Prognóza dedičnej hypercholesterolémie. Familiárna hypercholesterolémia: génová patológia, možné príčiny, príznaky, diagnostické testy a liečba
16943 0
Dedičná (familiárna) hypercholesterolémia Je genetickým problémom spojeným s vysokou hladinou cholesterolu v krvi a vysokým rizikom kardiovaskulárnych chorôb.
Liečba familiárnej hypercholesterolémie zahŕňa stravu, pravidelné cvičenie a lieky na zníženie hladiny cholesterolu. Tento stav je tiež známy ako familiárna hyperlipidémia, hypercholesterolemická xantomatóza alebo mutácia LDL receptora.
Cholesterol je prirodzenou súčasťou bunkových membrán. Je nevyhnutný pre mnoho biochemických procesov v tele, vrátane syntézy hormónov. Cholesterol získavame hlavne zo živočíšnej potravy. Niektorý cholesterol produkuje naša pečeň.
Cholesterol v krvi sa tradične delí na „zlý“ a „dobrý“. „Zlým“ cholesterolom je lipoproteín s nízkou hustotou alebo LDL. Sú zodpovedné za vývoj aterosklerózy - patologického upchatia tepien. Dobrý cholesterol označuje lipoproteíny s vysokou hustotou (HDL), ktoré udržiavajú hladinu LDL na uzde a pomáhajú znižovať riziko srdcových chorôb.
Familiárna hypercholesterolémia je dedičná porucha, ktorá je zodpovedná za 10% skorého nástupu ochorenia koronárnych artérií u aktívnych ľudí do 55 rokov. Familiárna hyperlipidémia je spôsobená génovou mutáciou, ktorá sa vyskytuje u jedného z 200 - 300 ľudí.
Medzi rizikové faktory familiárnej hypercholesterolémie patria:
Rodinná anamnéza tejto choroby.
Infarkt v ranom veku u príbuzných.
Jeden alebo obaja rodičia majú vysoké hladiny LDL cholesterolu, najmä ak sú rezistentní voči farmakoterapii.
Prejavy chorôb
Samotná vysoká hladina cholesterolu v krvi nespôsobuje žiadne príznaky. Človek o svojom probléme ani nevie, kým nedaruje krvné testy.Príznaky tejto choroby môžu byť nasledujúce:
Vysoký cholesterol v krvi pacienta
Cholesterolové usadeniny na kolenách, lakťoch a zadku - xantómy.
Bolesť na hrudníku spôsobená zúžením koronárnych ciev - angina pectoris.
Infarkty, ktoré sa vyskytujú v relatívne ranom veku.
Mechanizmus familiárnej hypercholesterolémie
Cholesterol sa dodáva do buniek krvnou cestou. Molekuly LDL sa pripájajú k špeciálnym bunkovým receptorom, akoby pre ne vytvoreným (podľa princípu „kľúča k zámku“). Vďaka prítomnosti týchto receptorov sa cholesterol dostáva do buniek a vykonáva svoje prirodzené funkcie.Gén na chromozóme 19, nazývaný gén LDLR, kóduje tieto bunkové receptory. Pri familiárnej hypercholesterolémii pacienti dedia mutáciu génu LDLR, ktorá narúša vývoj receptorov cholesterolu, ich počet a štruktúru. To znamená, že LDL nie je bunkami dobre absorbovaný a zostáva voľný v krvi. Vysoká hladina LDL v krvi vedie k rozvoju aterosklerózy - hlavnej príčiny infarktu a iných závažných chorôb.
Dedenie rodinnej hypercholesterolémie
Familiárna hypercholesterolémia je takzvaná autozomálna dominantná porucha. Vo veľkom počte prípadov sa defektný gén dedí z jedného nosiča; v zriedkavých prípadoch sú nosičmi obaja rodičia.1. Defektný gén u jedného z rodičov.
Ak je jeden z rodičov nosičom jedného normálneho a jedného defektného génu vo dvojici, potom má každé dieťa 50% pravdepodobnosť, že zdedí jeden mutovaný gén. Riziko vzniku ischemickej choroby srdca v ranom veku závisí od veku a pohlavia chorého dieťaťa:
U 50% mužov s týmto ochorením sa ochorenie koronárnych artérií vyvíja skôr, ako dosiahne 50 rokov.
Všetkých 100% mužov narodených s nosičom familiárnej hyperlipidémie bude mať koronárne ochorenie do 70 rokov.
Približne 85% z týchto mužov bude mať infarkt myokardu skôr, ako dosiahnu vek 60 rokov.
U 12% žien, ktoré dedia túto mutáciu, sa vyvinie ochorenie koronárnych artérií pred dosiahnutím veku 50 rokov. Asi 74% z nich bude mať koronárne ochorenie do 70 rokov.
2. Defektný gén u oboch rodičov.
V takom prípade je prognóza pesimistickejšia - každé štvrté dieťa (25%) zdedí dva defektné gény v páre naraz. Zároveň sa u dieťaťa v prvých desaťročiach života, dokonca aj v detstve, objavia ťažké koronárne choroby. Táto forma familiárnej hypercholesterolémie je rezistentná na liečbu. Napriek všetkým opatreniam zostáva riziko srdcového infarktu veľmi vysoké. Pacienti môžu zaznamenať intenzívne ukladanie prebytočného cholesterolu pod kožu - početné xantómy na kolenách, lakťoch, zadku.
Diagnóza ochorenia
Familiárna hypercholesterolémia je diagnostikovaná mnohými testami, vrátane:Fyzikálne vyšetrenie.
Krvné testy na cholesterol.
Vyšetrenie srdca (záťažový test).
Genetická analýza na potvrdenie.
Liečba familiárnej hypercholesterolémie
Pretože je táto choroba dedičná, neexistuje na ňu úplná liečba. Terapia je zameraná na zníženie rizika ischemickej choroby srdca a srdcového infarktu.Zmena stravy. Pacientom sa dôrazne odporúča, aby znížili príjem potravín, ktoré obsahujú cholesterol a nasýtené tuky. Je tiež prospešné jesť viac vlákniny - čerstvé ovocie, zeleninu. Po 3 - 4 mesiacoch takejto diéty lekár vykoná opakované testy, aby určil ďalšie opatrenia. V každom prípade je najdôležitejšou zložkou liečby strava!
Rastlinné steroly a stanoly. Tieto látky majú podobnú štruktúru ako cholesterol, ale nie sú absorbované bunkami tela. Štúdie preukázali, že užívanie sterolov a stanolov vedie k zníženiu hladiny cholesterolu v krvi. Zdrojom týchto látok je kukurica, ryža, orechy, rastlinné oleje.
Cvičenia. Pravidelné cvičenie môže pomôcť znížiť hladinu cholesterolu, čo dokazujú početné štúdie.
Kontrola telesnej hmotnosti. Obezita je veľmi významným rizikovým faktorom. Udržiavanie normálneho indexu telesnej hmotnosti (BMI) je jedným z hlavných cieľov liečby. Okrem zníženia rizika aterosklerózy boj proti obezite pomôže znížiť pravdepodobnosť cukrovky a iných chorôb.
Prestať fajčiť. Toxické zložky tabaku iniciujú primárne vaskulárne poškodenie, ktoré začína aterosklerózou a postupným blokovaním tepien.
Liečba liekmi. Veľmi malé percento ľudí s familiárnou hyperlipidémiou je schopných znížiť hladinu cholesterolu bez liekov. Vo veľkej väčšine prípadov pacienti potrebujú neustály príjem špeciálnych liekov, ako sú statíny (atorvastatín, simvastatín, lovastatín).
Ďalšie spôsoby liečby: LDL aferéza, čo je čistenie krvi z lipoproteínov pomocou špeciálneho prístroja.
Úvod
Familiárna hypercholesterolémia (FHC) je genetické autozomálne dominantné ochorenie spôsobené mutáciou génov, ktoré ovplyvňujú metabolizmus lipoproteínových receptorov s nízkou hustotou (LDL), v dôsledku čoho sa od narodenia človeka významne zvyšuje hladina LDL cholesterolu, čo vedie k urýchlenému vývoju aterosklerotické vaskulárne lézie, hlavne koronárnych artérií, a klinické prejavy chorôb koronárnych artérií (IHD) v mladom a dokonca detskom veku.
Podľa posledných údajov WHO sú choroby kardiovaskulárneho systému hlavnou príčinou úmrtí na celom svete: v roku 2012 zomrelo 17,5 milióna ľudí, čo sú 3 z každých 10. Z tohto počtu 7,4 milióna ľudí - na ochorenie koronárnych artérií a 6,7 \u200b\u200bmilióna - z mozgovej príhody. Včasná diagnostika FHC je preto dôležitá na zabránenie chorobnosti a zníženie percenta úmrtnosti ľudí.
Diagnóza tohto ochorenia je založená na LDL cholesterole, klinických prejavoch (xantómy, xanthelasmy), rodinnej anamnéze a v poslednej dobe na výsledkoch genetického testovania. Doteraz neexistujú jednotné medzinárodné kritériá pre klinickú diagnostiku FHC, v zahraničí však boli vyvinuté diagnostické parametre, ktoré je možné použiť na vedecké účely a ktoré sú vhodné na praktické použitie. Okrem toho v Rusku prebiehajú aktívne práce zamerané na identifikáciu pacientov s FHC. Pokiaľ ide o liečbu tohto ochorenia, okrem statínov sa začínajú objavovať úplne nové lieky, ktorých cieľom je expresia génu ApoB, mikrozomálnych proteínov na prenos triglyceridov (MTP) a PСSK9.
Tento prehľad sumarizuje súčasné pokroky v diagnostike a liečbe FHC v zahraničí aj v Rusku; osobitná pozornosť sa venuje novým terapeutickým možnostiam aplikovaným na rôzne (heterozygotné a homozygotné) formy tohto ochorenia. Otázka vysokej hladiny cholesterolu u väčšiny chorých detí však zostáva otvorená z dôvodu nedostatkov v diagnostike, monitorovaní a liečbe.
Niektoré štatistiky
- V roku 2015 bol najväčší počet úmrtí v Rusku spôsobený aj chorobami obehového systému - úmrtnosť bola 638,1, t.j. 48% z celkového počtu. ICHS je na prvom mieste medzi príčinami kardiovaskulárnej úmrtnosti a na druhom mieste sú cerebrovaskulárne ochorenia.
- K dnešnému dňu sa heterozygotná forma CGHS (heSHCS) nachádza v mnohých populáciách približne u jedného z 300 - 500 ľudí, prevalencia najťažšej homozygotnej formy (hCHCS) je 1: 1 milión, podľa niektorých údajov 1: 500 tisíc obyvateľov. V niektorých krajinách sa hodnoty líšia od vyššie uvedených: v Dánsku a Nórsku možno geSGHS nájsť oveľa častejšie - od 1: 200 do 1: 300.
- V Rusku skutočná prevalencia choroby zostáva neznáma, pretože FHC je diagnostikovaná veľmi zriedka, čo je spôsobené nedostatkom systému na zaznamenávanie takýchto pacientov, dostupnosťou potrebných testov a nedostatočnými informáciami o tomto ochorení. S počtom obyvateľov 143,5 milióna ľudí v Rusku (Rosstat, 2013) môže počet pacientov s heSHChS (s prijateľnou frekvenciou 1: 500) dosiahnuť 287 000 a pacientov s heSHCS ~ 143-287 (1: 500 tisíc - 1 milión). V skutočnosti sa však tieto počty môžu líšiť, čo potvrdzuje množstvo štúdií uskutočnených v niektorých regiónoch Ruskej federácie. Jedným z pozoruhodných príkladov je epidemiologické modelovanie výskytu geSGHS v regióne Ťumeň, ktorý je predmetom rôznorodého etnického zloženia. Táto štúdia zistila, že prevalencia jedincov s definitívnou a pravdepodobnou diagnózou „reSHHS“ bola 0,31% (1: 322), respektíve 0,67% (1: 149).
- Vo väčšine európskych krajín je FHC diagnostikovaný iba v 15% prípadov a spravidla po infarkte v mladom veku alebo v prípade, že v anamnéze boli príbuzní, ktorí prekonali infarkt myokardu. Najväčšie výsledky v diagnostike dosiahli krajiny, ktoré nie sú pokrokové v oblasti medicíny a vedy: Holandsko, kde je diagnostikovaných 71% z 33 300 (s prípustnou prevalenciou 1: 500) pacientov s heSHC, nasledované Nórskom - 43% diagnostikovaných prípadov z 9 900 a Island - 19% zo 600.
Patogenéza
Ako už bolo spomenuté vyššie, FHC je genetické ochorenie a je autozomálne dominantné, preto existujú 2 hlavné formy: heterozygotná (mutácia sa dedí po jednom z rodičov) a homozygotná (defektný gén bol prenesený od oboch rodičov). (Rozlišuje sa tiež kombinovaná heterozygotná forma, ku ktorej dochádza, keď existujú rôzne mutácie v jednom alebo súčasne v dvoch génoch.) V súčasnosti známe príčiny FHC zahŕňajú mutácie v génoch kódujúcich receptory LDL (LDLR; LDL-R), ApoB (APOB) alebo subtilizín / Keksín proproteínová konvertáza typu 9 (PCSK9), ktorá spôsobuje 67, 14, respektíve 2,3% prípadov tohto ochorenia. Doteraz bolo opísaných viac ako 1 700 variácií LDLR, 4 pre APOB a 167 pre PCSK9.
Najdôležitejšiu úlohu pečeňových LDL receptorov pri katabolizme LDL cholesterolu objavili v 70. rokoch minulého storočia M. Brown a J. Goldstein. Ukázalo sa, že receptory LDL sa viažu na štruktúrnu zložku ApoB častíc LDL cirkulujúcich v krvi, po ktorých sa prenášajú do vnútra hepatocytov, kde dochádza k disociácii komplexu receptorov LDL / LDL: uvoľnený receptor sa môže opäť vrátiť na povrch hepatocytov a podieľať sa na odstraňovaní nových LDL z krvi, častíc LDL je zničený v lyzozómoch a uvoľnený cholesterol sa používa nielen na syntézu membrán, steroidných hormónov, ale tiež inhibuje HMG-CoA reduktázu, a teda syntézu cholesterolu de novo.
Mutácie v géne LDL receptora alebo ApoB vedú k tomu, že častice LDL nemôžu prenikať do hepatocytov, cholesterol naďalej cirkuluje v krvi, v pečeňových bunkách sa aktivuje enzým HMG-CoA reduktáza a začína syntéza endogénneho cholesterolu, čo ďalej zvyšuje jeho koncentráciu v plazme krv.
