Kalıtsal hiperkolesterolemi prognozu. Ailevi hiperkolesterolemi: gen patolojisi, olası nedenler, semptomlar, tanısal testler ve tedavi
16943 0
Kalıtsal (ailesel) hiperkolesterolemi Yüksek kan kolesterol seviyeleri ve yüksek kalp hastalığı riski ile ilişkili genetik bir sorundur.
Ailesel hiperkolesteroleminin tedavisi diyet, düzenli egzersiz ve kolesterol düşürücü ilaçları içerir. Bu durum aynı zamanda ailesel hiperlipidemi, hiperkolesterolemik ksantomatoz veya LDL reseptör mutasyonu olarak da bilinir.
Kolesterol, hücre zarlarının doğal bir bileşenidir. Hormonların sentezi de dahil olmak üzere vücudumuzdaki birçok biyokimyasal işlem için gereklidir. Kolesterolü çoğunlukla hayvansal gıdalardan alıyoruz. Karaciğerimiz tarafından bir miktar kolesterol üretilir.
Kan kolesterolü geleneksel olarak "kötü" ve "iyi" olmak üzere ikiye ayrılır. "Kötü" kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein veya LDL'dir. Arterlerin patolojik bir tıkanıklığı olan aterosklerozun gelişmesinden sorumludurlar. İyi kolesterol, LDL seviyelerini kontrol altında tutan ve kardiyovasküler hastalık riskini azaltmaya yardımcı olan yüksek yoğunluklu lipoproteinleri (HDL) ifade eder.
Ailevi hiperkolesterolemi, 55 yaşın altındaki aktif kişilerde erken başlangıçlı koroner arter hastalığının% 10'undan sorumlu olan kalıtsal bir hastalıktır. Ailevi hiperlipidemi, 200-300 kişiden birini etkileyen bir gen mutasyonundan kaynaklanır.
Ailesel hiperkolesterolemi için risk faktörleri şunları içerir:
Bu hastalığın aile öyküsü.
Akrabalarda erken yaşta kalp krizi.
Ebeveynlerden biri veya her ikisi, özellikle ilaç tedavisine dirençliyse, yüksek LDL kolesterol seviyelerine sahiptir.
Hastalık belirtileri
Tek başına yüksek kan kolesterolü herhangi bir belirti vermez. Bir kişi kan testlerini bağışlayana kadar problemini bile bilmiyor.Bu hastalığın belirtileri aşağıdaki gibi olabilir:
Hastanın kanında yüksek kolesterol
Dizlerde, dirseklerde ve kalçalarda kolesterol birikintileri - ksantomlar.
Koroner damarların daralmasının neden olduğu göğüs ağrısı - anjina pektoris.
Nispeten erken yaşta ortaya çıkan kalp krizleri.
Ailesel hiperkolesteroleminin mekanizması
Kolesterol, kan dolaşımı yoluyla hücrelere verilir. LDL molekülleri, kendileri için yaratılmış gibi özel hücresel reseptörlere bağlanır ("kilit için anahtar" ilkesine göre). Bu reseptörlerin varlığı sayesinde kolesterol, hücrelere girer ve doğal işlevlerini yerine getirir.LDLR geni adı verilen kromozom 19 üzerindeki bir gen, bu hücresel reseptörleri kodlar. Ailesel hiperkolesterolemide hastalar, kolesterol reseptörlerinin gelişimini, sayılarını ve yapısını bozan LDLR geninin bir mutasyonunu miras alırlar. Bu, LDL'nin hücreler tarafından iyi emilmediği ve kan dolaşımında serbest kaldığı anlamına gelir. Kandaki yüksek LDL seviyesi, kalp krizi ve diğer ciddi hastalıkların ana nedeni olan ateroskleroz gelişimine yol açar.
Ailesel hiperkolesteroleminin kalıtımı
Ailevi hiperkolesterolemi, otozomal dominant olarak adlandırılan bir hastalıktır. Çok sayıda durumda, kusurlu gen tek bir taşıyıcıdan miras alınır; nadir durumlarda, her iki ebeveyn de taşıyıcıdır.1. Ebeveynlerden birinde kusurlu gen.
Ebeveynlerden biri, bir çiftte bir normal ve bir kusurlu genin taşıyıcısıysa, o zaman her çocuğun bir mutasyona uğramış geni kalıtım yoluyla alma şansı% 50'dir. Erken yaşta koroner arter hastalığına yakalanma riski, hasta çocuğun yaşına ve cinsiyetine bağlıdır:
Bu hastalığa sahip erkeklerin% 50'si 50 yaşına gelmeden koroner arter hastalığı geliştirir.
Ailesel hiperlipidemi taşıyıcısından doğan erkeklerin% 100'ünün tamamı 70 yaşına kadar koroner hastalığa sahip olacaktır.
Bu erkeklerin yaklaşık% 85'i 60 yaşına gelmeden miyokard enfarktüsü geçirecek.
Bu mutasyonu miras alan kadınların% 12'sinde 50 yaşından önce koroner arter hastalığı gelişecektir. Bunların yaklaşık% 74'ü 70 yaşına kadar koroner hastalığa yakalanacak.
2. Her iki ebeveynde de kusurlu gen.
Bu durumda, prognoz daha kötümserdir - her dört çocuktan biri (% 25) aynı anda bir çiftteki iki kusurlu geni miras alır. Aynı zamanda çocuk, hayatının ilk on yılında, hatta çocukluk döneminde bile ciddi koroner hastalıklar geliştirir. Ailesel hiperkolesteroleminin bu formu tedaviye dirençlidir. Tüm önlemlere rağmen kalp krizi riski çok yüksek. Hastalar deri altında aşırı kolesterol birikimi yaşayabilir - dizlerde, dirseklerde ve kalçalarda çok sayıda ksantom olabilir.
Hastalığın teşhisi
Ailesel hiperkolesterolemi, aşağıdakiler dahil birçok testle teşhis edilir:Fiziksel Muayene.
Kolesterol için kan testleri.
Kalp muayenesi (stres testi).
Doğrulama için genetik analiz.
Ailesel hiperkolesteroleminin tedavisi
Bu hastalık kalıtsal olduğu için tam bir tedavisi yoktur. Terapi, koroner arter hastalığı ve kalp krizi riskini azaltmayı amaçlamaktadır.Diyet değişikliği. Hastalara kolesterol ve doymuş yağ içeren yiyecekleri alımlarını azaltmaları şiddetle tavsiye edilir. Daha fazla lif - taze meyve, sebze yemek de faydalıdır. Böyle bir diyetten 3-4 ay sonra, doktor başka önlemleri belirlemek için tekrarlanan testler yapar. Her durumda diyet, tedavinin en önemli bileşenidir!
Bitki sterolleri ve stanolleri. Bu maddeler yapı olarak kolesterole benzerdir ancak vücut hücreleri tarafından emilmezler. Çalışmalar, sterol ve stanol kullanımının kandaki kolesterol seviyelerinde düşüşe neden olduğunu göstermiştir. Bu maddelerin kaynakları mısır, pirinç, sert kabuklu yemişler, bitkisel yağlardır.
Egzersizler. Düzenli egzersiz, çok sayıda çalışmanın kanıtladığı gibi, kolesterol seviyelerini düşürmeye yardımcı olabilir.
Vücut ağırlığı kontrolü. Obezite çok önemli bir risk faktörüdür. Normal bir vücut kitle indeksini (BMI) korumak, tedavinin ana hedeflerinden biridir. Ateroskleroz riskini azaltmanın yanı sıra, obezite ile mücadele, diyabet ve diğer hastalıkların olasılığını azaltmaya yardımcı olacaktır.
Sigarayı bırakmak. Tütünün toksik bileşenleri, aterosklerozu ve arterlerin kademeli olarak tıkanmasını başlatan birincil vasküler hasarı başlatır.
İlaç tedavisi. Ailesel hiperlipidemili kişilerin çok küçük bir yüzdesi, ilaç kullanmadan kolesterollerini düşürebilir. Vakaların büyük çoğunluğunda, hastaların statinler (atorvastatin, simvastatin, lovastatin) gibi özel ilaçların sürekli alımına ihtiyacı vardır.
Diğer tedavi yöntemleri: Kanın lipoproteinlerden özel bir aparatla saflaştırılması olan LDL aferezi.
Giriş
Ailesel hiperkolesterolemi (FHC), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) reseptörlerinin metabolizmasını etkileyen genlerin mutasyonunun neden olduğu genetik, otozomal dominant bir hastalıktır ve bunun sonucunda bir kişide doğumdan itibaren LDL kolesterol seviyesi önemli ölçüde artar ve bu da gelişimin hızlanmasına yol açar. özellikle koroner arterlerdeki aterosklerotik vasküler lezyonlar ve genç ve hatta çocuklukta koroner arter hastalığının (IHD) klinik belirtileri.
En son WHO verilerine göre, kardiyovasküler sistem hastalıkları dünya çapında önde gelen ölüm nedenidir: 2012'de 17,5 milyon kişi öldü, yani her 10 kişiden 3'ü, 7,4 milyon kişi - koroner arter hastalığından ve 6,7 milyon - felçten Bu nedenle, FHC'nin erken teşhisi, morbiditeyi önlemek ve insanların ölüm oranını azaltmak için önemlidir.