Pokiaľ sa vrátime k problému recirkulácie LDL receptorov na povrch hepatocytov, je treba povedať, že vďaka objavu proteínovej molekuly PCSK9 (proproteín konvertáza subtilizín / kexín typu 9) v roku 2003 došlo k nasledujúcemu. V dôsledku spracovania v hepatocyte sa PCSK9 vylučuje do extracelulárneho priestoru ako proteolyticky neaktívna molekula, ktorá sa viaže na LDL receptor na povrchu pečeňových buniek. Následne sa celý komplex (receptor LDL / LDL / PCSK9) presunie do hepatocytov, kde PCSK9, ktorý nevykazuje žiadnu proteolytickú aktivitu, udržuje LDL receptor v takej konformácii, ktorá bráni jeho návratu na povrch bunky.
Počet receptorov exprimovaných na hepatocyte teda klesá. Normálne je to nevyhnutné, aby sa zabránilo spätnému vychytávaniu novo syntetizovaného a vylučovaného VLDL z hepatocytov, čo umožní týmto časticiam dostať sa do periférnych tkanív. Ale u pacientov s FHC sa pozoruje špecifická mutácia, ktorá zvyšuje aktivitu enzýmu PCSK9, čo znižuje počet LDL receptorov na abnormálne nízke hladiny.
Doteraz boli identifikované mutácie v géne PCSK9, ktoré viedli k zvýšeniu aj zníženiu schopnosti konvertázy ničiť LDL-R. V prvom prípade to vedie k nástupu ischemickej choroby srdca a v druhom naopak dochádza k zvýšeniu expresie LDL-R, zníženiu hladiny LDL a riziku vzniku srdcových chorôb.
Prítomnosť najmenej jednej z troch vyššie uvedených mutácií vedie k zvýšeniu koncentrácie LDL cholesterolu v krvnej plazme. Mechanizmom negatívnej spätnej väzby to prispieva k ďalšiemu zníženiu počtu LDL-receptorov na povrchu hepatocytov - hlavných „utilizátorov“ zlého cholesterolu, ktorý sa hromadí v cievach ciev a urýchľuje rozvoj aterosklerózy u pacientov s FHC a v budúcnosti - kardiovaskulárnych chorôb: hypertenzia, ischemická choroba srdca (a infarkt myokardu), mŕtvica.
Klinický obraz
Je potrebné poznamenať, že všetky tri typy mutácií FHC sa nijako zvlášť nelíšia, ak sa prejavia vo fenotype, t.j. klinický obraz nebude závisieť od dedičnej genetickej chyby. Pri porovnaní heterozygotných a homozygotných foriem FHC je však možné rozlíšiť obe podobnosti a niektoré rozdiely. Každá forma FHC sa vyznačuje prítomnosťou xantómov - tukových usadenín v rôznych častiach tela v dôsledku vysokej hladiny cholesterolu v krvi.
Heterozygotná SGHS: koncentrácia LDL cholesterolu je 190 - 450 mg / dl (4,9 - 11,6 mmol / l); v achilovej šľache sú xantómy, extenzory ruky, xantelasma, lipidový oblúk rohovky; ateroskleróza a kardiovaskulárne choroby sa môžu začať rozvíjať už v mladom veku.
Homozygotná SGHS: koncentrácia LDL cholesterolu je 400 - 1 000 mg / dl (10,3 - 26 mmol / l); okrem tukových ložísk uvedených pre heterozygotnú formu sa tu vyjadrujú aj kožné xantómy v oblasti zadku, lakťov, kolien a ploché xantómy medziprstových priestorov; ateroskleróza a kardiovaskulárne ochorenia sa rozvíjajú tak rýchlo, že prvý infarkt myokardu sa môže vyskytnúť už v detstve a pacienti sa dožívajú v priemere iba 20 rokov.
Diagnostika
Doteraz neexistuje univerzálna metóda diagnostiky FHC, pretože táto choroba ešte nie je dostatočne preštudovaná a niektoré otázky zostávajú otvorené. Absencia fenotypových znakov (xantómy kože a šliach, xanthelazmy atď.) Teda ešte nenaznačuje absenciu FHC a hladina LDL cholesterolu nie je vždy spojená s prítomnosťou mutácie v géne. (asi 20% nosičov mutácie má nízky cholesterol, zatiaľ čo 15% pacientov, ktorí nepatria do skupiny nosičov mutácie, má vysoký cholesterol).
Napriek tomu sú to tieto tri zložky (LDL cholesterol, mutantná forma génu a fyzické príznaky), ktoré sú nevyhnutné pre diagnostiku FHC.
Vzhľadom na tieto znaky tohto ochorenia boli vytvorené tri klinické stupnice, ktoré používajú mnohí lekári po celom svete:
- briti (register Simon Broome)
- holandčina (DLCN - Dutch Lipid Clinic Network)
- američan (MEDPED - Stanovte včasnú diagnózu, aby ste zabránili predčasným úmrtiam)
Je potrebné poznamenať, že holandské a britské kritériá zohľadňujú fenotypové a genetické faktory, ako aj údaje z vlastnej a rodinnej histórie. Americká metodika je založená na hladinách celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, veku a stupni vzťahu, čo uľahčuje používanie tejto stupnice.
Pre úplnú dôveru v diagnostiku FHC je však najlepšie použiť všetky tri klinické stupnice. Na základe vyššie uvedených kritérií možno rozlíšiť etapy diagnostikovania tejto choroby:
- v prvom rade definícia hladina LDL cholesterolu
(u dospelých\u003e 190 mg / dl (4,9 mmol / l)
u detí do 16 rokov\u003e 155 mg / dl (4,0 mmol / l))
- voliteľná, ale možná prítomnosť xantómov, xanthelazmy atď.
- prítomnosť xantómov šliach alebo lipoidného oblúka rohovky u pacientov mladších ako 45 rokov zvyšuje pravdepodobnosť FHC
- rodinná história:
ak pri skúmaní príbuzných 1. stupňa vzťahu probanda
✓ LDL cholesterol\u003e 190 mg / dl (4,9 mmol / l),
✓ existuje predčasné ochorenie koronárnych artérií (u žien<60 лет, у мужчин <55 лет) или другое сосудистое заболевание
✓ alebo xantómy,
potom môže byť indexovaný pacient (proband) diagnostikovaný s FHC bez ďalších klinických vyšetrení.
3) genetický skríning (detekcia mutácií v géne LDL-R, ApoB alebo PCSK9)
V roku 2012 pripravila Národná lipidová asociácia USA klinické usmernenie pre familiárnu hypercholesterolémiu, kde sa okrem indikovaných diagnostických etáp venuje osobitná pozornosť úrovni LDL-C alebo non-HDL-C v rôznych rokoch života a pre mladých ľudí je hornou hranicou vek 20 rokov. Je známe, že do 20. roku života zomierajú ľudia trpiaci homozygotnou formou FHC na infarkt myokardu. Pre detských pacientov preto v tejto príručke existujú samostatné odporúčania:
- na identifikáciu všetkých detí s FH vo veku 9-11 rokov vykonajte univerzálny skríning vrátane stanovenia lipidového spektra nalačno (u neliečeného LDL cholesterolu ≥ 160 mg / dL alebo non-HDL cholesterolu ≥190 mg / dL) alebo merania cholesterolu - nie -HDL po jedle
- ak koncentrácie iného ako HDL cholesterolu po jedle prekročia 145 mg / dl, mal by sa určiť lipidový profil nalačno.
- v prípade výskytu hypercholesterolémie alebo skorého nástupu ochorenia vencovitých tepien v rodinnej anamnéze alebo v prípade výskytu ďalších dôležitých rizikových faktorov pre vznik ochorenia vencovitých tepien sa má skríning vykonať skôr (po dosiahnutí veku 2 rokov).
V rámci preventívnych opatrení a preventívnych opatrení mnoho štúdií trvá aj na kaskádovom skríningu, ktorý zahŕňa vyšetrovanie príbuzných prvej, druhej a dokonca tretej línie. To je nevyhnutné na včasné odhalenie pacientov s FHC (najmä detských pacientov) a na prevenciu rozvoja chorôb kardiovaskulárneho systému.
Terapia
Všetci pacienti s FHC počas celého života potrebujú neustále ošetrenie a lekársky dohľad, pretože u takýchto pacientov existuje vysoké riziko vzniku a rozvoja ischemickej choroby srdca, aby sa zabránilo alebo spomalilo, ktoré je nevyhnutné na maximálne zníženie hladiny LDL v krvnej plazme.
Zvýšené riziko ochorenia koronárnych artérií u pacientov s FHC môže byť spôsobené ktorýmkoľvek z nasledujúcich faktorov: prítomnosťou klinicky zjavného ochorenia koronárnych artérií alebo iného aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia, diabetes mellitus, ochorením koronárnych artérií s veľmi skorým nástupom v rodinnej anamnéze (<45 лет у мужчин и <55 лет у женщин), курение в настоящее время, наличие двух или более факторов риска ИБС.
Americkí a britskí lipidológovia odporúčajú znížiť počiatočnú (pred liečbou) koncentráciu LDL cholesterolu o 50%, v Európe a Kanade to zase závisí od stupňa rizika vzniku kardiovaskulárnych chorôb: u pacientov so stredným rizikom pokles obsahu LDL cholesterolu na 3 mmol / l (116 mg / dl), s vysokým - až 2,5 mmol / l (97 mg / dl), s veľmi vysokým - až 1,8 mmol / l (70 mg / dl). Úrovne rizika sa určujú podľa bodovacieho systému vyvinutého Európskou kardiologickou spoločnosťou a Európskou spoločnosťou pre štúdium aterosklerózy. Ak nie je možné tieto hladiny dosiahnuť, je potrebné znížiť koncentráciu LDL cholesterolu na maximálnu možnú mieru, ale bez prejavu vedľajších účinkov.
U pacientov s FHC s kardiovaskulárnymi komplikáciami, diabetes mellitus a chronickým zlyhaním obličiek sa treba usilovať o dosiahnutie hladiny LDL-C ≤ 1,8 mmol / l (70 mg / dL), alebo ak to nie je možné, pokúsiť sa znížiť hladinu LDL-C o 50–55 % pôvodnej hodnoty.
Zmeny životného štýlu sú prvoradé
Úprava životného štýlu hrá dôležitú úlohu pri liečbe FHC. Zahŕňa pravidelnú fyzickú aktivitu, vyhýbanie sa alkoholu a fajčeniu a dodržiavanie diéty s nízkym obsahom nasýtených tukov a sacharidov, ktorá by mala byť prispôsobená individuálnym vlastnostiam tela pacienta. Ale bohužiaľ bez liečby liekom je FHC veľmi ťažké liečiť.
Lieková terapia
Jednou z hlavných otázok pri liečbe tejto choroby je: „V akom veku môžete začať s drogovou terapiou?“ Doteraz neexistuje presná odpoveď na túto otázku, ale mnoho lekárov tvrdí, že liečba sa odporúča už od 8 rokov.
1) Statíny
Statíny (inhibítory HMG-CoA reduktázy) sú v súčasnosti liečivami prvej voľby na liečbu FHC u dospelých aj detí. Inhibujú syntézu cholesterolu v bunke, čím zvyšujú expresiu LDL receptorov, čo vedie k rýchlej eliminácii LDL častíc z krvi. Ich použitie však nemá zmysel pri liečbe pacientov s rOSH s nulovým fenotypom, pretože ich LDL receptory nemôžu byť syntetizované.
Začatie liečby statínmi v predpubertálnom veku zostáva kontroverzné, pretože by mohlo potenciálne brániť produkcii steroidných hormónov v rastúcom tele. Mnoho ľudí je navyše znepokojených neškodným účinkom statínov na svaly a pečeň detí a dospievajúcich. Stojí za zmienku, že nedávne štúdie nezistili žiadne závažné vedľajšie účinky z hľadiska rastu, sexuálneho vývoja, toxicity pre svaly a pečeň. Obavy z narušenia procesu rastu počas puberty boli neopodstatnené, čiastočne paradoxným záverom nárastu výšky u detí užívajúcich drogu. Je však potrebné zdôrazniť, že všetky testy boli krátkodobé; dlhodobá bezpečnosť statínov stále nie je známa. Najdlhšia štúdia trvala 7 rokov a uskutočnila sa na 185 deťoch s FHC, ktoré dostávali pravastatín. Mierne vedľajšie účinky sa zistili u 13% pacientov a myopatia u štyroch pacientov.
Podľa Americkej národnej lipidologickej asociácie by sa liečba statínmi mala uskutočňovať pri maximálnej tolerovanej dávke.
2) Ezetimib - inhibítor adsorpcie cholesterolu
Ezetimib patrí do novej triedy inhibítorov, ktoré pôsobia na okraji tenkého čreva, konkrétne na bunky NPCL1C1 (Niemann-Pick C1-like protein1).
Pretože mechanizmus účinku ezetimibu nie je založený na expresii LDL receptorov, je obzvlášť užitočný pri liečbe goCGHS. Klinické štúdie preukázali účinnosť znižovania LDL cholesterolu pri použití tohto lieku samotného alebo v kombinácii so statínmi.
3) Sekvestranty žlčových kyselín
Princíp účinku je založený na väzbe týchto liekov na žlčové kyseliny tvorené z cholesterolu v čreve a vylučovaní z tela, čím sa zabráni ich enterohepatálnej cirkulácii. Na doplnenie stratených žlčových kyselín zvyšuje pečeň absorpciu LDL cholesterolu z krvi, aby syntetizovala nové.
Koncentráciu LDL cholesterolu je možné znížiť o 15-20%, preto sa tieto lieky účinne predpisujú v kombinácii so statínmi.
Statíny nie vždy zvládnu túto úlohu - na záchranu sa ponáhľajú ďalšie lieky
Avšak ani pri vysokých dávkach statínov asi 30% pacientov nedosahuje svoje cieľové hladiny LDL. Okrem toho existuje problém s neznášanlivosťou tohto lieku.
Nedávno boli načrtnuté dva prístupy na efektívnejšie znižovanie hladín LDL-C:
1) znížiť syntézu lipoproteínov v pečeni, napríklad blokovaním expresie ApoB alebo inhibíciou aktivity mikrozomálneho triglyceridového nosičového proteínu (MTP);
2) zvýšiť hustotu (počet) LDL receptorov na povrchu hepatocytov v dôsledku intra- alebo extrahepatálnej blokády PСSK9.
Ukázalo sa, že použitie antisense oligonukleotidu, ktorý blokuje transláciu mRNA zodpovednú za syntézu apoB v pečeni (mipomersen), a lomitapid, blokátor mikrosomálneho triglyceridového transferového proteínu (MTP), vedie popri liečbe k poklesu LDL cholesterolu o 50, respektíve 57%. ... Obmedzením rozsiahleho používania týchto liekov je pomerne vysoká frekvencia vedľajších účinkov spojených s ich príjmom: gastrointestinálne poruchy, zvýšené transaminázy, mastná hepatóza. Preto sú mipomersen a lomitapid schválené na použitie iba u pacientov s rOSH.