Bu hastalığın teşhisi, LDL kolesterol, klinik belirtiler (ksantomlar, ksantelazma), aile öyküsü ve son zamanlarda genetik testlerin sonuçlarına dayanmaktadır. Bugüne kadar, ASM'nin klinik teşhisi için tek tip uluslararası kriterler yoktur, ancak, bilimsel amaçlarla kullanılabilen ve pratik kullanım için uygun olan teşhis parametreleri yurtdışında geliştirilmiştir. Ek olarak, Rusya'da ASM'li hastaların belirlenmesine yönelik aktif çalışmalar yürütülmektedir. Bu hastalığın tedavisine gelince, statinlere ek olarak, hedefleri ApoB geninin, mikrozomal trigliserit transfer proteinlerinin (MTP) ve PСSK9'un ekspresyonu olan tamamen yeni ilaçlar ortaya çıkmaya başlıyor.
Bu derleme, bu hastalığın farklı (heterozigot ve homozigot) formlarına uygulanan yeni tedavi fırsatlarına özellikle dikkat ederek, hem yabancı ülkelerde hem de Rusya'da ASM'nin tanı ve tedavisindeki mevcut gelişmeleri özetlemektedir. Bununla birlikte, çoğu hasta çocukta yüksek kolesterol sorunu, teşhis, izleme ve tedavideki yetersizlikler nedeniyle açık kalmaktadır.
Bazı istatistikler
- 2015 yılında, Rusya'daki en büyük ölüm sayısına dolaşım sistemi hastalıkları da neden oldu - ölüm oranı 638.1, yani. Toplamın% 48'i. Kardiyovasküler ölüm nedenleri arasında ilk sırada İHD, ikinci sırada ise serebrovasküler hastalık gelmektedir.
- Bugüne kadar, CGHS'nin heterozigot formu (heSHCS) birçok popülasyonda yaklaşık 300-500 kişiden birinde bulunmuştur, en şiddetli homozigot formun (goSHCS) yaygınlığı 1: 1 milyondur, bazı verilere göre, 1: 500 bin nüfus. Bazı ülkelerde değerler yukarıdakilerden farklıdır: Danimarka ve Norveç'te, geSGHS çok daha sık bulunabilir - 1: 200'den 1: 300'e.
- Rusya'da hastalığın gerçek prevalansı bilinmemektedir, çünkü FHC, bu tür hastalar için kayıt sisteminin olmaması, gerekli testlerin mevcudiyeti ve bu hastalık hakkında yetersiz bilgi nedeniyle çok nadiren teşhis edilir. 143,5 milyonluk Rusya nüfusu ile (Rosstat, 2013), heSHChS'li hasta sayısı (1: 500 izin verilen sıklıkta) 287.000'e ve heSHCS ~ 143-287 (1: 500 bin - 1 milyon) hastalarına ulaşabilir. Ancak gerçekte, bu sayılar farklılık gösterebilir ve bu, Rusya Federasyonu'nun bazı bölgelerinde yapılan bir dizi çalışma ile doğrulanmaktadır. Çarpıcı örneklerden biri, çeşitli etnik yapıya sahip bir konu olan Tyumen bölgesinde geSGHS oluşumunun epidemiyolojik modellemesidir. Bu çalışma, kesin ve olası "reSHHS" tanısı alan bireylerin prevalansının sırasıyla% 0,31 (1: 322) ve% 0,67 (1: 149) olduğunu bulmuştur.
- Çoğu Avrupa ülkesinde, FHC, vakaların yalnızca% 15'inde ve kural olarak, genç yaşta kalp krizi başladıktan sonra veya miyokard enfarktüsü geçirmiş akrabaların öyküsü varsa teşhis edilir. Teşhis alanında en büyük sonuçlar, tıp ve bilim alanında ileri düzeyde olmayan ülkeler tarafından elde edilmiştir: HeSHC'li hastaların% 71'inin (kabul edilebilir yaygınlık oranı 1: 500 olan) 33.300'ün (1: 500'lük kabul edilebilir bir prevalansla)% 71'inin konulduğu Hollanda, ardından Norveç - 9.900'de teşhis edilen vakaların% 43'ü ve İzlanda - 600 kişinin% 19'u.
Patogenez
Yukarıda belirtildiği gibi, FHC genetik bir hastalıktır ve otozomal dominanttır ve bu nedenle 2 ana form vardır: heterozigot (mutasyon ebeveynlerden birinden miras alınır) ve homozigot (kusurlu gen her iki ebeveynden de geçmiştir). (Bir veya iki gende aynı anda farklı mutasyonlar olduğunda ortaya çıkan bir kombine heterozigot form da ayırt edilir.) Şu anda bilinen FHC nedenleri arasında LDL reseptörlerini (LDLR; LDL-R), ApoB (APOB) veya subtilisin kodlayan genlerdeki mutasyonlar yer alır. / Keksin proprotein konvertaz tip 9 (PCSK9), bu hastalığın vakalarının sırasıyla% 67, 14 ve% 2.3'üne neden olmaktadır. Bugüne kadar, APOB için 4 ve PCSK9 için 167 olmak üzere 1.700'den fazla LDLR varyasyonu tanımlanmıştır.
Karaciğer LDL reseptörlerinin LDL kolesterol katabolizmasındaki en önemli rolü, geçen yüzyılın 70'lerinde M. Brown ve J. Goldstein tarafından keşfedildi. LDL reseptörlerinin, kanda dolaşan LDL partiküllerinin yapısal bileşeni ApoB'ye bağlandıkları ve daha sonra hepatosit içine aktarıldıkları ve burada LDL / LDL reseptör kompleksinin ayrışmaya uğradığı gösterilmiştir: salınan reseptör tekrar hepatosit yüzeyine geri dönebilir ve kan dolaşımından yeni LDL'nin, partikül LDL lizozomlarda yok edilir ve salınan kolesterol sadece membranların, steroid hormonlarının sentezi için kullanılmaz, aynı zamanda HMG-CoA redüktazı ve dolayısıyla de novo kolesterol sentezini inhibe eder.
LDL reseptörü veya ApoB genindeki mutasyonlar, LDL partiküllerinin hepatositlere nüfuz edememesine, kolesterolün kan dolaşımında dolaşmaya devam etmesine, HMG-CoA redüktaz enziminin karaciğer hücrelerinde aktive olmasına ve endojen kolesterol sentezinin başlamasına neden olarak plazma konsantrasyonunu daha da arttırır. kan.
LDL reseptörlerinin hepatositlerin yüzeyine yeniden sirkülasyonu konusuna dönersek, 2003 yılında protein molekülü PCSK9'un (proprotein konvertaz subtilisin / keksin tip 9) keşfi sayesinde aşağıdakilerin ortaya çıktığı söylenmelidir. Hepatosit içinde işlemenin bir sonucu olarak, PCSK9, karaciğer hücrelerinin yüzeyindeki LDL reseptörüne bağlanan proteolitik olarak inaktif bir molekül olarak hücre dışı boşluğa salgılanır. Daha sonra, tüm kompleks (LDL / LDL / PCSK9 reseptörü) hepatosite hareket eder, burada PCSK9 proteolitik aktivite göstermeden LDL reseptörünü hücre yüzeyine geri dönüşünü engelleyecek şekilde tutar.
Böylece hepatosit üzerinde ifade edilen reseptörlerin sayısı azalır. Normalde bu, yeni sentezlenen ve salgılanan VLDL'nin hepatositlerden geri alımını önlemek ve bu partiküllerin periferal dokulara ulaşmasına izin vermek için gereklidir. Ancak FHC hastalarında, LDL reseptörlerinin sayısını anormal derecede düşük seviyelere düşüren PCSK9 enziminin aktivitesini artıran spesifik bir mutasyon gözlenir.
Bugüne kadar, PCSK9 genindeki mutasyonlar tanımlanmıştır ve bu, konvertazın LDL-R'yi yok etme kabiliyetinde hem bir artışa hem de bir azalmaya yol açmıştır. İlk durumda, bu, iskemik kalp hastalığının başlangıcına yol açar ve ikincisinde, tam tersine, LDL-R ekspresyonunda bir artış, LDL seviyesinde bir azalma ve koroner kalp hastalığı gelişme riski vardır.
Yukarıdaki üç mutasyondan en az birinin varlığı, kan plazmasındaki LDL kolesterol konsantrasyonunda bir artışa yol açar. Negatif geri besleme mekanizması ile bu, hepatositlerin yüzeyindeki LDL reseptörlerinin sayısında ek bir azalmaya katkıda bulunur - kötü kolesterolün ana "kullanıcısı", damarların iç kısmında biriken, FHC'li hastalarda ve gelecekte ateroskleroz gelişimini hızlandırır ve gelecekte - kardiyovasküler hastalıklar: hipertansiyon, İHD (a yani miyokardiyal enfarktüs), felç.
Klinik tablo
Üç tip FHC mutasyonunun fenotipte tezahür ettiğinde çok farklı olmadığı unutulmamalıdır, yani. klinik tablo kalıtsal genetik bozukluğa bağlı olmayacaktır. Bununla birlikte, FHC'nin heterozigot ve homozigot formları karşılaştırılırken, hem benzerlikler hem de bazı farklılıklar ayırt edilebilir. Her bir FHC formu, ksantomaların varlığı ile karakterize edilir - yüksek kan kolesterolü nedeniyle vücudun farklı bölgelerinde yağ birikintileri.