Inhibítory PCSK9 sú novou triedou liekov na liečbu hypercholesterolémie. Boli študované rôzne prístupy k inhibícii samotného PCSK9 a jeho interakcie s LDL receptormi, v dôsledku čoho boli vytvorené 4 skupiny liečiv: 1) monoklonálne protilátky (evolokumab, alirokumab, bokosizumab); 2) antisense oligonukleotidy (ALN-PCS); 3) peptidomimetiká (rekombinantný adnexín); 4) malé molekuly - inhibítory (SX-PCSK9).
Keď sa vrátime k statínom, je zaujímavé si uvedomiť, že pri poklese hladiny intracelulárneho cholesterolu sa počas ich používania aktivuje aj gén PCSK9. Tých. na pozadí užívania statínov sa na jednej strane zvyšuje počet LDL receptorov a na druhej sa zvyšuje hladina PCSK9, ktorá ničením LDL receptorov znižuje hypolipidemickú účinnosť statínov. V skutočnosti sa ukázalo, že ľudia na statínoch majú o 28–47% vyššiu hladinu PCSK9 ako ľudia bez statínov. V tomto prípade sa odporúča použitie monoklonálnych protilátok, ktoré blokujú PCSK9, pretože zvyšuje účinok statínov zameraných na zníženie LDL, čo je obzvlášť dôležité u ľudí so spočiatku vysokou hladinou cholesterolu. Okrem toho môže byť tento liek alternatívnou možnosťou, ak trpíte neznášanlivosťou na statíny.
V súčasnosti sa najviac študuje prístup využívajúci monoklonálne protilátky proti PCSK9. Jedným zo zástupcov tejto triedy je evolokumab, ktorý je monoklonálnou protilátkou proti PCSK9 bez antigénnych vlastností. Evolokumab bol skúmaný u mnohých pacientov s hypercholesterolémiou, vč. u pacientov s hetero- a homozygotnými formami FHC.
Ďalšie liečby FHC
LDL aferéza
Pacienti s FHC, najmä pacienti s homozygotnou formou, majú často napriek optimálnej liekovej terapii zvýšené hladiny lipidov. Početné štúdie potvrdili účinnosť znižovania hladín LDL cholesterolu o 55-75%.
Viditeľné účinky tejto metódy sa prejavujú pri redukcii xantómov a xanthelaziem, ktoré môžu pri konštantných postupoch po dobu 5 rokov úplne vymiznúť. Pozitívny účinok LDL aferézy sa prejavuje stabilizáciou a dokonca regresiou aterosklerotických plátov v rôznych vaskulárnych oblastiach, čo vedie k zlepšeniu kardiovaskulárnej prognózy u pacientov s FHC.
Liečba aferézou sa môže používať od 5 rokov.
Génová terapia
FHC je jedným z mála ochorení, kde sa prvýkrát použila génová terapia - zavedenie génu pre LDL receptor do vlastných hepatocytov, po ktorom nasleduje ich reimplantácia. Táto metóda sa používa v extrémnych prípadoch, hlavne u pacientov s hCGHS.
Chirurgický zákrok
Ak iné liečby nie sú dostatočné alebo osoba s FH netoleruje farmakoterapiu alebo aferézu LDL, môžu sa použiť aj ďalšie liečby, vrátane ileálneho bypassu a transplantácie pečene (obe sa používajú zriedka) a potenciálne nové lieky, ktoré sa vyvíjajú v súčasnosť.
Všetky vyššie uvedené metódy liečby hetero- a homozygotných foriem je možné usporiadať vo forme tabuľky (tabuľka 1):
Stôl 1.
Metódy liečby rôznych foriem FHC
Heterozygotná forma CGHS |
Homozygotné CGHS |
Statíny (nie pre každého) |
|
Inhibítory adsorpcie cholesterolu |
|
Sekvestranty žlčových kyselín |
Sekvestranty žlčových kyselín |
Inhibítory MTP |
|
LDL aferéza |
LDL aferéza |
Pre vybrané prípady: transplantácia pečene |
|
Inhibítory PCSK9 |
Inhibítory PCSK9 |
Antisense oligonukleotidy blokujúce transláciu mRNA zodpovednú za syntézu apoB |
Aká je situácia v Rusku?
V súčasnosti malý počet ľudí vie o chorobe FHC v Rusku, medzi ktorými nie je toľko lekárov. Stojí za zmienku, že hlavnou príčinou smrti sú stále choroby kardiovaskulárneho systému, ktoré sú neoddeliteľne spojené, ako je uvedené vyššie, vrátane CGHS.
Pokiaľ ide o diagnostiku a liečbu, mali by sa ruskí lekári a vedci odvolávať na práce zahraničných kolegov a vykonávať vlastný výskum s cieľom identifikovať znaky tohto ochorenia v našej krajine a zaviesť systém skríningu a ďalšej liečby populácie.
Doteraz sa takéto štúdie uskutočňovali iba v určitých regiónoch Ruska, kde existujú také terapeutické a diagnostické štruktúry ako lipidové centrum (Moskva, Petrohrad, Novosibirsk, Samara, Tomsk, Ťumeň, Ufa), zatiaľ čo celkový obraz tejto situácie žiadna choroba. Ale nezabudnite, že priemerná dĺžka života v našej krajine je krátka a vo väčšine prípadov závisí od takých akútnych stavov, ako sú kardiovaskulárne patológie.
Je známe, že v roku 2014 navrhli poprední ruskí vedci v tejto oblasti projekt implementácie včasnej diagnostiky a liečby pacientov s FHC. Zahŕňa 4 hlavné etapy: 1) vytvorenie výskumného protokolu; 2) skríning, organizácia štúdií pacientov, zber klinického materiálu; 3) monitorovanie efektívnosti práce, štatistické spracovanie materiálu a kontrola kardiovaskulárnych chorôb; 4) zavedenie prístupov k skríningu, diagnostike a liečbe; vytvorenie špecializovaných centier.
O zhruba 10 rokov teda v našej krajine dôjde k presnejšiemu pochopeniu tohto ochorenia a účinnejšej liečbe populácie. Preventívne opatrenia ako cvičenie a správna výživa však nikomu neublížili. Preto je od malička potrebné viesť zdravý životný štýl, pretože existujú dôkazy, že u 20% pacientov s FHC napriek prítomnosti mutácie v géne neboli zistené žiadne predpoklady pre vznik ochorenia koronárnych artérií a iných patológií.
Záver
V posledných rokoch sa urobilo veľa pre zlepšenie diagnostiky a liečby pacientov s FHC. Na identifikáciu pacientov s týmto ochorením boli vyvinuté tri klinické stupnice (britské, holandské a americké), ktoré sú založené na ukazovateľoch, ako je hladina LDL cholesterolu, rodinná anamnéza, fenotypové prejavy a prítomnosť jednej z hlavných mutácií v génoch kódujúcich LDL receptory (LDL- P), ApoB (APOB) alebo subtilizín / kexín proproteín-konvertáza typu 9 (PCSK9). Pokiaľ však ide o diagnostiku FHC špecificky fenotypovými vlastnosťami, nie je vždy možné a potrebné spoliehať sa na taký klinický príznak, ako je xantóm alebo xantelazma. pomerne často sa tieto formácie môžu objaviť buď v neskorom štádiu ochorenia, alebo sa nebudú prejavovať vôbec po celú dobu, napriek prítomnosti jednej z vyššie uvedených mutácií. To isté platí pre obsah LDL cholesterolu v krvi: existujú prípady, keď sa zistí defektný gén a hladina LDL cholesterolu neprekračuje normálny rozsah. Vyvstáva teda otázka, ako súvisia genetika a životný štýl človeka? Prečo s včasnou diferenciáciou FHC od chorôb s podobnými príznakmi a s detekciou zodpovedajúcej mutácie u niektorých pacientov neexistovali žiadne predpoklady pre vznik koronárnych srdcových chorôb v celom ich živote? Možno je to spôsobené tým, že mechanizmus regulácie koncentrácie cholesterolu v krvi ešte nebol úplne preštudovaný a neboli zistené ďalšie dôvody narušenia interakcie LDL s príslušnými receptormi, a možno to je práve životný štýl, ktorý hrá kľúčovú úlohu a priamo ovplyvňuje tieto zložité molekulárne procesy ľudského tela. ... Odpovede na tieto a mnohé ďalšie otázky ešte len treba nájsť.
Pokiaľ ide o liečbu pacientov s FHC, v súčasnosti sa osobitná pozornosť venuje štruktúre a mechanizmu účinku PCSK9, ktoré boli objavené pomerne nedávno. Existujú dôkazy o účinnosti monoklonálnych protilátok (evolokumab) proti PCSK9 u všetkých pacientov s heFHC bez ohľadu na typ mutácie. Avšak liekmi prvej voľby sú stále statíny, ktoré sú najefektívnejšie, ale zároveň prispievajú k výskytu množstva vedľajších účinkov: nespavosť, bolesti hlavy, nevoľnosť, hnačky, amnézia, parestézia, hepatitída, myozitída, svalové kŕče, diabetes mellitus atď. .d. Okrem toho tiež nebolo preukázané použitie statínov v puberte bez nepriaznivých následkov, pretože dlhodobé štúdie s týmito liekmi u pacientov mladších ako 10 rokov ešte neboli vykonané.
To všetko naznačuje nedostatočné znalosti tejto problematiky, ako aj potrebu vytvoriť univerzálnejšiu lekársku diagnostiku, skríning pacientov a preventívne opatrenia. Ďalej by sa malo pokračovať v hľadaní nových cieľov pre tvorbu alternatívnych liekov, ako je napríklad evolokumab, a nových mutácií, ktoré sú základom FHC, čo umožní úspešné využitie rýchlo sa rozvíjajúcej metódy liečby - génovej terapie, ako aj napomáhanie rozvoja prediktívno-preventívnych opatrení a personalizovaná medicína, ktorej cieľom je znížiť chorobnosť a úmrtnosť v populácii.
Bibliografia:
- Watts GF, Gidding S, WierzbickiAS, Toth PP, Alonso R, Brown WV, Bruckert E, Defesche J, Lin KK, Livingston M, Mata P, Parhofer KG, Raal FJ, Santos RD, Sijbrands EJ, Simpson WG, Sullivan DR, Susekov AV, Tomlinson B, Wiegman A, Yamashita S, Kastelein JJ. Integrované usmernenie o starostlivosti o rodinnú hypercholesterolémiu od Medzinárodnej nadácie FH. Int J Cardiol. 2014; 171 (3): 309-25.
- Svetová zdravotnícka organizácia. Hlavné príčiny smrti vo svete http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/index2.html
- Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader DJ., Robinson J.G., Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D., Ito M.K., McGowan M.P., Moriarty P.M., Cromwell W.C., Rosska J.L., Ziaj Familiárna hypercholesterolémia: skríning, diagnostika a liečba pediatrických a dospelých pacientov: klinické pokyny od skupiny odborníkov pre lipidovú asociáciu pre familiárnu hypercholesterolémiu, aterosklerózu a dyslipidémiu č. 1 2012, s. 4 - 11
- Norata GD. Nové terapeutické princípy pri dyslipidémii: zameranie na lieky znižujúce hladinu LDL a Lp (a). EHJ. 2013; 34: 1783-9.
- Raal FJ, Santos RD, Blom DJ, Marais AD, Charng MJ, Cromwell WC, Lachmann RH, Gaudet D, Tan JL, Chasan-Taber S, Tribble DL, Flaim JD, Crooke ST. Mipomersen, inhibítor syntézy apolipoproteínu B, na znižovanie koncentrácií LDL cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou: randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia. Lancet 2010; 375: 998-1006.
- Informácie o sociálno-ekonomickej situácii v Rusku, 2015. Federálna štátna štatistická služba. URL: www.gks.ru. Ruština (Informácie o sociálno-ekonomickej situácii v Rusku - 2015. Federálna štátna štatistická služba www.gks.ru/free_doc/2015/demo/t3_3.xls)
- Goldstein J, Hobbs H, Brown M: Familiárna hypercholesterolémia. In The Metabolic Basis of Enherited Disease. Strih: Scriver C, Baudet A, Sly W, Valle D. New York: McGraw-Hill; 2001: 2863-2913.
- Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG: Familiárna hypercholesterolémia v dánskej všeobecnej populácii: prevalencia, ischemická choroba srdca a lieky znižujúce hladinu cholesterolu. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3956-64
- Ershova AI, Meshkov AN, Storozhok MA, Efanov AY, Shalnova SA, Bazhan SS, Medvedeva IV, Boytsov SA. Prevalencia heterozygotnej familiárnej hypercholesterolémie v Ťumeňskej oblasti Ruskej federácie. XVII ISA, 23-26.05.2015, Amsterdam, prijatý.
- Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE a kol .: pre konsenzusný panel Európskej spoločnosti pre aterosklerózu. Familiárna hyperchoesterolémia je v bežnej populácii nedostatočne diagnostikovaná a nedostatočne liečená: pokyny pre lekárov pri prevencii srdcových chorôb: Vyhlásenie o zhode Európskej spoločnosti pre aterosklerózu. Eur Heart J 2013; 34: 3478-90.
- Pijlman AH, Huijgen R, Verhagen SN, Imholz BP, Liem AH, Kastelein JJ, Abbink EJ, Stalenhoef AF, Visseren FL. Hodnotenie liečby znižujúcej hladinu cholesterolu u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou: veľká prierezová štúdia v Holandsku. Ateroskleróza. 2010; 209: 189-94.
- Fahed AC, Nemer GM. Familiárna hypercholesterolémia: lipidy alebo gény? Výživa a metabolizmus. 2011; 8: 1–12.
- Goldstein J.L., Brown M.S. LDL receptor // Arterioskler. Tromb. Vasc. Biol. 2009. Zv. 29. S. 431-438.
- Kukharchuk V.V., Malyshev P.P., Meshkov A.N. Familiárna hypercholesterolémia: moderné aspekty diagnostiky, prevencie a liečby // Kardiológia. 2009. č. 49. P. 76–84.
- Bazhan S.S. Zachovanie LDL receptorov - nový prístup k liečbe hyperlipidémie Archives of Internal Medicine No. 6 (14), 2013, pp. 14-17
- V. V. Kukharchuk, S. S. Bazhan Proproteín konvertáza subtilizín / kexín typu 9 (PCSK9) - regulátor expresie lipoproteínových receptorov s nízkou hustotou; Ateroskleróza a dyslipidémia (č. 2) 2013, s. 19-26
- Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJP, O'Connor AM: Diagnostika a liečba familiárnej hypercholesterolémie. Eur Heart J 2013; 34: 962-71
- Marks D, Thorogood M, Andrew H, Neil W, Humphries SE: Prehľad diagnózy, prírodnej anamnézy a liečby familiárnej hypercholesterolémie. Ateroskleróza 2003; 168: 1-14.
- Christoffersen M, Frikke-Schmidt R, Schnor P a kol.: Xanthelasmata, arcus corneae a ischemická vaskulárna choroba a smrť v bežnej populácii: prospektívna kohortná štúdia. BMJ 2011; 343: d5497.
- Bliznyuk S.A., Ezhov M.V., Kukharchuk V.V., Komar O.A.
- Oosterveer D.M., Versmissen J., Yazdanpanah M., Hamza T.H., Sijbrands E.J. Rozdiely v charakteristikách a riziku kardiovaskulárnych chorôb u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou s xantómami šliach alebo bez nich: Systematický prehľad a metaanalýza. Ateroskleróza. 2009; 207: 311-7.
- Záver odbornej rady Národnej spoločnosti pre štúdium aterosklerózy (NOA). Familiárna hypercholesterolémia v Ruskej federácii: nevyriešené problémy diagnostiky a liečby; Ateroskleróza a dyslipidémia №2 2015, s. 5-16
- G. Kees Hovingh, Michael H. Davidson, John J.P. Kastelein a Anne M. O'Connor Diagnóza a liečba familiárnej hypercholesterolémie, European Heart Journal (2013) 34, 962-971
- Varghese MJ. Familiárna hypercholesterolémia: prehľad. Ann Pediatr Card 2014; 7: 107–17.
- Ferranti S, Ludwig DS. Búrka nad statínmi - polemika okolo farmakologickej liečby detí. N Engl J Med 2008; 359: 1309-12.
- O'Gorman CS, Higgins MF, O'Neill MB. Systematický prehľad a metaanalýza statínov pri heterozygotnej familiárnej hypercholesterolémii u detí: Hodnotenie zmien cholesterolu a vedľajších účinkov. Pediatr Cardiol 2009; 30: 482-9.
- Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, Wiklund O, Hegele RA, Raal FJ, Defesche JC, Wiegman A, Santos RD, Watts GF, Parhofer KG, Hovingh GK, Kovanen PT, Boileau C , Averna M, Borén J, Bruckert E, Catapano AL, Kuivenhoven JA, Pajukanta P, Ray K, Stalenhoef AF, Stroes E, Taskinen MR, Tybjærg-Hansen A; Panel pre konsenzus Európskej spoločnosti pre aterosklerózu Familiárna hypercholesterolémia je u bežnej populácie nedostatočne diagnostikovaná a nedostatočne liečená: pokyny pre lekárov pri prevencii srdcových chorôb: vyhlásenie o zhode Európskej spoločnosti pre aterosklerózu. Eur Heart J. 2013; 34 (45): 3478-90a.
- Cuchel M, Bruckert E, Henry NG a kol. Homozygotná familiárna hypercholesterolémia: nové poznatky a pokyny pre lekárov na zlepšenie detekcie a klinického riadenia. Pozičný dokument z panelu konsenzu o rodine. Eur. Heart J. 2014; 35: str. 2146-2157.
- Seidah NG. Inhibítory proteázy konvertázy subtilizínu kexínu 9 (PCSK9) pri liečbe hypercholesterolémie a iných patologických stavov. Curr Pharm Des. 2013; 19 (17): 3161-72.
- Safarova M.S., Sergienko I.V., Ezhov M.V., Semenova A.E., Kachkovsky M.A., Shaposhnik I.I., Gurevich V.S., Voevoda M.I., Nikitin Yu. P., Kukharchuk V.V., Karpov Yu.A .: Ruský výskumný program pre včasnú diagnostiku a liečbu pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou: odôvodnenie a koncepcia ruského registra familiárnej hypercholesterolémie (ROSHHS); Ateroskleróza a dyslipidémia č. 3 2014, s. 7 -pätnásť
- Neil A, Cooper J, Betteridge J, Capps N a kol.: Zníženie všetkých príčin, rakoviny a koronárnej úmrtnosti u pacientov liečených statínmi s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou: prospektívna štúdia registra. Eur Heart J 2008; 29: 2625–33.
Familiárna hypercholesterolémia
Familiárna hypercholesterolémia(skrátene SG) je genetické ochorenie charakterizované vysokou hladinou cholesterolu v krvi, najmä veľmi vysokou hladinou lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL, takzvaný „zlý cholesterol“), ako aj skorým (v mladom veku) nástupom kardiovaskulárneho systému chorôb. Mnoho pacientov má mutácie v géne pre LDL receptor, ktorý kóduje zodpovedajúci proteín LDL receptora (zvyčajne zodpovedný za absorpciu LDL z krvi) alebo apolipoproteín B (apo-B), ktorý je súčasťou LDL, ktorý sa viaže na receptor (proces nevyhnutný pre väzbu LDL) s receptorom). Mutácie v iných génoch sú pomerne zriedkavé. U pacientov s jednou abnormálnou kópiou (heterozygotná forma FH) génu LDL-C sa môžu predčasne vyskytnúť kardiovaskulárne ochorenia (často vo veku 30 až 40 rokov). Mať dve abnormálne kópie (homozygotný FH) môže spôsobiť vážne kardiovaskulárne ochorenie, dokonca aj u detí.
Heterozygotný FH je bežná genetická porucha vyskytujúca sa v bežnej populácii vo väčšine krajín u 1: 500 ľudí. Homozygotný FH je oveľa menej častý a vyskytuje sa u 1: 1 000 000 novorodencov.
Heterozygotný FH sa zvyčajne lieči statínmi, sekvestrantmi žlčových kyselín alebo inými liekmi znižujúcimi hladinu lipidov v krvi. Prvé zistenie FH u pacientov si zvyčajne vyžaduje genetické poradenstvo. Homozygotný FH vyžaduje serióznu liečbu, pretože medikamentózna terapia je často neúčinná a môže vyžadovať ďalšie liečby, vrátane LDL aferézy (odstránenie LDL, podobne ako pri dialýze alebo plazmaferéze) a v niektorých prípadoch aj po transplantácii pečene.
príznaky a symptómy
Fyzické znaky
Vysoká hladina cholesterolu zvyčajne, najmä v mladom veku, nespôsobuje žiadne príznaky. Cholesterol sa môže ukladať v rôznych častiach tela a môže byť viditeľný zvonka, napríklad v žltkastých škvrnách okolo očných viečok (xanthelasma), na vonkajšej hranici dúhovky (oblúk rohovky) a ako hrčky v šľachách paží, lakťov, kolien a chodidiel, najmä na achilovkách. šľachy (xantóm šľachy).
Zmeny v obehovom systéme
Zrýchlené ukladanie cholesterolu na stenách tepien vedie k ateroskleróze, ktorá je hlavnou príčinou kardiovaskulárnych chorôb. Najbežnejším problémom pri FH je vývoj ochorenia koronárnych artérií (ateroskleróza koronárnych artérií, ktoré zásobujú srdce krvou) v mladšom veku, ako by sa predpokladalo u bežnej populácie. To môže viesť k angíne (napätie v hrudníku pri námahe) alebo k infarktu. Menej často sú postihnuté mozgové tepny, čo môže viesť k prechodnému ischemickému záchvatu (krátke epizódy slabosti na jednej strane tela alebo neschopnosti rozprávať) a niekedy k ischemickej cievnej mozgovej príhode. Periférna endarteritída obliterans (upchatie tepien nôh) sa vyskytuje hlavne u ľudí s FH, ktorí fajčia, čo môže spôsobiť bolesť lýtkových svalov pri chôdzi a odpočinku (prerušované krívanie) a problémy spojené so zníženým prívodom krvi do nôh (napr. Gangréna).
Ak lipidy začnú presakovať do aortálnej chlopne (srdcová chlopňa medzi ľavou komorou a aortou) alebo do stúpajúcej aorty (tesne nad chlopňou), môže zhrubnutie aortálnych stien viesť k zúženiu priechodu, ktoré sa nazýva aortálna stenóza. Supravalvulárna aortálna stenóza (stvrdnutie aorty nad úrovňou aortálnej chlopne) sa môže vyskytnúť u viac ako polovice homozygotných pacientov, zatiaľ čo u heterozygotných pacientov je pravdepodobnosť postihnutia menšia. Aortálna stenóza je charakterizovaná dýchavičnosťou, bolesťami na hrudníku, dočasnými závratmi alebo stratou vedomia a príznaky často pripomínajú anginu pectoris.
Riziko aterosklerózy sa zvyšuje s vekom a tí, ktorí fajčia, majú cukrovku, vysoký krvný tlak a majú v rodinnej anamnéze kardiovaskulárne choroby.
Diagnostika
Meranie krvných lipidov
Hladiny cholesterolu je možné niekedy skontrolovať pri bežných lekárskych vyšetreniach na zdravotné poistenie alebo skríningy pracovných príležitostí. Lekár môže nariadiť krvný test (rozšírený lipidogram), keď sa spozorujú vonkajšie fyzické príznaky, ako je xantelazma, xantóm, klenba rohovky, objavia sa príznaky kardiovaskulárnych ochorení alebo ak má člen rodiny FH. Výsledky analýzy, zodpovedajúce hyperlipoproteinémii typu IIa podľa Fredricksonovej klasifikácie, sú obvykle sprevádzané: zvýšenou hladinou celkového cholesterolu, výrazným zvýšením hladiny lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL), hladín lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) a normálnych hladín triglyceridov. LDL je všeobecne nad 95. percentilom, t.j. 95% zdravej populácie bude mať nižšie hladiny LDL cholesterolu, hoci pacienti s mutáciami apo-B majú LDL cholesterol pod touto hladinou v 25% prípadov. Hladina cholesterolu môže byť významná
vyššia u obéznych pacientov s FH.
Mutačná analýza
Ak sa zistí izolovaný vysoký LDL cholesterol a klinické kritériá (niekedy mierne odlišné v závislosti od krajiny), mali by sa vykonať genetické testy na mutácie LDL receptora a mutácie apo-B. Mutácie sa vyskytujú v 50% až 80% prípadov a pacienti bez mutácií majú často vyššie hladiny triglyceridov a v skutočnosti môžu mať iné príčiny vysokého cholesterolu, napríklad kombinovanú hyperlipidémiu spôsobenú metabolickým syndrómom.
Odlišná diagnóza
FH treba odlišovať od familiárnej kombinovanej hyperlipidémie a polygénnej hypercholesterolémie. Genetický skríning v tomto prípade umožňuje jednoznačnú diferenciálnu diagnostiku. Hladina lipidov a prítomnosť xantómov môžu potvrdiť diagnózu. Sitosterolémia a cerebrotendinálna xantomatóza sú dva zriedkavé stavy, ktoré sa môžu tiež prejaviť predčasnou aterosklerózou a xantómami. Posledný uvedený stav môže tiež spôsobiť neurologické alebo psychiatrické prejavy, kataraktu, hnačky a abnormality kostry.
Genetika
Bežným genetickým defektom vo FH sú mutácie LDLD (vyskytujú sa v 1: 500 prípadoch v závislosti od veľkosti populácie), mutácie apo-B (vyskytujú sa v 1: 1000), mutácie génu PCSK9 sa vyskytujú u menej ako 1: 2 500 ľudí a LDLRAB1. Príbuzným ochorením je sitosterolémia, ktorá má veľa spoločného s FH a charakteristickými vlastnosťami akumulácie cholesterolu v tkanivách v dôsledku mutácií v génoch ABCG5 a ABCG8.
LDL receptor
Schematický opis proteínu LDL receptora.
Gén pre LDL receptor sa nachádza na krátkom ramene chromozómu 19 (19p13.1-13.3). Skladá sa z 18 exónov a zaberá 45 párov báz a proteín génového produktu obsahuje 839 aminokyselín v zrelej forme. Jedna abnormálna kópia (heterozygotná) FH spôsobuje kardiovaskulárne ochorenia od 50 rokov v asi 40% prípadov. Prítomnosť dvoch abnormálnych kópií (homozygotov) vedie k urýchleniu nástupu aterosklerózy v detstve vrátane komplikácií, ktoré spôsobuje. Plazmatické hladiny LDL-C sú nepriamo úmerné aktivite LDL-receptora (LDL-C). U homozygotov je aktivita LDLR menej ako 2%, zatiaľ čo heterozygoti majú chybné spracovanie LDLR v rozmedzí 2 - 25%, v závislosti od povahy mutácií. Je známych viac ako 1 000 rôznych mutácií.
Existuje päť hlavných tried FH podľa mutácií LPNSHR:
... Stupeň I: LDLR nie je vôbec syntetizovaný.
... Stupeň II: LDLR nie je správne transportovaný z endoplazmatického retikula do Golgiho aparátu na expresiu na povrchu bunky;
... Trieda III: LDL sa neviaže správne na LDL na povrchu bunky v dôsledku poruchy žiadneho apolipoproteínu B100 (R3500Q) alebo LDL-R);
... Stupeň IV: LDL susediaci s LDL sa správne nezhromažďuje v dutinách pokrytých klatrínom pre receptorom sprostredkovanú endocytózu.
... Stupeň V: LDLR sa nevracia na povrch buniek.
Apo-B
Apo-B vo svojej forme Apo-B100 je hlavným apoliproteínom alebo proteínovou časťou lipoproteínového laloku. Jeho gén sa nachádza na druhom chromozóme (2p24-p23) v rozmedzí medzi 21,08 a 21,12 Mb. FH je často spájaný s mutáciou R3500Q, ktorá nahrádza arginín glutamínom v polohe 3500. Mutácia je lokalizovaná na časti proteínu, ktorá je zvyčajne spojená s LDL receptorom, ale väzba je mutáciami narušená. Rovnako ako v prípade LDL-C, počet abnormálnych kópií určuje závažnosť hypercholesterolémie.
PCSK9
Mutácie v géne pre subtilizín / kexínový proteín konvertázu typu 9 (PCSK9) boli spojené s autozomálne dominantným (t. J. Je potrebná iba jedna abnormálna kópia) FH, ako je uvedené v roku 2003. Gén je lokalizovaný na prvom chromozóme (1p34.1-P32) a kóduje 666 aminokyselín proteínu, ktorý je exprimovaný v pečeni. Bolo navrhnuté, že PCSK9 indukuje FH primárne znížením počtu LDL receptorov v pečeňových bunkách.