Heterozigot SGHS: LDL kolesterol konsantrasyonu 190-450 mg / dL'dir (4.9-11.6 mmol / L); Aşil tendonunda ksantomlar, elin ekstansörleri, ksantelazma, korneanın lipit kemeri vardır; ateroskleroz ve kardiyovasküler hastalık genç yaşta gelişmeye başlayabilir.
Homozigot SGHS: LDL kolesterol konsantrasyonu 400-1000 mg / dl'dir (10.3-26 mmol / l); heterozigot form için listelenen yağ birikimlerine ek olarak, interdijital boşlukların kalçalarındaki, dirseklerdeki, dizlerdeki ve düz ksantomalardaki deri ksantomları burada ifade edilir; ateroskleroz ve kardiyovasküler hastalıklar o kadar hızlı gelişir ki, ilk miyokard enfarktüsü zaten çocuklukta ortaya çıkabilir ve hastalar ortalama olarak sadece 20 yıla kadar yaşarlar.
Teşhis
Bugüne kadar, bu hastalık henüz yeterince araştırılmadığından ve bazı sorular açık kaldığından, ASM'yi teşhis etmek için evrensel bir yöntem yoktur. Bu nedenle, fenotipik işaretlerin yokluğu (deri ve tendon ksantomları, ksantozmalar, vb.) Henüz FHC'nin yokluğunu göstermez ve LDL kolesterol seviyesi her zaman gendeki bir mutasyonun varlığı ile ilişkili değildir. (mutasyon taşıyıcılarının yaklaşık% 20'si düşük kolesterole sahipken, mutasyon taşıyıcı grubuna ait olmayan hastaların% 15'i yüksek kolesterole sahiptir).
Yine de, FHC tanısı için gerekli olan bu üç bileşendir (LDL kolesterol, genin mutant formu ve fiziksel semptomlar).
Bu hastalığın bu özellikleri göz önüne alındığında, dünyadaki birçok doktor tarafından kullanılan üç klinik ölçek oluşturulmuştur:
- İngiliz (Simon Broome Kayıt)
- hollandaca (DLCN - Dutch Lipid Clinic Network)
- amerikan (MEDPED - Erken Ölümleri Önlemek İçin Erken Teşhis Yapın)
Hollanda ve İngiliz kriterlerinin hem fenotipik hem de genetik faktörleri ve kişinin kendi ve aile geçmişinden gelen verileri hesaba kattığı unutulmamalıdır. Amerikan yöntemi, toplam kolesterol, LDL kolesterol, yaş ve ilişki derecesine dayanmaktadır ve bu da bu ölçeğin kullanımını kolaylaştırmaktadır.
Bununla birlikte, FHC teşhisinde tam bir güven için, en iyisi üç klinik ölçeğin tümünü kullanmaktır. Yukarıdaki kriterlere dayanarak, bu hastalığın teşhis aşamaları ayırt edilebilir:
- her şeyden önce tanım lDL kolesterol seviyesi
(yetişkinlerde\u003e 190 mg / dL (4.9 mmol / L)
16 yaşın altındaki çocuklarda\u003e 155 mg / dL (4.0 mmol / L))
- isteğe bağlı, ancak olası ksantomlar, ksantelazm vb. varlığı
- 45 yaşın altındaki hastalarda tendon ksantomları veya korneanın lipoid arkının varlığı FHC olasılığını artırır
- aile öyküsü:
eğer, probandın 1. derecedeki akrabalarını incelerken
✓ LDL kolesterol\u003e 190 mg / dL (4.9 mmol / L),
✓ erken koroner arter hastalığı var (kadınlarda<60 лет, у мужчин <55 лет) или другое сосудистое заболевание
✓ veya ksantomlar,
daha sonra indeks hastaya (proband), ek klinik muayeneler olmaksızın FHC ile teşhis konulabilir.
3) genetik tarama (LDL-R, ApoB veya PCSK9 genindeki mutasyonların tespiti)
2012 yılında, Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Lipid Derneği, ailevi hiperkolesterolemi için klinik bir kılavuz hazırlamıştır; burada, belirtilen tanı aşamalarına ek olarak, farklı yaşam yıllarında LDL-C veya HDL-C olmayan düzeylere özel dikkat gösterilmektedir ve gençler için üst sınır 20 yaştır. Homozigot FHC'den muzdarip kişilerin 20 yaşında miyokard enfarktüsünden öldüğü bilinmektedir. Bu nedenle, pediatrik hastalar için bu kılavuzda ayrı öneriler bulunmaktadır:
- 9-11 yaşındaki AH'li tüm çocukları belirlemek için, açlık lipid spektrum tayini (tedavi edilmemiş LDL kolesterolde in160 mg / dL veya HDL olmayan kolesterol ≥190 mg / dL) veya kolesterol ölçümü dahil olmak üzere evrensel tarama gerçekleştirin - değil Yemeklerden sonra HDL
- hDL olmayan kolesterol konsantrasyonları yemekten sonra 145 mg / dL'yi aşarsa, açlık lipid profili belirlenmelidir.
- aile geçmişinde hiperkolesterolemi vakaları veya erken başlangıçlı koroner arter hastalığı varlığında veya koroner arter hastalığı için diğer önemli risk faktörlerinin varlığında tarama daha erken yapılmalıdır (2 yaşına ulaştıktan sonra).
Önleyici bir önlem ve önlem olarak, birçok çalışma birinci, ikinci ve hatta üçüncü basamak akrabaların incelenmesini içeren basamaklı taramada ısrar ediyor. Bu, FHC'li hastaların (özellikle pediatrik hastalar) erken tespiti ve kardiyovasküler sistem hastalıklarının gelişiminin önlenmesi için gereklidir.
Terapi
Yaşamları boyunca FHC'li tüm hastaların sürekli tedaviye ve tıbbi gözetime ihtiyacı vardır, çünkü bu tür hastalarda, kan plazmasındaki LDL seviyesini maksimum düzeyde düşürmek için gerekli olan koroner arter hastalığının başlaması ve gelişmesi için yüksek bir risk vardır.
FHC hastalarında artmış koroner arter hastalığı riski, aşağıdaki faktörlerden herhangi birine bağlı olabilir: klinik olarak belirgin koroner arter hastalığı veya diğer aterosklerotik kardiyovasküler hastalık, diabetes mellitus, aile öyküsünde çok erken başlayan koroner arter hastalığı (<45 лет у мужчин и <55 лет у женщин), курение в настоящее время, наличие двух или более факторов риска ИБС.
Amerikalı ve İngiliz lipidologlar, LDL kolesterolün başlangıçtaki (tedaviden önce) konsantrasyonunun% 50 azaltılmasını önermektedir, buna karşılık Avrupa ve Kanada'da bu, kardiyovasküler hastalık geliştirme riskinin derecesine bağlıdır: orta derecede riskli hastalarda, LDL kolesterol içeriğinde 3 mmol / l (116 mg / dl), yüksek - 2,5 mmol / l'ye (97 mg / dl) kadar, çok yüksek - 1,8 mmol / l'ye (70 mg / dl) kadar. Risk seviyeleri, Avrupa Kardiyoloji Derneği ve Avrupa Ateroskleroz Çalışmaları Derneği tarafından geliştirilen puanlama sistemine göre belirlenir. Bu seviyelere ulaşmak imkansızsa, LDL kolesterol konsantrasyonunu mümkün olan maksimum sınıra, ancak yan etkiler ortaya çıkmadan azaltmak gerekir.
Kardiyovasküler komplikasyonları, diabetes mellitus ve kronik böbrek yetmezliği olan FHC hastalarında, LDL-C seviyesi ≤ 1.8 mmol / L (70 mg / dL) elde edilmeli veya bu mümkün değilse LDL-C seviyesini 50-55 azaltmaya çalışılmalıdır. Orijinal değerin% 'si.
Yaşam tarzı değişiklikleri çok önemlidir
Yaşam tarzı düzenlemeleri, ASM'nin tedavisinde önemli bir rol oynar. Düzenli fiziksel aktivite, alkol ve sigaradan kaçınmayı ve hastanın vücudunun bireysel özelliklerine göre uyarlanması gereken doymuş yağ ve karbonhidrat oranı düşük bir diyet içerir. Ancak ne yazık ki ilaç tedavisi olmadan FHC'nin tedavisi çok zordur.
İlaç tedavisi
Bu hastalığın tedavisinde temel sorulardan biri şudur: "Hangi yaşta ilaç tedavisine başlayabilirsiniz?" Bu sorunun hala kesin bir cevabı yok, ancak birçok doktor tedavinin 8 yaş gibi erken bir zamanda önerildiğini söylüyor.
1) Statinler
Statinler (HMG-CoA redüktaz inhibitörleri) şu anda hem yetişkinlerde hem de çocuklarda FHC'nin tedavisi için ilk seçenek ilaçlardır. Hücredeki kolesterol sentezini inhibe ederek, LDL reseptörlerinin ekspresyonunu arttırırlar, bu da LDL partiküllerinin kandan hızlı bir şekilde ortadan kaldırılmasına yol açar. Bununla birlikte, fenotipi sıfır olan rOSHC'li hastaların tedavisinde kullanımları anlamsızdır, çünkü LDL reseptörleri sentezlenemez.