LPNSCHRAB1 (LDLRAP1)
Abnormality v géne ARH, tiež známe ako LPNPRAB1, boli prvýkrát popísané v jednej rodine v roku 1973. Na rozdiel od iných príčin sú na vývoj FH (autozomálne recesívne dedičstvo) potrebné 2 mutantné kópie génu. Génové mutácie majú tendenciu spúšťať syntézu skráteného proteínu. Skutočná úloha tohto javu nie je celkom jasná, je však zrejmé, že zohráva určitú funkciu v spojeniach medzi LDL receptormi a drážkami potiahnutými klatrínom. Pacienti s autozomálne recesívnou hypercholesterolémiou majú spravidla závažnejšie prejavy ochorenia ako heterozygoti s mutáciami LDL-C, sú však o niečo ľahší ako homozygoti s mutáciami génu LDL-C.
Patofyziológia
Cholesterol sa syntetizuje enzymatickou metabolickou cestou so zapojením HMG-CoA reduktázy.
LDL cholesterol zvyčajne cirkuluje v tele po dobu 2,5 dňa a potom sa viaže na LDL receptor v pečeňových bunkách a podlieha endocytóze, čo vedie k absorpcii. LDL je odstránený z krvi, syntéza cholesterolu v pečeni je potlačená znížením aktivity dráhy HMG-CoA reduktázy. Pri SG je funkcia LDL-receptora narušená alebo absentuje a LDL cirkuluje s priemerným trvaním 4,5 dňa, čo vedie k významnému zvýšeniu hladín LDL-cholesterolu v krvi pri normálnych hladinách iných lipoproteínov. Počas mutácií apo-B vedie znížená kombinácia LDL častíc s receptorom k zvýšeniu hladín LDL cholesterolu. V súčasnosti nie je presne známe, ako mutácie PCSK9 a ARH spôsobujú dysfunkciu LDL receptora v mutácii.
Aj keď sa ateroskleróza vyskytuje v rôznej miere u všetkých ľudí, u pacientov s FH sa vyvíja rýchlejšie kvôli nadmernej hladine LDL. Závažnosť vývoja aterosklerózy závisí od počtu LDL receptorov, ktoré sú stále výrazné, a od stupňa dysfunkcie týchto receptorov. U mnohých heterozygotných pacientov s FH je funkcia receptora narušená iba čiastočne a hladiny LDL zostávajú relatívne nízke. V závažnejších homozygotných formách nie je receptor vôbec exprimovaný.
Niekoľko kohortných štúdií FH naznačuje, že ďalšie rizikové faktory majú tendenciu hrať významnú úlohu pri rozvoji aterosklerózy, keď má pacient gén FH. Okrem klasických rizikových faktorov, ako je fajčenie cigariet, vysoký krvný tlak (arteriálna hypertenzia, AH) a cukrovka, genetické štúdie preukázali, že bežné abnormality v protrombínovom géne (G20210A) zvyšujú riziko kardiovaskulárnych ochorení u pacientov s FH.
Niekoľko štúdií ukázalo, že vysoké hladiny apolipoproteínu A boli ďalším rizikovým faktorom pre vznik koronárnych srdcových chorôb. Zvýšenie rizika sa zistilo aj u pacientov so špecifickým genotypom enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE).
Skúšky na detekciu FH
Aj keď sa považuje za nákladovo efektívny prístup pacientov k hľadaniu prípadov FH medzi členmi rodiny, boli navrhnuté ďalšie stratégie, napríklad všeobecný skríning vo veku 16 rokov a viac. Posledný uvedený prístup môže byť z krátkodobého hľadiska menej nákladovo efektívny (5 - 10 rokov), ale z dlhodobého hľadiska by boli takéto štúdie mimoriadne účinné, pretože by bolo možné zistiť nosiče zodpovedajúcich génov a zapojiť sa do včasnej prevencie choroby.
Liečba
Heterozygotná forma SG
FH sa spravidla v štandardných situáciách lieči liekmi zo skupiny statínov. Statíny pôsobia inhibíciou enzýmu C-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A reduktázy (HMG-CoA reduktázy) v pečeni. Zároveň sa v pečeni vytvára viac LDL receptorov, ktoré pomáhajú odstrániť cirkulujúci LDL z krvi. Statíny sú účinné pri znižovaní cholesterolu a LDL cholesterolu, aj keď niekedy je potrebná ďalšia liečba inými liekmi, ako sú napríklad sekvestranty žlčových kyselín (cholestyramín alebo kolestipol), niacín alebo fibráty.
Je potrebné monitorovať ďalšie rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení, pretože riziko zostáva mierne vyššie ako v bežnej populácii, aj keď sú hladiny cholesterolu pod kontrolou. Odborníci odporúčajú, aby sa rozhodnutia o liečbe statínmi u pacientov s FH nezakladali na konvenčných nástrojoch na predpovedanie rizík (ako sú tie, ktoré navrhuje Framinghamova štúdia), pretože u tejto skupiny pacientov majú tendenciu podceňovať riziko kardiovaskulárnych ochorení. Na rozdiel od zvyšku populácie má FH od narodenia vysoké hladiny cholesterolu, čo zvyšuje riziko chorôb v rodine. Pred zavedením statínov sa na zníženie LDL cholesterolu používal klofibrát (starší liek z fibrátovej skupiny, ktorý je často príčinou žlčových kameňov), probukol (najmä v prípade veľkých xantómov) a tyroxín.
Používanie ezetimibu, ktoré narúša absorpciu cholesterolu v čreve, je kontroverzné. Aj keď znižuje LDL cholesterol, nezdá sa, že by zlepšoval marker aterosklerózy známy ako zahusťovanie intima-media. Z toho vyplýva, že výsledný prínos liečby FH ezetimibom nie je v súčasnosti známy.
Doteraz neexistujú žiadne intervenčné štúdie, ktoré by priamo poukazovali na výhody zníženia úmrtnosti na cholesterol u pacientov s FH. Je pravdepodobné, že výhody sa prejavia v závislosti od počtu pokusov vykonaných u ľudí s polygénnou hypercholesterolémiou (v ktorých dedičnosť hrá menšiu úlohu). Avšak observačná štúdia z veľkého britského registra ukázala, že úmrtnosť u pacientov s FH začala mierne klesať od začiatku 90. rokov, keď boli na liečbu zavedené statíny.
Homozygotná forma SG
Homozygotný FH sa lieči ťažšie. LDL receptory fungujú minimálne, ak vôbec. Iba vysoké dávky statínov, často v kombinácii s inými liekmi, sú stredne účinné pri zlepšovaní hladín lipidov. Ak lieková terapia nedokáže znížiť hladinu cholesterolu, môže sa použiť LDL aferéza, čo je odstránenie LDL z krvi podobným spôsobom ako pri dialýze. Vo veľmi závažných prípadoch je možné uvažovať o transplantácii pečene, ktorá zaistí pečeni normálne aktívne receptory LDL a povedie k rýchlemu zlepšeniu hladiny cholesterolu. Potom však hrozí riziko komplikácií po samotnom transplantácii (ako je reakcia na odmietnutie štepu, infekcia alebo negatívny vplyv cytostatík). liečba nevyhnutná na zastavenie reakcie tela na štep). Medzi ďalšie chirurgické metódy patrí: čiastočný ileálny bypass, pri ktorom sa časť tenkého čreva nepodieľa na absorpcii živín, teda cholesterolu, navyše portokaválna anastomóza, pri ktorej je portálna žila spojená s dolnou dutou žilou, čo umožňuje bypass krvi a živín z čreva. pečeň. Inhibícia proteínu na prenos mikrozomálnych triglyceridov, napríklad pri použití liečiva AEGR-733, ktoré sa v súčasnosti skúma, a ako liečebná možnosť sa skúma infúzia rekombinantného ľudského proteínu apolipoproteínu Al. Génová terapia sa považuje za budúcu alternatívu liečby.
Detskí pacienti
Vzhľadom na to, že FH je prítomný od narodenia a aterosklerotické zmeny môžu začať v ranom veku, je niekedy nevyhnutná liečba u mladých ľudí alebo dokonca u dospievajúcich so známkami kardiovaskulárnych chorôb, ktoré by sa u bežných ľudí mali prejaviť v neskoršom veku. Pre väčšiu bezpečnosť mnohí lekári uprednostňujú použitie sekvestrantov žlčových kyselín a fenofibrátov u detí, pretože majú povolenie na použitie u detí. Napriek tomu sa statíny javia ako bezpečné a účinné pre staršie deti aj dospelých.
Multidisciplinárny panel odborníkov odporučil v roku 2006, že včasná kombinovaná liečba u detí s najvyšším rizikom homozygotných FH by mala prebiehať pomocou LDL aferézy, statínov a inhibítorov absorpcie cholesterolu.
Epidemiológia
U väčšiny skúmanej populácie sa heterozygotný FH vyskytuje asi u 1: 500 ľudí, ale nie všetky vykazujú zodpovedajúce príznaky. Homozygotný FH sa vyskytuje asi v 1: 1 000 000 prípadoch.
Mutácie LDLD sú bežnejšie v určitých populáciách kvôli genetickému javu známemu ako efekt zakladateľa - boli založené malou skupinou ľudí, z ktorých jeden alebo viac boli nositeľmi mutácií. Afrikánci, Francúzi, Kanaďania, libanonskí kresťania a Fíni majú vysokú mieru zvláštnych mutácií, vďaka ktorým je FH v týchto skupinách príliš častý. Mutácie ApoB sú bežnejšie v strednej Európe.
História
Nórsky lekár profesor K. Müller prvýkrát spojil fyzické vlastnosti, vysoký cholesterol a autozomálne dominantné dedičstvo v roku 1938. Na začiatku 70. a 80. rokov popísali genetickú príčinu FH profesor Joseph L. Goldstein a profesor Michael S. Brown v texaskom Dallase. Spočiatku zistili zvýšenú aktivitu HMG-CoA reduktázy, ale štúdie preukázali, že to nevysvetľuje extrémne abnormálne hladiny cholesterolu u pacientov s FH.
Potom sa dôraz presunul na kombináciu LDL s jeho receptorom a na dôsledky narušenej kombinácie na metabolizmus, ktorý sa ukázal byť hlavným mechanizmom SG. Potom sa početné mutácie v proteíne priamo identifikovali sekvenovaním. V roku 1985 dostali Nobelovu cenu za medicínu za objav metabolizmu cholesterolu a lipoproteínov.
(SGHS) je dedičná patológia charakterizovaná výrazným zvýšením množstva lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) v krvi a vysokým rizikom skorého vývoja srdcových chorôb. Vo väčšine prípadov je to bez príznakov. Niekedy sú bolesti na hrudníku, pľuzgiere na rukách, kolenách a okolo očí, šliach a podkožných usadenín cholesterolu. Hlavnými diagnostickými metódami sú zber dedičnej anamnézy, krvný test na celkový cholesterol a LDL cholesterol. Na liečbu sa používa diéta na zníženie lipidov, pravidelná fyzická aktivita, korekcia liečiva liekmi na zníženie lipidov, aferéza aterogénnych lipoproteínov.
ICD-10
E78.0 Čistá hypercholesterolémia
Všeobecné informácie
Synonymá pre familiárnu hypercholesterolémiu sú primárna, dedičná hypercholesterolémia. Nejde o nezávislé ochorenie, ale o stav predispozície na kardiovaskulárne ochorenia - vaskulárna ateroskleróza, ischemická choroba srdca, akútny infarkt myokardu. Údaje o prevalencii FHC sa veľmi líšia, pretože v mnohých prípadoch zostáva patológia nediagnostikovaná. Frekvencia heterozygotnej formy, v ktorej má pacient jeden defektný gén z páru, je 1 prípad u 108 - 300 ľudí. Homozygotná forma charakterizovaná prítomnosťou dvoch mutačných génov v alele je závažnejšia a vyskytuje sa oveľa menej často - u 1 človeka z 1 milióna. Spomedzi všetkých variantov hypercholesterolémie predstavuje familiárny HCS 10% prípadov.
Príčiny
FHC je dedičná autozomálna dominantná patológia, ktorá je spôsobená mutáciami v génoch zodpovedných za metabolizmus LDL a aktivitu ich receptorov. V prítomnosti jedného chybného génu v páre sa vyskytuje heterozygotná hypercholesterolémia - mierne až stredne závažné porušenie metabolizmu lipidov. V zriedkavých prípadoch majú pacienti dva spárované zmenené gény (od matky a od otca), vzniká homozygotná hypercholesterolémia - závažná porucha metabolizmu lipidov s malígnym priebehom. Familiárna hypercholesterolémia je spôsobená mutáciou jedného z nasledujúcich génov:
- LDLR. Gén určuje funkčnosť LDL receptora, ktorý sa nachádza hlavne na povrchu pečeňových buniek. Pri mutácii klesá jeho aktivita, narúša sa proces väzby a odstraňovania cirkulujúcich lipoproteínov z krvi. Bolo identifikovaných viac ako 1 600 typov mutácií génu LDLR. Ich podiel na celkovom množstve SGHS je 85-90%.
- APOB. Génový defekt vedie k zmene štruktúry apolipoproteínu B100, ktorý je súčasťou LDL, ktorý zaisťuje ich väzbu na receptor. Mutačné zmeny v APOB sú prítomné u 5 - 10% pacientov s dedičnou hypercholesterolémiou. Vyvolávajú menej výrazné zvýšenie LDL cholesterolu ako mutácie LDLR.
- PCSK9. Tento gén kóduje enzým proproteínovú konvertázu subtilizín-kexín typu 9, ktorý zvyšuje deštrukciu LDL receptorov. Mutácie v géne PCSK9 zvyšujú aktivitu enzýmu, čo vedie k zníženiu počtu receptorov. Tento typ patológie sa vyskytuje v 5% prípadov FHC.
Patogenéza
Srdcom familiárnej hypercholesterolémie je geneticky podmienené zvýšenie hladín LDL. Najčastejšie je to spôsobené poklesom aktivity špecifického receptora zodpovedného za vylučovanie lipoproteínov. LDL je najviac aterogénna častica. Aterosklerotické plaky sa tvoria, keď sa hromadia v subendoteliálnom priestore. Čím vyššia je hladina lipoproteínov s nízkou hustotou v krvi, tým je proces intenzívnejší.
Najhoršie zo všetkých LDL sa vylučuje u ľudí s homozygotnou primárnou hypercholesterolémiou: oba spárované gény majú mutáciu, funkčnosť receptora je znížená o viac ako 50%, koncentrácia LDL je vysoká a je ťažké ju napraviť pomocou liekov a stravy. Ateroskleróza a jej komplikácie sa vyvíjajú v detstve a dospievaní. Pri hypercholesterolémii heterozygotného typu je defektný iba jeden gén, polovica alebo viac receptorov zostáva funkčných, množstvo LDL sa zvyšuje, ale dlhodobo sa klinicky neprejavuje. Prvým znakom FHC je často ateroskleróza, ochorenie koronárnych artérií alebo infarkt myokardu.