Prepubertal çağda statin tedavisinin başlatılması tartışmalı olmaya devam etmektedir çünkü büyüyen bir vücutta steroid hormonlarının üretimini potansiyel olarak engelleyebilir. Buna ek olarak, birçok kişi statinlerin çocukların ve ergenlerin kasları ve karaciğeri üzerindeki zararsız etkisinden endişe duymaktadır. Son zamanlarda yapılan çalışmaların büyüme, cinsel gelişim, kas ve karaciğer toksisitesi açısından ciddi yan etkilerin tespit edilmediğini belirtmek gerekir. Ergenlik döneminde büyüme sürecini kesintiye uğratma konusundaki endişeler, kısmen ilacı alan çocuklarda boydaki artışın paradoksal sonucuyla temelsizdi. Ancak tüm testlerin kısa ömürlü olduğu vurgulanmalıdır; statinlerin uzun vadeli güvenliği hala bilinmemektedir. En uzun çalışma 7 yıl sürdü ve pravastatin alan FHC'li 185 çocuk üzerinde yapıldı. Hastaların% 13'ünde minör yan etkiler ve dört hastada miyopati bulundu.
ABD Ulusal Lipidoloji Derneği'ne göre, statin tedavisi tolere edilen maksimum dozda gerçekleştirilmelidir.
2) Ezetimibe - kolesterol adsorpsiyon inhibitörü
Ezetimibe, ince bağırsağın fırça sınırında, yani NPCL1C1 hücrelerinde (Niemann-Pick C1-benzeri protein1) etki eden yeni bir inhibitör sınıfına aittir.
Ezetimibin etki mekanizması LDL reseptörlerinin ekspresyonuna dayanmadığından, özellikle goCGHS tedavisinde faydalıdır. Klinik deneyler, bu ilacı hem tek başına hem de statinlerle kombinasyon halinde kullanırken LDL kolesterolü düşürmenin etkinliğini göstermiştir.
3) Safra asidi ayırıcılar
Etki prensibi, bu ilaçların bağırsakta kolesterolden oluşan safra asitlerine bağlanması ve vücuttan atılması, böylelikle enterohepatik dolaşımının engellenmesine dayanır. Kayıp safra asitlerini yenilemek için karaciğer, LDL kolesterolün kandan emilimini artırarak yenilerini sentezler.
Böylece, LDL kolesterol konsantrasyonu% 15-20 oranında azaltılabilir, bu nedenle bu ilaçlar statinlerle kombinasyon halinde etkili bir şekilde reçete edilir.
Statinler her zaman görevle baş edemez - ek ilaçlar kurtarmaya koşar
Bununla birlikte, yüksek doz statinlerle bile, hastaların yaklaşık% 30'u LDL hedef seviyelerine ulaşamamaktadır. Ek olarak, bu ilaca karşı hoşgörüsüzlük sorunu var.
Son zamanlarda, LDL-C seviyelerini daha etkili bir şekilde düşürmek için iki yaklaşım özetlenmiştir:
1) örneğin ApoB'nin ekspresyonunu bloke ederek veya mikrozomal trigliserit transfer proteininin (MTP) aktivitesini inhibe ederek karaciğerde lipoprotein sentezini azaltmak;
2) PСSK9'un intra veya ekstrahepatik blokajına bağlı olarak hepatositlerin yüzeyindeki LDL reseptörlerinin yoğunluğunu (sayısını) artırmak.
Tedaviye ek olarak karaciğerde apoB (mipomersen) ve bir mikrozomal trigliserid transfer proteini (MTP) engelleyicisi olan lomitapide sentezinden sorumlu mRNA'nın translasyonunu bloke eden bir antisens oligonükleotid kullanımının LDL kolesterolde sırasıyla% 50 ve% 57 düşüşe yol açtığı gösterilmiştir. ... Bu ilaçların yaygın kullanımına ilişkin bir sınırlama, alımlarıyla ilişkili oldukça yüksek bir yan etki sıklığıdır: mide-bağırsak bozuklukları, artan transaminazlar, yağlı hepatoz. Bu nedenle, mipomersen ve lomitapide yalnızca rOSH hastalarında kullanım için onaylanmıştır.
PCSK9 inhibitörleri, hiperkolesteroleminin tedavisi için yeni bir ilaç sınıfıdır. Hem PCSK9'un kendisinin hem de LDL reseptörleri ile etkileşiminin inhibisyonuna yönelik çeşitli yaklaşımlar çalışıldı, bunun bir sonucu olarak 4 grup ilaç oluşturuldu: 1) monoklonal antikorlar (evolocumab, alirocumab, bokosizumab); 2) antisens oligonükleotidler (ALN-PCS); 3) peptidomimetikler (rekombinant adneksin); 4) küçük moleküller - inhibitörler (SX-PCSK9).
Statinlere dönecek olursak, hücre içi kolesterol seviyesi düştüğünde, bunların kullanımının da PCSK9 genini aktive ettiğini not etmek ilginçtir. Şunlar. statin alma geçmişine karşı, bir yandan LDL reseptörlerinin sayısı artar, diğer yandan, LDL reseptörlerini yok ederek statinlerin hipolipidemik etkinliğini azaltan PCSK9 seviyesi artar. Gerçekte, statin kullanan kişilerin statinsiz olanlara göre% 28-47 daha yüksek PCSK9 düzeylerine sahip olduğu gösterilmiştir. Bu durumda, PCSK9'u bloke eden monoklonal antikorların kullanılması tavsiye edilir, çünkü Başlangıçta yüksek kolesterol seviyelerine sahip kişilerde özellikle önemli olan LDL'yi düşürmeyi amaçlayan statinlerin etkisini artırır. Ayrıca statin intoleransınız varsa bu ilaç alternatif bir seçenek olabilir.
Şu anda en çok çalışılan yaklaşım, PCSK9'a karşı monoklonal antikorların kullanılmasıdır. Bu sınıfın temsilcilerinden biri, antijenik özelliklerden yoksun PCSK9'a monoklonal bir antikor olan evolocumab'dır. Evolocumab, hiperkolesterolemili birçok hastada incelenmiştir. Hetero- ve homozigot FHC formlarına sahip hastalarda.
FHC için diğer tedaviler
LDL aferezi
FHC'li hastalar, özellikle homozigot formu olanlar, optimal ilaç tedavisine rağmen sıklıkla yüksek lipid seviyelerine sahiptir. Çok sayıda çalışma, LDL kolesterol seviyelerini% 55-75 oranında düşürmenin etkinliğini doğrulamıştır.
Bu yöntemin gözle görülür etkileri, 5 yıl boyunca sabit prosedürlerle tamamen ortadan kalkabilen ksantom ve ksantomaların azalmasında kendini göstermektedir. LDL aferezinin olumlu etkisi, çeşitli vasküler bölgelerde aterosklerotik plakların stabilizasyonu ve hatta gerilemesiyle kendini gösterir, bu da FHC'li hastalarda kardiyovasküler prognozda bir iyileşmeye yol açar.
Aferez tedavisi 5 yaşından itibaren kullanılabilir.
Gen tedavisi
FHC, gen terapisinin ilk kullanıldığı birkaç hastalıktan biridir - LDL reseptör geninin kişinin kendi hepatositlerine eklenmesi ve ardından bunların yeniden implante edilmesi. Bu yöntem aşırı durumlarda, özellikle hCGHS'li hastalarda kullanılır.
Cerrahi müdahale
Diğer tedaviler yetersizse veya AH'li kişi farmakoterapi veya LDL aferezine tolerans göstermiyorsa, ileal baypas ameliyatı ve karaciğer nakli (her ikisi de nadiren kullanılır) dahil olmak üzere diğer tedaviler ve potansiyel olarak yeni ilaçlar şimdiki zaman.
Hetero- ve homozigot formlar için yukarıdaki tedavi yöntemlerinin tümü bir tablo şeklinde düzenlenebilir (Tablo 1):
Tablo 1.
Farklı FHC formları için tedavi yöntemleri
CGHS'nin heterozigot formu |
Homozigot CGHS |
Statinler (herkes için değil) |
|
Kolesterol adsorpsiyon inhibitörleri |
|
Safra asidi ayırıcılar |
Safra asidi ayırıcılar |
MTP inhibitörleri |
|
LDL aferezi |
LDL aferezi |
Seçilmiş vakalar için: karaciğer nakli |
|
PCSK9 inhibitörleri |
PCSK9 inhibitörleri |
ApoB'nin sentezinden sorumlu mRNA'nın çevirisini bloke eden antisens oligonükleotidler |
Rusya'da durum nedir?
Şu anda, aralarında çok fazla doktor bulunmayan Rusya'daki FHC hastalığını az sayıda insan biliyor. Önde gelen ölüm nedeninin, yukarıda belirtildiği gibi, CGHS de dahil olmak üzere, ayrılmaz bir şekilde bağlantılı olan kardiyovasküler sistem hastalıkları olduğunu belirtmek gerekir.