Príznaky
FHC sa vyvíja od narodenia, ale často nemá výrazné klinické príznaky. Diagnóza je stanovená s oneskorením prejavu kardiovaskulárnych ochorení, ako je ischemická choroba srdca, infarkt myokardu, ateroskleróza. Príznaky hypercholesterolémie sa pozorujú u menej ako polovice pacientov. Asi u tretiny pacientov sa vyvinú xantómy šliach - tesnenia vyrobené z tukovej látky (cholesterolu), ktoré sa cítia na šľachách. Na rukách sú uzliny obzvlášť ľahko rozpoznateľné. Cholesterol sa ukladá pod kožou očných viečok, v blízkosti očí vo forme xanthelasmas - žltkastých alebo plochých uzlín, ktoré nemajú špecifickú farbu.
Patognomonickým znakom SGS je lipoidný oblúk rohovky. Je to zhromaždenie cholesterolu pozdĺž okraja rohovky, ktoré sa zistí pri oftalmologickom vyšetrení a vyzerá ako biely alebo sivobiely okraj. V niektorých prípadoch si pacienti všimnú bolesť a nepohodlie v oblasti hrudníka, vodnaté vyrážky na pokožke rúk, lakťov a kolien. V štádiu vývoja aterosklerózy sa odhaľujú mozaikové príznaky poškodenia vnútorných orgánov.
Komplikácie
Ak nie je liečená, homozygotná primárna hypercholesterolémia prispieva k rozvoju aterosklerózy do 20 rokov, dĺžka života pacientov nepresahuje 30 rokov. Neliečení pacienti s heterozygotnou formou patológie majú vysoké riziko vzniku ischemickej choroby srdca, do 60 rokov sa diagnóza potvrdí u 85,5% mužov a u 53% žien. Priemerná dĺžka života u mužov je 53 rokov, u žien - 62 rokov. IHD spôsobuje smrť polovice mužov s dedičnou heterozygotnou hypercholesterolémiou. Asi 20% prípadov infarktu myokardu pred dosiahnutím veku 45 rokov je spojených s prítomnosťou FHC.
Diagnostika
Pacienti sú vyšetrení terapeutom, kardiológom a genetikom. Dôležitým krokom v diagnostike je zber osobnej a rodinnej anamnézy. Berie sa do úvahy vek pacienta a čas nástupu príznakov, pretože skorý nástup je charakteristický pre dedičnú patológiu. V prospech diagnostiky familiárnej hypercholesterolémie sa berie do úvahy prítomnosť dvoch alebo viacerých blízkych príbuzných (najmä detí) so zvýšeným obsahom cholesterolu v krvi, xantómov a / alebo lipoidných oblúkov rohovky. Hlavnou úlohou diferenciálnej diagnostiky je vylúčenie sekundárnej hypercholesterolémie. Vyšetrenie pacientov sa vykonáva nasledujúcimi metódami:
- Fyzikálne vyšetrenie. Starostlivé palpovanie šliach nôh, nôh a rúk odhaľuje xantómy. Na rohovke sa zisťuje prítomnosť úplného alebo čiastočného lipoidného oblúka; u osôb mladších ako 45 - 48 rokov to znamená FHC. Neprítomnosť xantómov, xantelasmu a klenby rohovky nevylučuje prítomnosť hypercholesterolémie.
- Lipidogram. Najinformatívnejšou diagnostickou metódou je komplexná laboratórna štúdia lipidového profilu. Indikátor celkového cholesterolu v heterozygotnej patológii je 7,5-14 mmol / l, s homozygotnou patológiou - 14-26 mmol / l. Hladina LDL stúpa v uvedenom poradí na 3,3 - 4,9 mmol / l a až na 4,15 - 6,5 mmol / l.
- Genetický skríning. Identifikácia mutácií a ich povahy je nevyhnutná, ak nie je možné potvrdiť diagnózu inými prostriedkami, ako aj vypracovať optimálny liečebný plán. 80% pacientov má defekty v génoch LDLR, APOB alebo PCSK9. U zvyšných 20% nie sú genetické zmeny diagnostikované, a to ani pri rozsiahlych príznakoch FHC.
Liečba familiárnej hypercholesterolémie
Liečba zahŕňa súbor opatrení zameraných na zníženie množstva LDL. Taktika je určená formou hypercholesterolémie, odchýlkou \u200b\u200blipidového profilu od normy, závažnosťou symptómov a vekom pacienta. Významná časť liečebných procedúr sa vykonáva ambulantne s pravidelným sledovaním účinnosti ošetrujúcim lekárom. Pacienti sú priradení:
- Liečba liekmi. Používajú sa lieky, ktoré znižujú hladinu lipidov v krvnej plazme. Najvhodnejšia kombinácia statínov, fibrátov, sekvestrantov žlčových kyselín a inhibítorov absorpcie cholesterolu v čreve.
- Korekcia životného štýlu. Vylúčené sú všetky rizikové faktory hyperlipidémie: je potrebné úplné ukončenie fajčenia, kontrola krvného tlaku, normalizácia telesnej hmotnosti, pravidelné cvičenie. Diétna terapia je založená na obmedzení množstva nasýtených tukov a trans-tukov. Denný príjem cholesterolu z potravy - nie viac ako 200 mg.
- LDL aferéza. Pri homozygotnom type hypercholesterolémie je liečba liekom často nedostatočne účinná. Vykonávajú sa postupy na odstránenie lipoproteínov z krvi. Aferézu je možné indikovať aj u pacientov s ochorením koronárnych artérií a aterosklerózou s heterozygotnými FHC, najmä ak liečba neprináša očakávaný pozitívny účinok.
- Stimulácia LDL receptorov. Nedávno bola do lekárskej praxe zavedená patogenetická terapia FHC. Používa sa liek, ktorý stimuluje zvýšenie počtu LDL receptorov v pečeňových bunkách. Vďaka tomu sa zvyšuje zachytávanie a vylučovanie lipoproteínov z tela.
Prognóza a prevencia
Priaznivý priebeh familiárnej hypercholesterolémie je najpravdepodobnejší u heterozygotného typu, včasnej liečby a periodickej kontroly hladín cholesterolu počas celého života. Vzhľadom na dedičnú povahu patológie je nemožné zabrániť jej vývoju. Preventívne opatrenia sú zamerané na včasnú diagnostiku hypercholesterolémie, ktorá znižuje pravdepodobnosť aterosklerózy, ochorenia koronárnych artérií, infarktu srdcového svalu. Za týmto účelom sa vykonáva kaskádový skríning - štúdia hladiny lipidov v krvi u všetkých najbližších príbuzných pacienta.
Lekárske vzdelanie
Lekárske vzdelanie
© PSHENNOVA V.S., 2016 UDC 616.153.922-008.61-055.5 / .7
Pshennova V.S. RODINNÁ HYPERCHOLESTERINÉMIA
GBOU VPO „RNIMU ich. N.I. Pirogov "Ministerstvo zdravotníctva Ruska, 117997, Moskva, Rusko
♦ Familiárna hypercholesterolémia (FH) je príčinou predčasného vývoja kardiovaskulárnych chorôb u mladých ľudí. U tohto ochorenia sa zaznamenáva vysoká hladina lipoproteínového cholesterolu s nízkou hustotou a sleduje sa rodinná anamnéza, v súčasnosti však neexistuje jediné medzinárodné kritérium pre diagnostiku FH. Otázka diagnostiky a liečby FH zostáva aktuálna dodnes. Každý rok sa objavujú nové a nové génové mutácie, ktoré vedú k FH. Tento článok je recenziou prác, ktoré prezentujú moderný pohľad na tento problém.
Kľúčové slová: familiárna hypercholesterolémia; srdcovo-cievne ochorenia; mladý vek; genetické mutácie.
Za citáciu: Pshennova V.S. Familiárna hypercholesterolémia. Russian Medical Journal, 2016; 22 (5): 272-276. DOI 10.18821 / 0869-2106-2016-22-5-272-276
Za korešpondenciu: Pshennova Veronika Sergeevna, Cand. med. Sci., Asistentka oddelenia vnútorných chorôb MBF GBOU VPO „Ruská národná výskumná lekárska univerzita pomenovaná po N.I. Pirogov "Ministerstvo zdravotníctva Ruska, Moskva, E-mail: [chránené e-mailom]
Pshennova V.S. RODINNÁ HYPERCHOLESTEROLÉMIA The N.I. Pirogov Ruská národná výskumná lekárska univerzita, 117997, Moskva, Rusko
♦ Rodinná hypercholesterolémia je jednou z príčin predčasného vývoja kardiovaskulárnych chorôb u pacientov v mladom veku. Pri tomto ochorení je zaznamenaná vysoká hladina cholesterolu lipoproteínov s nízkou hustotou a je sledovaná rodinná anamnéza. V súčasnosti však neexistuje jednotné medzinárodné kritérium pre diagnostiku hypercholesterolémie. Problematika diagnostiky a liečby hypercholesterolémie je naďalej aktuálna. S každým rokom sa objavujú nové a stále nové génové mutácie vedúce k hy-percholesterolémii. Samotný článok predstavuje prehľad publikácií prezentujúcich moderný pohľad na túto problematiku. Kľúčové slová: rodinná hypercholesterolémia; srdcovo-cievne ochorenia; mladý vek; genetické mutácie.
Za citáciu: Pshennova V.S. Rodinná hypercholesterolémia. Rossiiskii meditsinskii zhurnal (Medical Journal of the Russian Federation, Russian journal). 2016; 22 (5): 272-276 (In Russ.). DOI 10.18821 / 0869-2106-2016-22-5-272-276 Za korešpondenciu: Veronika S. Pshennova, kandidátka lekárskych vied, asistentka oddelenia interného lekárstva Medicobiologická fakulta The N.I. Pirogov Ruská národná výskumná lekárska univerzita, 117997, Moskva, Rusko. E-mail: [chránené e-mailom]
Konflikt záujmov. Autori neprehlasujú žiaden konflikt záujmov. Financovanie. Štúdia nemala sponzorstvo.
Prijaté 27.04.16 Prijaté 24.05.16
Familiárna hypercholesterolémia (FH) je skupina dedičných genetických porúch, ktoré vedú k prudkému zvýšeniu koncentrácie cholesterolu v krvi. Najčastejšie sa FH dedí autozomálne dominantným spôsobom a vyznačuje sa narušením metabolizmu cholesterolu a lipidov spôsobeným mutáciami v géne pre receptor pre lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL). U takýchto pacientov, už v detstve, je zaznamenané zvýšenie hladiny cholesterolu a LDL v krvi, čo vedie k skorému a agresívnemu rozvoju aterosklerózy a jej kardiovaskulárnych komplikácií.
Účinok cholesterolu na ľudský organizmus bol študovaný veľmi dlho. Ruský vedec N. N. ako prvý navrhol teóriu o vedúcej úlohe cholesterolu v patogenéze aterosklerózy. Anichkov v roku 1913 označil SG nórsky lekár-vedec K. Müller v roku 1938 za „vrodenú metabolickú chybu“, ktorá vedie u mladých ľudí k vysokej hladine cholesterolu v krvi a infarktu myokardu (IM). Müller dospel k záveru, že SG sa prenáša ako autozomálny dominantný znak určený jedným génom. V roku 1986 dostali americkí vedci Joseph L. Goldstein a Michael S. Brown Nobelovu cenu za fyziológiu alebo medicínu za prácu na regulácii metabolizmu cholesterolu v ľudskom tele a objasňovaní príčin FH.
SG sa vyskytuje pomerne často - od 1/200 do 1/500 v Európe. Na celom svete je takýchto pacientov 20 až 35 miliónov, v Ruskej federácii približne 287 - 700 tisíc pacientov s FH, čo je menej ako 5% všetkých pacientov s hypercholesterolémiou.
Doteraz najbežnejšími príčinami vedúcimi k FH sú mutácie v LDL receptore (LDLR), apoliproteíne B (apoB), PC8K9 (subtilizín / kexín, proteínová konvertáza typu 9) a mutácie v géne LDL-AB1 (LDL adaptorový proteín 1).
Gén LPNPR. K dnešnému dňu existuje v tomto géne viac ako 1700 rôznych mutácií, ktoré spôsobujú FH v 85-90% prípadov. Hladina LDL v plazme je nepriamo úmerná aktivite LDL. U pacientov s homozygotným typom je aktivita LDLR menej ako 2%, zatiaľ čo u heterozygotov je to od 2 do 25%, v závislosti od povahy mutácií.
Existuje päť hlavných tried FH podľa mutácií LDLD:
♦ Trieda I - LDLR nie je vôbec syntetizovaná;
♦ Stupeň II - LDLR je nesprávne transportovaný z endoplazmatického retikula do Golgiho aparátu na prezentáciu na povrchu bunky;
Lekárske vzdelanie
♦ Stupeň III - LDL sa neviaže správne na LDL na povrchu bunky v dôsledku defektu apoB-100 alebo LDL;
♦ IV trieda - LDLR sa nesprávne zhromažďuje v dutinách pokrytých klatrínom (membránový proteín zapojený do procesov adsorpcie a transportu rôznych látok) pre endocytózu sprostredkovanú receptormi;
♦ Stupeň V - LDLR sa nevracia na povrch buniek.
ApoV. Mutácia je lokalizovaná na časti proteínu, ktorý sa bežne viaže na LDL-C, takže sa nespája. Rovnako ako v prípade LDL-C, počet abnormálnych kópií určuje závažnosť hypercholesterolémie. Ako príčina FH je v porovnaní s mutáciami LDL-C relatívne zriedkavá.
RSBK9. Mutácia tohto génu spôsobuje výskyt FH hlavne v dôsledku zníženia počtu LDLR v pečeňových bunkách. Mutácie sú možné tak v autozomálne recesívnom, ako aj v autozomálne dominantnom type.
LPNPR-AB1. Abnormality v géne LDL-AB1 vedú k tomu, že nemôže dôjsť k internalizácii (ponoreniu molekúl receptora do bunky) a všetky receptory LDL sa hromadia na bunkovej membráne. Na rozdiel od iných príčin má mutácia tohto génu autozomálne recesívny spôsob dedičnosti. Génové mutácie majú tendenciu spúšťať syntézu skráteného proteínu.
Všetky tieto mutácie vedú k narušeniu štruktúry alebo funkcie LDL receptorov na somatických bunkách (pečeň a ďalšie) a / alebo ich počtu alebo k narušeniu štruktúry molekúl apoB-100 a apoC, bielkovinových zložiek lipoproteínov. Vo výsledku je narušená syntéza, transport a väzba LDL v bunke.