Teşhis ve tedaviye gelince, Rus doktorlar ve bilim adamları, yabancı meslektaşlarının çalışmalarına başvurmalı ve ülkemizde bu hastalığın özelliklerini belirlemek için kendi araştırmalarını yapmalı, ayrıca bir tarama ve daha ileri tedavi sistemi kurmalıdır.
Şimdiye kadar, bu tür çalışmalar yalnızca, bir lipit merkezi (Moskova, St.Petersburg, Novosibirsk, Samara, Tomsk, Tyumen, Ufa) gibi terapötik ve tanısal yapıların bulunduğu Rusya'nın belirli bölgelerinde gerçekleştirilmiştir. hastalık yok. Ancak ülkemizde yaşam beklentisinin kısa olduğunu ve çoğu durumda kardiyovasküler patolojiler gibi akut koşullara bağlı olduğunu unutmayın.
2014 yılında, bu alandaki önde gelen Rus bilim adamlarının, ASM'li hastaların zamanında teşhis ve tedavisinin uygulanması için bir proje önerdiği bilinmektedir. 4 ana aşamayı içerir: 1) araştırma protokolünün oluşturulması; 2) tarama, hasta araştırmasının organizasyonu, klinik materyalin toplanması; 3) iş verimliliğinin izlenmesi, materyalin istatistiksel olarak işlenmesi ve kardiyovasküler hastalıkların kontrolü; 4) tarama, teşhis ve tedavi yaklaşımlarının tanıtılması; özel merkezlerin oluşturulması.
Böylelikle ülkemizde yaklaşık 10 yıl içinde bu hastalığın daha doğru anlaşılması ve nüfusun daha etkin tedavisi sağlanacaktır. Ancak egzersiz ve doğru beslenme gibi önleyici tedbirler kimseye zarar vermemiştir. Bu nedenle, erken yaşlardan itibaren sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmek gerekir, çünkü FHC'li hastaların% 20'sinde, gende bir mutasyon olmasına rağmen, koroner arter hastalığı ve diğer patolojilerin gelişimi için hiçbir ön koşulun belirlenmediğine dair kanıt vardır.
Sonuç
Son yıllarda, FHC'li hastaların tanı ve tedavisini iyileştirmek için çok şey yapılmıştır. Bu hastalığa sahip hastaları belirlemek için, LDL kolesterol seviyeleri, aile öyküsü, fenotipik belirtiler ve LDL reseptörlerini (LDL-) kodlayan genlerdeki ana mutasyonlardan birinin varlığı gibi göstergelere dayanan üç klinik ölçek (İngiliz, Hollanda ve Amerika) geliştirilmiştir. P), ApoB (APOB) veya subtilisin / keksin proprotein konvertaz tip 9 (PCSK9). Bununla birlikte, FHC'nin spesifik olarak fenotipik özelliklerle teşhisine gelince, ksantom veya ksantozma gibi bir klinik semptoma güvenmek her zaman mümkün ve gerekli değildir. Oldukça sık olarak, bu oluşumlar hastalığın geç evresinde ortaya çıkabilir veya yukarıdaki mutasyonlardan birinin varlığına rağmen tüm zaman boyunca hiç ifade edilmeyecektir. Aynısı kandaki LDL kolesterol içeriği için de geçerlidir: kusurlu bir genin bulunduğu ve LDL kolesterol seviyesinin normal aralığın ötesine geçmediği durumlar vardır. Böylelikle şu soru ortaya çıkıyor: Genetik ve insan yaşam tarzı nasıl birbiriyle ilişkilidir? Neden, FHC'nin benzer semptomlara sahip hastalıklardan zamanında farklılaşması ve bazı hastalarda karşılık gelen bir mutasyonun saptanmasıyla, tüm yaşamları boyunca İHD'nin başlangıcı için hiçbir ön koşul yoktu? Belki de bunun nedeni, kandaki kolesterol konsantrasyonunu düzenleme mekanizmasının henüz tam olarak araştırılmamış olması ve LDL'nin karşılık gelen reseptörlerle etkileşiminin ihlalinin diğer nedenlerinin belirlenmemiş olması ve belki de anahtar rol oynayan ve insan vücudunun bu karmaşık moleküler süreçlerini doğrudan etkileyen yaşam tarzıdır. ... Bunların ve diğer birçok sorunun yanıtları bulunmayı sürdürüyor.
FHC'li hastaların tedavisine gelince, şu anda, nispeten yakın zamanda keşfedilen PCSK9'un yapısına ve etki mekanizmasına özel önem verilmektedir. Mutasyon tipine bakılmaksızın, heFHC'li tüm hastalarda PCSK9'a karşı monoklonal antikorların (evolocumab) etkinliğine dair kanıt vardır. Bununla birlikte, birinci basamak ilaçlar hala en etkili olan statinlerdir, ancak aynı zamanda bir dizi yan etkinin ortaya çıkmasına da katkıda bulunur: uykusuzluk, baş ağrısı, bulantı, ishal, amnezi, parestezi, hepatit, miyozit, kas krampları, diabetes mellitus, vb. .d. Ayrıca, bu ilaçların 10 yaşın altındaki hastalarda uzun süreli denemeleri henüz yapılmadığından, ergenlik çağında statinlerin olumsuz sonuçlar olmaksızın kullanımı da kanıtlanmamıştır.
Bütün bunlar, bu konudaki yetersiz bilginin yanı sıra daha evrensel bir tıbbi teşhis, hastaların taranması ve önleyici tedbirler oluşturma ihtiyacından bahsediyor. Ek olarak, evolocumab gibi alternatif ilaçların oluşturulması için yeni hedeflerin araştırılması ve FHC'nin altında yatan yeni mutasyonlar sürdürülmeli, bu da hızla gelişen tedavi yöntemi olan gen terapisinin başarılı bir şekilde kullanılmasını mümkün kılacak ve aynı zamanda öngörücü-önleyici geliştirmeye yardımcı olacaktır. ve popülasyondaki morbidite ve mortaliteyi azaltmayı amaçlayan kişiselleştirilmiş tıp.
Referans listesi:
- Watts GF, Gidding S, WierzbickiAS, Toth PP, Alonso R, Brown WV, Bruckert E, Defesche J, Lin KK, Livingston M, Mata P, Parhofer KG, Raal FJ, Santos RD, Sijbrands EJ, Simpson WG, Sullivan DR, Susekov AV, Tomlinson B, Wiegman A, Yamashita S, Kastelein JJ. Uluslararası FH Vakfı'ndan ailesel hiperkolesteroleminin bakımı hakkında entegre rehber. Int J Cardiol. 2014; 171 (3): 309-25.
- Dünya Sağlık Örgütü. Dünyada Başlıca Ölüm Nedenleri http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/index2.html
- Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader DJ., Robinson J.G., Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D., Ito M.K., McGowan M.P., Moriarty P.M., Cromwell W.C., Rosska J.L., Ziaj Ailevi hiperkolesterolemi: pediatrik ve yetişkin hastaların taranması, teşhisi ve yönetimi: Ailesel Hiperkolesterolemi, Ateroskleroz ve Dislipidemiler hakkında Ulusal Lipid Birliği Uzman Paneli'nden klinik rehberlik No.1 2012, S.4-11
- Norata GD. Dislipidemide yeni terapötik ilkeler: LDL ve Lp (a) ilaçları düşürmeye odaklanın. EHJ. 2013; 34: 1783-9.
- Raal FJ, Santos RD, Blom DJ, Marais AD, Charng MJ, Cromwell WC, Lachmann RH, Gaudet D, Tan JL, Chasan-Taber S, Tribble DL, Flaim JD, Crooke ST. Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda LDL kolesterol konsantrasyonlarını düşürmek için bir apolipoprotein B sentez inhibitörü olan Mipomersen: randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. Lancet 2010; 375: 998-1006.
- Rusya'daki sosyo-ekonomik duruma ilişkin bilgiler, 2015. Federal Eyalet İstatistik Servisi. URL: www.gks.ru. Rusça (Rusya'daki sosyo-ekonomik durum hakkında bilgi - 2015. Federal Devlet İstatistik Servisi www.gks.ru/free_doc/2015/demo/t3_3.xls)
- Goldstein J, Hobbs H, Brown M: Ailevi Hiperkolesterolemi. Kalıtsal Hastalığın Metabolik Temelinde. Düzenleyen: Scriver C, Baudet A, Sly W, Valle D. New York: McGraw-Hill; 2001: 2863-2913.
- Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG: Danimarka genel popülasyonunda ailesel hiperkolesterolemi: yaygınlık, koroner arter hastalığı ve kolesterol düşürücü ilaç. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3956-64
- Ershova AI, Meshkov AN, Storozhok MA, Efanov AY, Shalnova SA, Bazhan SS, Medvedeva IV, Boytsov SA. Rusya Federasyonu'nun Tyumen bölgesinde heterozigot ailesel hiperkolesterolemi prevalansı. XVII ISA, 23-26.05.2015, Amsterdam, kabul edildi.
- Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, ve diğerleri: Avrupa Ateroskleroz Derneği Konsensüs Paneli için. Ailevi hiperkoesterolemi genel popülasyonda eksik teşhis edilir ve yetersiz tedavi edilir: klinisyenler için koroner kalp hastalığını önlemek için kılavuz: Avrupa Ateroskleroz Derneği Uzlaşı Beyanı. Eur Heart J 2013; 34: 3478-90.
- Pijlman AH, Huijgen R, Verhagen SN, Imholz BP, Liem AH, Kastelein JJ, Abbink EJ, Stalenhoef AF, Visseren FL. Ailesel hiperkolesterolemili hastaların kolesterol düşürücü tedavisinin değerlendirilmesi: Hollanda'da büyük bir kesitsel çalışma. Ateroskleroz. 2010; 209: 189-94.
- Fahed AC, Nemer GM. Ailevi hiperkolesterolemi: lipitler mi, genler mi? Beslenme ve Metabolizma. 2011; 8: 1-12.
- Goldstein J.L., Brown M.S. LDL reseptörü // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 2009. Cilt. 29. S. 431-438.
- Kukharchuk V.V., Malyshev P.P., Meshkov A.N. Ailevi hiperkolesterolemi: tanı, önleme ve tedavinin modern yönleri // Kardiyoloji. 2009. No 49.P. 76–84.
- Bazhan S.S. LDL reseptörlerinin korunması - Hiperlipidemi tedavisine yeni bir yaklaşım Archives of Internal Medicine No. 6 (14), 2013, s. 14-17
- V. V. Kukharchuk, S. S. Bazhan Proprotein konvertaz subtilisin / keksin tip 9 (PCSK9) - düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörlerinin ekspresyon düzenleyicisi; Ateroskleroz ve dislipidemi (No. 2) 2013, s. 19-26
- Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJP, O'Connor AM: Ailesel hiperkolesteroleminin tanı ve tedavisi. Eur Heart J 2013; 34: 962-71
- Marks D, Thorogood M, Andrew H, Neil W, Humphries SE: Ailesel hiperkolesteroleminin teşhisi, doğal seyri ve tedavisi üzerine bir inceleme. Atherosclerosis 2003; 168: 1-14.
- Christoffersen M, Frikke-Schmidt R, Schnor P, ve diğerleri: Xanthelasmata, arcus corneae ve genel popülasyonda iskemik vasküler hastalık ve ölüm: prospektif bir kohort çalışması. BMJ 2011; 343: d5497.
- Bliznyuk S.A., Ezhov M.V., Kukharchuk V.V., Komar O.A. Genç bir kadında homozigot ailesel hiperkolesterolemi: klinik belirtiler ve modern tedavi Cardiologicheskiy vestnik / №1 / 2016, s.74-78
- Oosterveer D.M., Versmissen J., Yazdanpanah M., Hamza T.H., Sijbrands E.J. Tendon ksantoması olan ve olmayan ailesel hiperkolesterolemi hastalarında kardiyovasküler hastalık özellikleri ve riskindeki farklılıklar: Sistematik bir inceleme ve meta-analiz. Ateroskleroz. 2009; 207: 311-7.
- Ulusal Ateroskleroz Çalışmaları Derneği (NOA) uzman konseyinin sonucu. Rusya Federasyonu'nda ailesel hiperkolesterolemi: çözülmemiş tanı ve tedavi sorunları; Ateroskleroz ve dislipidemi №2 2015, ss.5-16
- G. Kees Hovingh, Michael H. Davidson, John J.P. Kastelein ve Anne M. O'Connor Tanı ve ailesel hiperkolesterolemi tedavisi, European Heart Journal (2013) 34, 962-971
- Varghese MJ. Ailevi hiperkolesterolemi: Bir inceleme. Ann Pediatr Kartı 2014; 7: 107-17.
- Ferranti S, Ludwig DS. Statinler üzerinde fırtına - çocukların farmakolojik tedavisini çevreleyen tartışma. N Engl J Med 2008; 359: 1309-12.
- O'Gorman CS, Higgins MF, O'Neill MB. Çocuklarda heterozigot ailesel hiperkolesterolemi için statinlerin sistematik incelemesi ve meta analizi: Kolesterol değişiklikleri ve yan etkilerin değerlendirilmesi. Pediatr Cardiol 2009; 30: 482-9.
- Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, Wiklund O, Hegele RA, Raal FJ, Defesche JC, Wiegman A, Santos RD, Watts GF, Parhofer KG, Hovingh GK, Kovanen PT, Boileau C , Averna M, Borén J, Bruckert E, Catapano AL, Kuivenhoven JA, Pajukanta P, Ray K, Stalenhoef AF, Stroes E, Taskinen MR, Tybjærg-Hansen A; Avrupa Ateroskleroz Derneği Uzlaşı Paneli Ailevi hiperkolesterolemi genel popülasyonda eksik teşhis edilmiş ve tedavi edilmemiştir: klinisyenler için koroner kalp hastalığını önlemek için rehberlik: Avrupa Ateroskleroz Derneği'nin fikir birliği beyanı. Eur Heart J. 2013; 34 (45): 3478-90a.
- Cuchel M, Bruckert E, Henry NG ve diğerleri. Homozigot ailesel hiperkolesterolemi: klinisyenler için tespit ve klinik yönetimi iyileştirmek için yeni anlayışlar ve rehberlik. Aileye İlişkin Mutabakat Panelinden bir durum raporu. Avro. Heart J. 2014; 35: S. 2146-2157.
- Seidah NG. Hiperkolesterolemi ve diğer patolojilerin tedavisinde proprotein konvertaz subtilisin keksin 9 (PCSK9) inhibitörleri. Curr Pharm Des. 2013; 19 (17): 3161-72.
- Safarova M.S., Sergienko I.V., Ezhov M.V., Semenova A.E., Kachkovsky M.A., Shaposhnik I.I., Gurevich V.S., Voevoda M.I., Nikitin Yu. P., Kukharchuk V.V., Karpov Yu.A .: Ailesel hiperkolesterolemili hastaların zamanında teşhis ve tedavisi için Rus araştırma programı: ailesel hiperkolesterolemi (ROSHHS) Rus sicilinin doğrulanması ve tasarımı; Ateroskleroz ve dislipidemi No. 3 2014, s. 7 -15
- Neil A, Cooper J, Betteridge J, Capps N, ve diğerleri: Statin ile tedavi edilen heterozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda tüm neden, kanser ve koroner mortalitede azalma: ileriye dönük bir kayıt çalışması. Eur Heart J 2008; 29: 2625–33.
Ailevi hiperkolesterolemi
Ailevi hiperkolesterolemi(SG olarak kısaltılır), yüksek kan kolesterol seviyeleri, özellikle çok yüksek seviyelerde düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL, sözde "kötü kolesterol") ve ayrıca erken (genç yaşta) kardiyovasküler başlangıcı ile karakterize edilen genetik bir hastalıktır. hastalıklar. Birçok hasta, karşılık gelen LDL reseptör proteinini (genellikle kan dolaşımından LDL alımından sorumludur) veya reseptöre bağlanan LDL'nin parçası olan apolipoprotein B'yi (apo-B) kodlayan LDL reseptörü geninde mutasyonlara sahiptir (LDL'nin bağlanması için gerekli bir süreç) bir reseptör ile). Diğer genlerdeki mutasyonlar nispeten nadirdir. LDL-C geninin bir anormal kopyasına (heterozigot FH formu) sahip hastalarda, kardiyovasküler hastalık erken ortaya çıkabilir (genellikle 30 ila 40 yaşları arasında). İki anormal kopyaya (homozigot FH) sahip olmak çocuklarda bile ciddi kardiyovasküler hastalığa neden olabilir.
Heterozigot AH, çoğu ülkede 1: 500 kişide genel popülasyonda görülen yaygın bir genetik bozukluktur Homozigot AH çok daha az yaygındır ve 1: 1.000.000 yenidoğanda görülür.
Heterozigot FH tipik olarak statinler, safra asidi sekestranları veya diğer lipid düşürücü kolesterol düşürücü ilaçlarla tedavi edilir. Genellikle hastalarda AH'nin ilk tespiti genetik danışmanlığı gerektirir. Homozigot AH ciddi tedavi gerektirir, çünkü ilaç tedavisi genellikle etkisizdir ve LDL aferezi (LDL'nin çıkarılması, diyaliz veya plazmaferez gibi) ve bazı durumlarda karaciğer nakli gibi başka tedaviler gerektirebilir.
Belirti ve bulgular
Fiziksel işaretler
Genellikle yüksek kolesterol seviyeleri, özellikle genç yaşta herhangi bir belirti vermez. Kolesterol vücudun çeşitli yerlerinde birikebilir ve örneğin göz kapaklarının etrafındaki sarımsı lekelerde (ksantelazma), irisin dış sınırında (kornea kemeri) ve özellikle Aşil olmak üzere kolların, dirseklerin, dizlerin ve ayakların tendonlarında topaklar halinde görülebilir. tendonlar (tendon ksantomu).