Závažnosť klinického obrazu a vek, v ktorom sa choroba vyvíja, sú určené stavom LDL-C. Na tomto základe možno všetkých pacientov rozdeliť do dvoch skupín - heterozygotov a homozygotov. U pacientov s jednou abnormálnou kópiou génu LDL-C (heterozygotná, keď dieťa dostane mutantné gény od jedného z rodičov) môže dôjsť ku kardiovaskulárnym ochoreniam (CVD) v dostatočnom predstihu (často vo veku od 30 do 40 rokov). Prítomnosť dvoch abnormálnych kópií (homozygotná forma, dieťa dostáva mutantné gény od oboch rodičov) môže spôsobiť závažné CVD aj v detstve. Okrem toho je prevalencia v populácii heterozygotných foriem oveľa vyššia ako prevalencia homozygotov.
Klinické prejavy
Klinické kritériá pre FH:
♦ vysoké hladiny celkového cholesterolu a LDL v krvnej plazme;
♦ rodinná anamnéza hypercholesterolémie;
♦ ukladanie cholesterolu v tkanivách (xantelazma, xantómy šliach, senilný oblúk (lipoidný oblúk rohovky));
♦ skorý vývoj kardiovaskulárnych komplikácií u pacienta a / alebo jeho príbuzných.
Heterozygotná FH
Hypercholesterolémia u pacientov s heterozygotnou formou je zaznamenaná od narodenia, jej závažnosť stúpa s vekom. Celková hladina cholesterolu u týchto pacientov je dvakrát vyššia ako u zdravých ľudí a je približne 9-14 mmol / l, zatiaľ čo hladina triglyceridov a lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) nie je zvyčajne zvýšená.
Xantómy šliach sa považujú za špecifický diagnostický znak FH. Xantómy šliach sa vyskytujú v akomkoľvek veku (sú častejšie v šľachách achilovej šľachy a šľachy extenzora, ale môžu sa vyskytnúť aj v šľachách kolena a tricepsu), hľuzovitý xantóm alebo xantelazma u pacientov mladších ako 20 - 25 rokov.
Prítomnosť senilného oblúka rohovky a xantelasmu je typickejšia pre pacientov s heterozygotným fenotypom FH mladších ako 45 rokov.
Uvedené príznaky zistené pri fyzikálnom vyšetrení nie sú prítomné u všetkých pacientov s FH. Ak sú však prítomné, lekár by mal mať podozrenie na FH a predpísať potrebné testy na stanovenie hladiny lipidov.
Štúdie vykonané u týchto pacientov ešte pred objavením sa účinných liekov znižujúcich lipidy (statíny) ukázali, že bez špecifickej (t. J. Hypolipidemickej) liečby sa koronárne ochorenie srdca (CHD) u mužských heterozygotov prejavuje v priemere vo veku 30 - 40 rokov, a ženské pohlavie - o 10 - 15 rokov neskôr. Pri heterozygotných FH pri absencii liečby je pravdepodobnosť infarktu myokardu pred dosiahnutím veku 30 rokov u mužov a žien 5%.<1%, к 50 годам - 50 и 15% и к 60 годам - 85 и 50% соответственно. Таким образом, выживаемость в таких семьях, особенно среди мужчин, существенно снижена. В популяции пациентов с ранней ИБС частота гетерозиготной СГ резко повышена, примерно в 20-30 раз. Считается, что СГ, являющаяся наиболее частой причиной ранней ИБС вследствие дефекта отдельного гена, ответственна приблизительно за 5% всех случаев ИМ у пациентов в возрасте до 60 лет. Несмотря на то что СГ является моногенным заболеванием, скорость развития атероскле-ротического поражения кровеносных сосудов у разных пациентов иногда значительно различается. Существенная разница в сроках появления и тяжести атеросклеро-тических осложнений отмечена даже среди носителей одной и той же мутации .
Homozygotný FH
Homozygotná forma nastáva, keď dieťa zdedí dve mutované alely LDLR od oboch rodičov. Klinické prejavy v tejto forme spravidla začínajú skôr a sú oveľa závažnejšie ako u pacientov s heterozygotnou formou. V dôsledku úplnej absencie LDLR alebo prudkého poklesu ich aktivity (až o 2 - 25% normy) sa vyvíja závažná hypercholesterolémia. Zároveň je hladina LDL u pacientov s homozygotnou formou 5-10-krát vyššia ako u zdravých pacientov a môže dosiahnuť 15-20 mmol / l. Hladiny HDL sú zvyčajne nízke. Charakterizovaná výraznou kožnou xantomatózou (ploché xantómy na chrbte interdigitálnych membrán rúk, zadku, v ulnárnej a podkolennej jamke), poškodením koreňa aorty a aortálnej chlopne. Neskôr sa môže objaviť vývoj hľuzovitých xantómov na extenzorovej strane lakťov a kolien. Xantómy šliach u homozygotov sú prítomné v 100% prípadov. Je možná história rekurentnej achilovej tendovaginitídy. Kardiovaskulárne komplikácie v dôsledku agresívneho vývoja aterosklerózy sa u týchto pacientov môžu vyvinúť už v detstve (angina pectoris, defekty aortálnej chlopne atď.). Sú opísané niektoré prípady vývoja IM u detí s FH vo veku dvoch rokov. Očakávaná dĺžka života takýchto pacientov bez liečby nepresahuje 20 - 30 rokov.
Lekárske vzdelanie
Rýchlosť progresie ochorenia u heterozygotov aj u homozygotov je nepredvídateľná; okrem toho základom akútnych klinických prejavov aterosklerózy, ako je akútny koronárny syndróm, mozgová mŕtvica a gangréna, je destabilizácia aterosklerotického plaku s následnou tvorbou trombov.
FH je teda multifaktoriálne ochorenie s genetickou predispozíciou. Riziko vzniku komplikácií pri tomto ochorení nie je určené iba mierou narušenia metabolizmu LDL, ale tiež prítomnosťou ďalších rizikových faktorov (fajčenie, arteriálna hypertenzia, diabetes mellitus atď.). V posledných rokoch sa ukázalo, že defekty iných génov, ktoré nesúvisia s metabolizmom LDL, môžu byť rizikovými faktormi.
Klinický príklad
Pacient P., narodený v roku 1973, bol prijatý so sťažnosťami na bolesti hlavy, hlavne v pravej polovici, nevoľnosť, niekedy zvracanie, závraty, objavujúce sa na pozadí zvýšeného krvného tlaku.
Z anamnézy je známe, že od roku 2006 bola zaznamenaná arteriálna hypertenzia s maximálnym zvýšením krvného tlaku až do 230/140 mm Hg. Čl. Počas vyšetrenia bola odhalená závažná hypercholesterolémia (cholesterol\u003e 10 mmol / l s dyslipidémiou). V roku 2007 utrpel akútnu cerebrovaskulárnu príhodu (ACVA) v vertebrobazilárnom systéme, v roku 2008 - opakovanú ischemickú cievnu mozgovú príhodu do pravej strednej mozgovej tepny, v roku 2009 na pozadí hypertenznej krízy prechodný ischemický záchvat. Neustále užíva 5 mg amlodipínu v noci, ráno užíva 5 mg, ráno 8 mg, trombo-ACC 100 mg / deň. Na pozadí terapie došlo k určitému zlepšeniu pohody, zníženiu krvného tlaku; pacient odmietol hypolipidemickú liečbu. O rok neskôr však došlo k zhoršeniu stavu, vyššie uvedené sťažnosti sa stávali čoraz častejšie na pozadí destabilizácie krvného tlaku. Niekoľko mesiacov pacient nehľadal pomoc, po ďalšej hypertenznej kríze bola privolaná sanitka, EKG odhalilo nestabilitu prívodu krvi do zadnej steny (negatívne T vlny), pacient bol urgentne hospitalizovaný.
Dedičnosť: otec trpel od útleho veku arteriálnou hypertenziou, hyperlipidémiou.
Zlé návyky: fajčenie až 15 cigariet denne, alkohol nezneužíva.
Sprievodná patológia: psoriáza, erozívna gastritída, bronchiálna astma. Cerebrovaskulárne ochorenie (CVD). Tretia etapa dys-obehovej encefalopatie. Zvyškové javy opakovaných porúch cerebrálneho obehu v pravej fronto-parietálnej a ľavej parietálnej oblasti. Mozgová ateroskleróza. Stenózna ateroskleróza hlavných mozgových tepien. Fokálna symptomatická epilepsia s fokálnymi a sekundárne generalizovanými záchvatmi. Organická porucha osobnosti v dôsledku vaskulárneho ochorenia mozgu s epileptiformnými záchvatmi strednej frekvencie a asthenodepresívnym syndrómom.
Alergická anamnéza: použitie streptocídu spôsobuje udusenie, mastenec spôsobuje dermatitídu, lokálny edém, včelie bodnutie - Quinckeho edém.
Objektívny stav v čase prijatia: uspokojivý stav. Koža má normálnu farbu a vlhkosť, bez vyrážok. V pľúcach sa vezikulárne dýchanie vykonáva na všetkých oddeleniach, bez pískania. Rýchlosť dýchania 17 za 1 min. Zvuky srdca sú tlmené, prízvuk tónu II je nad aortou, nie je počuť žiaden šelest. Rytmus je správny. Srdcová frekvencia 64 za 1 min, krvný tlak 180/90 mm Hg. Jazyk vlhký, pokrytý bielym kvetom. Brucho je na pohmat mäkké, bez bolesti v epigastriu, nie je opuchnuté. Pečeň nie je zväčšená. Stolička: normálna. Neexistuje dyzúria.
Laboratórne vyšetrenie. Klinický krvný test bez patológie; biochemická analýza: glukóza 4,7 (3,85-6,10) mmol / l; triglyceridy 0,9 (0,32 - 1,71) mmol / l; celkový cholesterol 10,5 (3,70 - 5,17) mmol / l; HDL cholesterol 2,1 (0,90 - 1,90) mmol / l; VLDL cholesterol 0,52 (0,00 - 1,00) mmol / l; LDL cholesterol 7,37 (0,00-2,59) mmol / l.
Údaje o inštrumentálnom výskume. EKG: sínusový rytmus, 66 za 1 min; vertikálna poloha elektrickej osi srdca; mierne zmeny myokardu vo forme negatívnej vlny T v elektródach III, aVF.
Na echokardiografii: koreň a stúpajúca aorta prístupné vizualizácii nie sú rozšírené, zhutnené. Dutiny srdca sú v prípustných medziach. Stredne silná hypertrofia myokardu ľavej komory. Globálna kontraktilita myokardu ľavej komory je uspokojivá. Zóny porušenia miestnej kontraktility neboli odhalené. Zhutnenie vrcholov aortálnej chlopne. Regurgitácia aorty sa nezaznamenáva. Tesnenie letákov mitrálnej chlopne. Mitrálna regurgitácia stupňa I-II. Trikuspidálna regurgitácia 1. stupňa. Pľúcna hypertenzia nebola identifikovaná.
Viacnásobná počítačová tomografia mozgu: dôsledky predtým prenesenej cievnej mozgovej príhody u ischemického typu v povodí pravej strednej mozgovej tepny, ľavej strednej mozgovej tepny; jednotlivé ložiskové zmeny v mozgovej substancii, pravdepodobne vaskulárneho pôvodu.
Duplexné / triplexové angioskenovanie extrakraniálnych častí brachiocefalických artérií s farebným mapovaním prietoku krvi: echo príznaky aterosklerózy brachiocefalických artérií a stenóza v rozdvojení bežných karotických tepien na oboch stranách: 30% vpravo, 20% vľavo. Ozveny stenózy v ústach vnútorných krčných tepien na oboch stranách: vpravo o 45-50%, vľavo o 30%. Žiadna dynamika v porovnaní s predchádzajúcim protokolom štúdie.
Ultrazvuk brušných orgánov a obličiek: patológia nebola zistená.
Konzultácia neurológov. Záver: CVB. Dyscirkulačná encefalopatia III. Stupňa, zmiešaná genéza (aterosklerotická, hypertenzívna), dekompenzácia v vertebrálno-bazilárnom arteriálnom systéme. Zvyškové účinky opakovaného porušovania cerebrálneho obehu v vertebrobazilárnom arteriálnom systéme z roku 2007, pravá hemisféra z roku 2008 a ľavá hemisféra z roku 2009. Stenózujúca cerebrálna ateroskleróza. Hypertenzia štádium III, 3. stupeň, riziko 4. Fokálna symptomatická epilepsia s fokálnymi a sekundárne generalizovanými záchvatmi.
Konečná diagnóza. Hlavné: stupeň III, stupeň 3, riziko 4. Hypertenzná kríza.
Sprievodná patológia: CVD - dyscirkulačná encefalopatia III. Stupňa, zmiešaná genéza (aterosklerotická, hypertenzívna), dekompenzácia v vertebrobazilárnom arteriálnom systéme. Zvyškové účinky opakovaného porušovania cerebrálneho obehu v vertebrobazilárnom arteriálnom systéme z roku 2007, pravá hemisféra z roku 2008 a ľavá hemisféra z roku 2009. Stenózujúca cerebrálna ateroskleróza. Fokálna symptomatická epilepsia s fokálnymi a sekundárne generalizovanými záchvatmi Organická porucha osobnosti v dôsledku choroby (AIA) s epileptiformnými záchvatmi strednej frekvencie. Dyslipidémia typu IIb.
Liečba: amlodipín 5 mg jedenkrát denne, bisoprolol 5 mg jedenkrát denne, mycardis + 80 / 12,5 jedenkrát denne, trombo-ACC 100 mg / deň jedenkrát denne, tulipán 20 mg / deň Raz za deň
Na pozadí terapie uskutočňovanej po dobu 14 dní sa stav pacienta výrazne zlepšil: krvný tlak bol stabilizovaný v rámci cieľových hodnôt, celková pohoda sa zlepšila a prejavy discirkulačnej encefalopatie sa znížili. Kontrolný biochemický krvný test ukázal pokles hladiny cholesterolu na 7,5 mmol / l.
U pacienta v pomerne ranom veku (33 rokov) sa prejavila arteriálna hypertenzia a bola zistená dyslipidémia s vysokým obsahom LDL. Jeho otec navyše odmalička trpel hypercholesterolémiou. Vysoký cholesterol, rodinná anamnéza, skorý nástup a silná hypertenzia, rýchla progresia aterosklerózy naznačujú, že pacient má FH. Nedostatok včasnej špecifickej terapie znižujúcej lipidy pre FH viedol k rozvoju závažných komplikácií vo forme opakovaných ischemických mozgových príhod.
Lekárske vzdelanie
Diagnostika SG
1. Posúdenie lipidového profilu. Základnou diagnózou porúch lipidového profilu je kvantifikácia hladiny celkového cholesterolu a triglyceridov v sére nalačno. Patologické výsledky si vyžadujú potvrdenie po niekoľkých týždňoch. Opakované vyšetrenie by malo byť doplnené stanovením hladiny HDL a LDL.