Dolaşım sistemindeki değişiklikler
Arter duvarlarında hızlı kolesterol birikimi, kardiyovasküler hastalığın ana nedeni olan ateroskleroza yol açar. AH'deki en yaygın sorun, genel popülasyonda beklenenden daha erken yaşta koroner arter hastalığının (kalbe kan sağlayan koroner arterlerin aterosklerozu) gelişmesidir. Bu, anjinaya (efor sırasında göğüste sıkışma) veya kalp krizine yol açabilir. Daha az yaygın olarak, serebral arterler etkilenir ve bu da geçici iskemik atağa (vücudun bir tarafında kısa süreli güçsüzlük veya konuşamama) ve bazen iskemik inmeye yol açabilir. Periferik endarteritis obliterans (bacaklarda arterlerin tıkanması) temel olarak AH'li kişilerde meydana gelir; bu, yürürken ve dinlenirken baldır kaslarında ağrıya neden olabilir (aralıklı topallama) ve bacaklara kan akışının azalmasıyla ilişkili problemler (örn. Kangren).
Lipitler aort kapağına (sol ventrikül ile aort arasındaki kalbin kapakçığı) veya yükselen aortaya (kapağın hemen üstünden) sızmaya başlarsa, aort duvarlarının kalınlaşması, aort darlığı adı verilen pasajın daralmasına neden olabilir. Homozigot hastaların yarısından fazlasında supravalvüler aort stenozu (aortun aort kapak seviyesinin üzerinde sertleşmesi) meydana gelebilirken heterozigot hastaların etkilenme olasılığı daha düşüktür. Aort darlığı nefes darlığı, göğüs ağrısı, geçici baş dönmesi veya bilinç kaybı ile karakterizedir ve sıklıkla semptomlar anjina pektorise benzer.
Ateroskleroz riski yaşla birlikte artar ve sigara içenlerde diyabet, yüksek tansiyon ve aile geçmişinde kardiyovasküler hastalık vardır.
Teşhis
Kan lipidlerinin ölçümü
Kolesterol seviyeleri zaman zaman sağlık sigortası için rutin tıbbi muayeneler veya iş taramaları sırasında kontrol edilebilir. Doktor, ksantelazma, ksantom, korneal ark gibi dış fiziksel belirtiler gözlemlendiğinde, kardiyovasküler hastalık semptomları geliştiğinde veya bir aile üyesinin FH'ye sahip olması durumunda bir kan testi (genişletilmiş lipidogram) isteyebilir. Fredrickson sınıflandırmasına göre tip IIa hiperlipoproteinemiye karşılık gelen analiz sonuçlarına genellikle şunlar eşlik eder: artan toplam kolesterol seviyesi, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) seviyesinde gözle görülür bir artış, normal yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyesi ve normal trigliserit seviyeleri. LDL tipik olarak 95. yüzdeliğin üzerindedir, yani Sağlıklı popülasyonun% 95'i daha düşük LDL kolesterol seviyelerine sahip olacak, ancak apo-B mutasyonları olan hastaların% 25'inde LDL kolesterolü bu seviyenin altında olacaktır. Kolesterol seviyeleri önemli olabilir
obez AH hastalarında daha yüksek.
Mutasyon analizi
İzole yüksek LDL kolesterol ve klinik kriterler (bazen ülkeye bağlı olarak biraz farklı) tespit edilirse, LDL reseptör mutasyonları ve apo-B mutasyonları için genetik testler yapılmalıdır. Vakaların% 50 ila% 80'inde mutasyonlar meydana gelir ve mutasyonları olmayanlar genellikle daha yüksek trigliserit seviyelerine sahiptir ve aslında metabolik sendroma bağlı kombine hiperlipidemi gibi başka yüksek kolesterol nedenleri olabilir.
Ayırıcı tanı
AH, ailesel kombine hiperlipidemi ve poligenik hiperkolesterolemiden ayırt edilmelidir. Bu durumda, genetik tarama net bir ayırıcı tanıya izin verir. Lipid seviyeleri ve ksantomların varlığı tanıyı doğrulayabilir. Sitosterolemi ve serebrotendinal ksantomatoz, prematüre ateroskleroz ve ksantomlarla da ortaya çıkabilen iki nadir durumdur. Son durum ayrıca nörolojik veya psikiyatrik belirtilere, kataraktlara, ishale ve iskelet anormalliklerine neden olabilir.
Genetik
AH'de yaygın bir genetik kusur LDLR mutasyonları (popülasyon büyüklüğüne bağlı olarak 1: 500 vakada meydana gelir), apo-B mutasyonları (1: 1000'de meydana gelir), PCSK9 gen mutasyonları 1: 2500'den az kişide meydana gelir ve LDLRAB1. İlgili bir hastalık, ABCG5 ve ABCG8 genlerindeki mutasyonlara bağlı olarak FH ile birçok ortak yanı ve dokularda kolesterol birikiminin karakteristik özelliklerine sahip olan sitosterolemidir.
LDL reseptörü
LDL reseptör proteininin şematik açıklaması.
LDL reseptör geni, kromozom 19'un (19p13.1-13.3) kısa kolunda bulunur. 18 eksondan oluşur ve 45 baz çiftini kapsar ve gen ürününün proteini, olgun formunda 839 amino asit içerir. FH'nin bir anormal kopyası (heterozigot), vakaların yaklaşık% 40'ında 50 yaşından itibaren kardiyovasküler hastalığa neden olur. İki anormal kopyanın (homozigotlar) varlığı, neden olduğu komplikasyonlar da dahil olmak üzere çocuklukta ateroskleroz başlangıcının hızlanmasına yol açar. Plazma LDL-C seviyeleri, LDL-reseptör aktivitesi (LDL-C) ile ters orantılıdır. Homozigotlarda, LDLR aktivitesi% 2'den azdır, heterozigotlarda ise mutasyonların doğasına bağlı olarak% 2-25 arasında hatalı LDLR tedavisi vardır. 1000'den fazla farklı mutasyon bilinmektedir.
LPNSHR mutasyonlarına göre beş ana FH sınıfı vardır:
... Derece I: LDLR hiç sentezlenmez.
... Derece II: LDLR, hücre yüzeyinde ekspresyon için endoplazmik retikulumdan Golgi aparatına doğru şekilde taşınmaz;
... Sınıf III: LDL, herhangi bir apolipoprotein B100 (R3500Q) veya LDL-R) kusurundan dolayı hücre yüzeyinde LDL'ye düzgün şekilde bağlanmaz;
... Derece IV: LDL'ye bitişik LDL, reseptör aracılı endositoz için klatrin kaplı boşluklarda uygun şekilde toplanmaz.
... Derece V: LDLR hücre yüzeyine geri dönmez.
Apo-B
Apo-B, Apo-B100 formunda, lipoprotein lobunun ana apoliprotein veya protein kısmıdır. Geni, 21.08 ile 21.12 Mb uzunluk arasında ikinci kromozomda (2p24-p23) bulunur. FH, sıklıkla, 3500 konumunda arginin glutamin ikamesine neden olan R3500Q mutasyonu ile ilişkilidir. Mutasyon, proteinin genellikle LDL reseptörü ile ilişkili olan bir bölümünde bulunur, ancak bağlanma mutasyonlar tarafından bozulur. LDL-C'de olduğu gibi, anormal kopya sayısı hiperkolesteroleminin ciddiyetini belirler.
PCSK9
Tip 9 subtilisin / kexin protein konvertaz genindeki (PCSK9) mutasyonlar, 2003'te gösterildiği gibi otozomal dominant FH ile ilişkilendirilmiştir (yani sadece bir anormal kopya gereklidir). Gen, birinci kromozomda (1p34.1-P32) bulunur ve karaciğerde ifade edilen bir proteinin 666 amino asidini kodlar. PCSK9'un öncelikle karaciğer hücrelerindeki LDL reseptörlerinin sayısını azaltarak FH'yi indüklediği öne sürülmüştür.
LPNSCHRAB1 (LDLRAP1)
LPNPRAB1 olarak da bilinen ARH genindeki anormallikler ilk olarak 1973'te tek bir ailede tanımlandı. Diğer nedenlerden farklı olarak, FH'nin (otozomal resesif kalıtım) gelişimi için genin 2 mutant kopyası gereklidir. Gen mutasyonları, kısaltılmış bir proteinin sentezini tetikleme eğilimindedir. Bu fenomenin gerçek rolü tam olarak açık değildir, ancak LDL reseptörleri ve klatrin kaplı oluklar arasındaki bağlantılarda belirli bir işlev oynadığı açıktır. Otozomal resesif hiperkolesterolemili hastalar, kural olarak, hastalığın LDL-C mutasyonlu heterozigotlardan daha şiddetli tezahürlerine sahiptir, ancak LDL-C gen mutasyonları olan homozigotlardan biraz daha hafiftir.
Patofizyoloji
Kolesterol, HMG-CoA redüktazın katılımıyla enzimatik bir metabolik yolda sentezlenir.
LDL kolesterol genellikle vücutta 2.5 gün boyunca dolaşır ve ardından karaciğer hücrelerinde LDL reseptörüne bağlanarak endositoza girerek emilime yol açar. LDL kan dolaşımından uzaklaştırılır, karaciğerde kolesterol sentezi HMG-CoA redüktaz yolağının aktivitesi azaltılarak baskılanır. SG'de, LDL-reseptör fonksiyonu bozulmuştur veya yoktur ve LDL, ortalama 4.5 günlük bir süre ile dolaşımda bulunur; bu, diğer lipoproteinlerin normal seviyeleri ile kandaki LDL-kolesterol seviyelerinde önemli bir artışa yol açar. Apo-B mutasyonları sırasında, LDL partiküllerinin reseptör ile azalmış bir kombinasyonu, LDL kolesterol seviyelerinde bir artışa yol açar. PCSK9 ve ARH mutasyonlarının mutasyonda LDL reseptör disfonksiyonuna nasıl neden olduğu tam olarak bilinmemektedir.