Možno podozrenie na FH u dospelých starších ako 20 rokov s LDL cholesterolom\u003e 4,9 mmol / l alebo HDL cholesterolom\u003e 5,7 mmol / l; u detí, dospievajúcich a mladých ľudí (do 20 rokov) - LDL\u003e 4,1 mmol / l alebo HDL\u003e 4,9 mmol / l.
2. Testovanie cholesterolu by sa malo vykonávať od dvoch rokov u detí s rodinnou anamnézou skorého CVD alebo vysokých hladín cholesterolu.
3. U pacientov s vysokým cholesterolom by sa mala zaznamenať rodinná anamnéza (kaskádový skríning) vysokého cholesterolu a srdcových chorôb u najbližších príbuzných (prvého stupňa). Pravdepodobnosť vzniku FH je oveľa vyššia u ľudí s genetickou predispozíciou na hypercholesterolémiu alebo skorým prejavom ochorenia koronárnych artérií v rodinnej anamnéze (nástup ochorenia pred 55 rokmi u mužov a do 65 rokov u žien).
4. Fyzické údaje. Možný je výskyt ďalších vonkajších znakov tohto ochorenia, ktoré si môžu všimnúť samotní pacienti aj ich okolie: xantómy šliach v akomkoľvek veku; oblúk rohovky u pacientov mladších ako 45 rokov; hrudkovitý xantóm alebo xantelazma u pacienta mladšieho ako 20 - 25 rokov.
Je dôležité vziať do úvahy, že absencia všetkých týchto prejavov nevylučuje prítomnosť SG.
V súčasnosti neexistujú jednotné medzinárodné kritériá pre klinickú diagnostiku FH, hoci tri nezávislé výskumné skupiny (USA, Veľká Británia a Holandsko) vyvinuli svoje vlastné diagnostické znaky, ktoré sa v týchto krajinách a v mnohých ďalších používajú na vedecké a praktické účely.
Na identifikáciu fenotypovej charakteristiky heterozygotnej formy FH sa navrhuje použiť kritériá MedRed a WHO (pozri tabuľku).
Homozygotný FH je diagnostikovaný na základe klinických príznakov, ako je celkový cholesterol\u003e 15,4 mmol / l (\u003e 600 mg / dl), prítomnosť xantómov na koži, skorý vývoj ochorenia koronárnych artérií v detstve a prítomnosť heterozygotných FH v rodinnej anamnéze rodičov.
5. Genetické testovanie na FH sa zvyčajne nevyžaduje pri diagnostike alebo klinickom hodnotení, ale môže byť užitočné, ak je diagnóza nejednoznačná. Neprítomnosť identifikovaných mutácií napriek tomu nevylučuje diagnózu FH, najmä ak je vysoko pravdepodobné, že fenotyp pacienta naznačuje prítomnosť FH.
2. Kontrola krvného tlaku.
3. Kontrola hladín glukózy v krvi, liečba diabetes mellitus, metabolický syndróm.
Liečba drogami
1. U všetkých dospelých s FH by mala liečba začať vysoko účinnými statínmi pri maximálnej tolerovanej dávke na dosiahnutie cieľovej hodnoty LDL< 2,59 ммоль/л. Больным с СГ чаще всего назначают симвастатин, аторвастатин и розувастатин, которые характеризуются высокой активностью в снижении уровня ЛПНП. Больным с СГ необходимо назначать статины в достаточно высокой дозе, которая могла бы обеспечить снижение уровня ЛПНП на 45-50%.
Statíny, aj keď sú vo vysokých dávkach, pacienti dobre znášajú a vedľajšie účinky, ako sú zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, myopatia a rabdomyolýza, sú zriedkavé. Kontrola pečeňových enzýmov (ALT, AST, CPK) by sa mala vykonávať pravidelne, raz mesačne.
2. V prípade neznášanlivosti na statíny alebo na zintenzívnenie liečby je vhodné predpísať ezetemib, niacín a lieky na odstránenie žlčových kyselín (colesevelam).
Ezetimib je liek znižujúci hladinu lipidov, ktorý inhibuje absorpciu cholesterolu v žlči a žlče v tenkom čreve znížením transportu cholesterolu cez črevné steny. Monoterapia ezetimibom je sprevádzaná poklesom hladín LDL cholesterolu v sére iba o 15-17%. Ak sa však ezetimib kombinuje so statínmi, účinok znižujúci lipidy sa významne zvyšuje.
Fibráty, sekvestranty žlčových kyselín a kyselina nikotínová sa nepoužívajú ako monoterapia na liečbu FH a predpisujú sa iba v prípadoch, keď je hypercholesterolémia kombinovaná s hypertriglyceridémiou alebo nízkou koncentráciou HDL.
3. Niekedy na dosiahnutie cieľovej hladiny LDL cholesterolu musia pacienti predpísať tri alebo viac liekov, čo je obzvlášť dôležité pri sekundárnej prevencii.
Extrakorporálna terapia FH Ako mimotelová terapia je možné použiť rôzne metódy, najmä hemosorpciu, plazmu
Diagnostické kritériá pre heterozygotné FH podľa MedPed a
Kritériá
Dedičná história
Klinická anamnéza
Liečba FH je komplexná, celoživotná, zameraná na znižovanie vysokých hladín cholesterolu a rizika kardiovaskulárnych komplikácií, ako je IM a cievna mozgová príhoda.
Neliečivá liečba
1. Zmena životného štýlu (hypocholesterolová strava, odvykanie od fajčenia, alkoholu, chudnutie, fyzická aktivita).
Fyzikálne vyšetrenie
Úroveň LDL
Všimnite si negatívnu SG-diagnózu - hodnotenie<3.
Skorý nástup CVD a / alebo LDL úrovne 1 nad 95. centili v najbližších príbuzných
Prítomnosť xantómov šliach v najbližších relatívnych a / alebo LDL úrovniach nad 95. centili u detí do 18 rokov
Včasný vývoj CVD 2
Včasný vývoj aterosklerózy 1
mozgové / periférne arteriálne lézie
Šľacha xanthomas 6
Oblúk rohovky u pacientov mladších ako 45 rokov 4
\u003e 8,5 mmol / l (viac ~ 330 mg / dl) 8
6,5 - 8,4 mmol / l (~ 250 - 329 mg / dl) 5
5,5-6,4 mmol / L (~ 190-249 mg / dl) 3
5,4-4,9 mmol / L (~ 155-189 mg / dl) 1
Skóre: definované SG - skóre\u003e 8; predpokladané skóre 6-8; možný SG - skóre 3-5; č
meferéza, imunoferéza, selektívna sorpcia LDL z krvnej plazmy (lipoproteínová aferéza).
Lipoproteínová aferéza je mimotelové ošetrenie, pri ktorom sa lipoproteíny obsahujúce apoB vylučujú z krvi. Odstránenie LDL aferézou zlepšuje výsledky ochorenia koronárnych artérií, spomaľuje progresiu aterosklerózy a aortálnej fibrózy a pomáha normalizovať endotelové funkcie a hemokoagulačné parametre v FH.
Ako alternatívu liečby možno zvážiť aferézu u pacientov s neúčinnosťou liekovej terapie pri maximálnych tolerovaných dávkach. Počet procedúr po dobu 6 mesiacov alebo viac sa individuálne líši. Hlavným problémom tejto metódy sú jej vysoké náklady (náklady na liečbu sú porovnateľné s nákladmi na hemodialýzu).
Nové liečby
Bohužiaľ, metódy dostupné lekárom nie sú vždy možné na dosiahnutie optimálneho a stabilného zníženia plazmatických hladín LDL cholesterolu. Preto sa objavujú nové špičkové inovatívne metódy liečby, ktoré poskytujú významné zníženie plazmatických hladín LDL cholesterolu, najmä u pacientov s homozygotnými FH.
Inhibícia PCSK9. Terapia monoklonálnymi protilátkami proti PCSK9 zvyšuje čas zotrvania a hustotu LDL receptorov na povrchu buniek, čo vedie k zvýšenej eliminácii LDL z krvi. Je tiež dôležité vziať do úvahy, že protilátky proti PCSK9 tiež významne znižujú hladinu apoB, celkového cholesterolu a HDL. Tieto monoklonálne protilátky v súčasnosti prechádzajú skúškami fázy III a ešte nie sú formálne schválené na klinické použitie.
Mipomersen. Mipomersen je antisense 20-mérny oligonukleotid, ktorý sa viaže na komplementárny transportér sekvencie RNA kódujúci apoB, a tak inhibuje transláciu na ribozómoch. Inhibíciou biosyntézy apoB mipomersen významne znižuje produkciu a sekréciu VLDL. Po subkutánnom podaní sa mipomersen koncentruje v pečeni, kde sa metabolizuje. Tento liek získal schválenie FDA (Food and Drug Administration) na liečbu homozygotných FH. Mipomersen tiež významne znižuje celkový cholesterol, apoB, triglyceridy, LDL a lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou (VLDL). Okrem reakcií v mieste vpichu, rýchlo prechádzajúcej únavy a myalgie, môže mipomer-sen spôsobiť steatózu pečene, ako aj zvýšenie hladiny aminotransferáz. Mipomersen je liek na ojedinelé ochorenia (liek vyvinutý na liečbu zriedkavých chorôb) a kvôli svojej hepatotoxicite v Spojených štátoch ho možno predpísať iba ako súčasť programu Risk Assessment and Reduction Strategy (REMS).
Lomitapid. Mikrozomálny triglyceridový transferový proteín (MTP) je lokalizovaný v endoplazmatickom retikule pečeňových a črevných buniek a transportuje triglyceridy do VLDL v pečeni a chylomikróny v čreve. Lomitapid je perorálny inhibítor MTP, ktorý znižuje syntézu a sekréciu VLDL v pečeni. Lomitapid je schválený na použitie v Spojených štátoch a Európe ako doplnková liečba homozygotných FH.
Na záver môžeme konštatovať, že racionálne organizovaná terapia umožňuje niekoľkokrát znížiť výskyt akýchkoľvek prejavov u pacientov s FH.
Lekárske vzdelanie
IHD a výrazne predĺžiť ich životnosť. Je obzvlášť dôležité poznamenať, že s terapiou by sa malo začať v detstve, od 8 do 10 rokov, niekedy dokonca od narodenia, a malo by sa s ňou pokračovať počas celého života, pričom sa má liečba pravidelne upravovať v závislosti od štádia vývoja ochorenia a dosiahnutých výsledkov.
Financovanie. Štúdia nebola sponzorovaná.
REFERENCIE (položky 1, 4, 6 - 10, 12-14 pozri referencie)
2. Kukharchuk V.V., Malyshev P.P., Meshkov A.N. Familiárna hypercholesterolémia: moderné aspekty diagnostiky, prevencie a liečby. Kardiológia. 2009; (1): 76-83.
3. Safarova M.S., Sergienko I.V., Ezhov M.V., Semenova A.E., Kachkovsky M.A., Shaposhnik I.I. a ďalšie Ruský výskumný program pre včasnú diagnostiku a liečbu pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou: opodstatnenie a návrh ruského registra familiárnej hypercholesterolémie (ROSHHS). Ateroskleróza a dyslipidémia. 2014; (3): 7-15.
5. Bochkov N. P. Klinická genetika. M .: GEOTAR-Med; 2002. 11. Susekov A.V. Ezetimib, inhibítor adsorpcie cholesterolu: nové možnosti v liečbe dyslipidémie a aterosklerózy. Terapeutický archív. 2005; 77 (8): 24-9.
1. Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader D.J., Robinson J.G. a kol. Familiárna hypercholesterolémia: skríning, diagnostika a liečba pediatrických a dospelých pacientov: klinické pokyny od skupiny odborníkov pre familiárnu hypercholesterolémiu od Národnej asociácie lipidov. J. Clin. Lipidol. 2011; 5 (3): S1-8.
2. Kukharchuk V.V., Malyshev P.P., Meshkov A.N. Familiárna hypercholesterolémia: nové diagnostické aspekty, prevencia a liečba. Kar-diologiya. 2009; (1): 76-83. (v ruštine)
3. Safarova M.S., Sergienko I.V., Ezhov M.V., Semenova A.E., Kachkovskiy M.A., Shaposhnik I.I. a kol. Ruský výskumný program pre včasnú diagnostiku a liečbu pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou. Ateroskleroz i dislipidemiya. 2014; (3): 7-15. (v ruštine)
4. Fahed A.C., Nemer G.M. Familiárna hypercholesterolémia: lipidy alebo gény? Nutr. Metab. (Lond). 2011; 8 (1): 23.
5. Bochkov N.P. Klinická genetika. Moskva: GEOTAR-Med; 2002. (v ruštine)
6. Luirink I.K., Hutten B.A., Wiegman A. Optimalizácia liečby familiárnej hypercholesterolémie u detí a dospievajúcich. Curr. Cardiol. Rep. 2015; 17 (9): 629.
7. Daniels S.R. Familiárna hypercholesterolémia: dôvod vyšetrovania detí na abnormality cholesterolu. J. Pediatr. 2016; 170: 7-8.
8. Watts G.F., Gidding S., Wierzbicki A.S., Toth P.P., Alonso R., Brown W.V. a kol. Integrované usmernenie o starostlivosti o rodinnú hyperchol-terolémiu od Medzinárodnej nadácie FH. Int. J. Cardiol. 2014; 171 (3): 309-25.
9. Európska asociácia pre kardiovaskulárnu prevenciu a rehabilitáciu, Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G., Graham I., Taskinen M.R. a kol. Pokyny ESC / EAS pre riadenie dyslipidémie: pracovná skupina pre riadenie dyslipidémií Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) a Európskej spoločnosti pre aterosklerózu (EAS). Eur. Heart J. 2011; 32 (14): 1769-818.
10. Patel R.S., Scopelliti E.M., Savelloni J. Therapeutic Management of Familial Hypercholesterolemia: Current and Emerging Drug Therapies. Farmakoterapia. 2015; 35 (12): 1189-203.
11. Susekov A.V. Inhibítor absorpcie ezetimibu cholesterol, nové možnosti v liečbe dyslipidémie a aterosklerózy. Tera-pevticheskiy archív. 2005; 77 (8): 24-9. (v ruštine)
12. Seidah N.G. Inhibítory proteázy konvertázy subtilizínu kexínu 9 (PCSK9) pri liečbe hypercholesterolémie a iných patologických stavov. Curr. Pharm. Des. 2013; 19 (17): 3161-72.
13. Visser M.E., Witztum J.L., Stroes E.S., Kastelein J.J. Antisense oligonukleotidy na liečbu dyslipidémie. Eur. Heart J. 2012; 33: 1451-8.