Ateroskleroz, tüm insanlarda değişen derecelerde ortaya çıkmasına rağmen AH'li hastalarda aşırı LDL seviyelerine bağlı olarak daha hızlı gelişir. Ateroskleroz gelişiminin ciddiyeti, halen ifade edilen LDL reseptörlerinin sayısına ve bu reseptörlerin işlev bozukluğunun derecesine bağlıdır. Birçok heterozigot AH hastasında, reseptör işlevi sadece kısmen bozulmuştur ve LDL seviyeleri nispeten düşük kalmaktadır. Daha şiddetli homozigot formlarda, reseptör hiç ifade edilmez.
FH ile ilgili çeşitli kohort çalışmaları, bir hastada FH genine sahip olduğunda, ek risk faktörlerinin ateroskleroz gelişiminde önemli bir rol oynama eğiliminde olduğunu göstermektedir. Sigara içimi, yüksek tansiyon (hipertansiyon, hipertansiyon) ve diyabet gibi klasik risk faktörlerine ek olarak genetik çalışmalar, protrombin genindeki (G20210A) yaygın anormalliklerin AH'li hastalarda kardiyovasküler hastalık riskini artırdığını göstermiştir.
Çeşitli çalışmalar, yüksek seviyelerde apolipoprotein A'nın koroner kalp hastalığının gelişimi için ek bir risk faktörü olduğunu göstermiştir. Anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ACE) spesifik bir genotipine sahip hastalarda da riskte artışlar bulunmuştur.
FH tespiti için testler
Hastaların aile üyeleri arasında AH vakalarını aramaları için uygun maliyetli bir yaklaşım olarak kabul edilmekle birlikte, 16 yaşında ve daha büyük yaşta genel tarama gibi başka stratejiler önerilmiştir. İkinci yaklaşım, kısa vadede (5-10r) daha az maliyet etkin olabilir, ancak uzun vadede, bu tür çalışmalar son derece etkili olacaktır, çünkü karşılık gelen genlerin taşıyıcılarını tespit etmek ve hastalığın erken önlenmesini sağlamak mümkün olacaktır.
Tedavi
SG'nin heterozigot formu
AH, kural olarak, standart durumlarda statin grubundan ilaçlarla tedavi edilir. Statinler, karaciğerdeki C-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz enzimini (HMG-CoA redüktaz) inhibe ederek çalışır. Aynı zamanda, karaciğerde dolaşımdaki LDL'yi kan dolaşımından çıkarmaya yardımcı olan daha fazla LDL reseptörü oluşur. Statinler, kolesterolü ve LDL kolesterolü düşürmede etkilidir, ancak bazen safra asidi tecrit ediciler (kolestiramin veya kolestipol), nikotinik asit ilaçları veya fibratlar gibi diğer ilaçlarla ek tedavi gerekir.
Kolesterol seviyeleri kontrol edildiğinde bile risk genel popülasyona göre biraz daha yüksek kaldığından kardiyovasküler hastalık için diğer risk faktörlerinin izlenmesi gerekir. Uzmanlar, AH hastaları için statin tedavisi hakkındaki kararların, bu hasta grubunda kardiyovasküler hastalık riskini hafife alma eğiliminde olduklarından, geleneksel risk tahmin araçlarına (Framingham Çalışması tarafından önerilenler gibi) dayanmaması gerektiğini önermektedir. Nüfusun geri kalanından farklı olarak AH'nin doğumdan itibaren yüksek kolesterol seviyeleri vardır ve bu da ailede hastalık riskini artırır. Statinlerin piyasaya sürülmesinden önce, LDL kolesterolü düşürmek için klofibrat (fibrat grubunda genellikle safra taşlarının nedeni olan eski bir ilaç), probukol (özellikle büyük ksantomalarda) ve tiroksin kullanıldı.
Bağırsakta kolesterol emilimini engelleyen ezetimib kullanımı tartışmalıdır. LDL kolesterolü düşürmesine rağmen, intima-media kalınlaşması olarak bilinen ateroskleroz belirtecini iyileştirdiği görülmemektedir. Bu nedenle, AH tedavisinde ezetimib tedavisinin ortaya çıkan yararı şu anda bilinmemektedir.
Bugüne kadar AH hastalarında kolesterol mortalitesini düşürmenin faydasını doğrudan gösteren hiçbir girişimsel çalışma bulunmamaktadır. Poligenik hiperkolesterolemili (kalıtımın daha az bir rol oynadığı) kişilerde yapılan denemelerin sayısına bağlı olarak faydaların belirgin hale gelmesi muhtemeldir. Bununla birlikte, büyük bir İngiliz sicilinden yapılan gözlemsel bir çalışma, AH hastalarında mortalitenin, statinlerin tedavi için sunulduğu 1990'ların başından bu yana biraz azalmaya başladığını gösterdi.
SG'nin homozigot formu
Homozigot AH'nin tedavisi daha zordur. LDL reseptörleri, hiç değilse minimum düzeyde işlev görür. Yalnızca yüksek doz statinler, genellikle diğer ilaçlarla kombinasyon halinde, lipid seviyelerini iyileştirmede orta derecede etkilidir. İlaç tedavisi kolesterol seviyelerini düşürmede başarısız olursa, LDL aferezi, LDL'nin kandan diyalize benzer bir işlemle uzaklaştırılması olan LDL aferezi kullanılabilir. Çok şiddetli vakalarda, karaciğer nakli düşünülebilir, bu, karaciğere normal etkili LDL reseptörleri sağlar ve kolesterol seviyelerinde hızlı bir iyileşmeye yol açar, ancak daha sonra nakilden kaynaklanan komplikasyon riskine (greft reddi reaksiyonu, enfeksiyon veya sitostatik kaynaklı olumsuz bir etki gibi) yol açar. vücudun grefte tepkisini durdurmak için gerekli tedavi). Diğer cerrahi yöntemler şunları içerir: ince bağırsağın bir kısmının besinlerin, dolayısıyla kolesterolün emiliminde yer almadığı kısmi ileal baypas ve portal venin inferior vena kavaya bağlandığı ve bağırsaktan kan ve besin maddelerinin baypas edilmesine izin veren portokaval anastomoz. karaciğer. Örneğin şu anda araştırılmakta olan ilaç AEGR-733 kullanılarak mikrozomal trigliserid transfer proteininin inhibisyonu ve bir tedavi seçeneği olarak rekombinant insan proteini apolipoprotein Al'in infüzyonu araştırılmıştır. Gen terapisi muhtemelen gelecekteki bir tedavi alternatifidir.
Çocuk hastalar
AH'nin doğumdan itibaren mevcut olduğu ve aterosklerotik değişikliklerin yaşamın erken dönemlerinde başlayabileceği düşünüldüğünde, sıradan insanlarda daha sonraki yaşamda ortaya çıkması gereken kardiyovasküler hastalık belirtileri olan gençlerde ve hatta ergenlerde tedavi bazen gereklidir. Daha fazla güvenlik için birçok doktor, çocuklarda kullanım için lisanslı oldukları için çocuklarda safra asidi tutucuları ve fenofibratları kullanmayı tercih etmektedir. Bununla birlikte, statinler hem büyük çocuklar hem de yetişkinler için güvenli ve etkili görünmektedir.
Disiplinler arası bir uzman paneli 2006 yılında, en yüksek riske sahip homozigot AH olan çocuklarda erken kombinasyon tedavisinin LDL aferezi, statinler ve kolesterol emilim inhibitörleri ile olması gerektiğini tavsiye etti.
Epidemiyoloji
Çalışma popülasyonunun çoğunda, heterozigot AH, yaklaşık 1: 500 kişide görülür, ancak hepsi karşılık gelen semptomları göstermez. Homozigot AH, yaklaşık 1: 1.000.000 vakada ortaya çıkar.
LDLD mutasyonları, kurucu etkisi olarak bilinen genetik bir fenomenden dolayı belirli popülasyonlarda daha yaygındır - bunlar, bir veya daha fazla mutasyonların taşıyıcısı olan küçük bir grup insan tarafından oluşturulmuştur. Afrikanerler, Fransız-Kanadalılar, Lübnanlı Hristiyanlar ve Finliler, bu gruplarda FH'yi çok yaygın kılan yüksek oranlarda özel mutasyonlara sahiptir. ApoB mutasyonları Orta Avrupa'da daha yaygındır.
Tarih
Norveçli doktor Profesör K.Müller ilk olarak 1938'de fiziksel özellikler, yüksek kolesterol ve otozomal dominant kalıtım arasında bağlantı kurdu. 1970'lerin ve 1980'lerin başında, FH'nin genetik nedeni Profesör Joseph L. Goldstein ve Profesör Michael S. Brown tarafından Dallas, Texas'ta tanımlandı. İlk başta, HMG-CoA redüktazın artan bir aktivitesi buldular, ancak çalışmalar bunun AH hastalarında aşırı derecede anormal kolesterol seviyelerini açıklamadığını gösterdi.
Daha sonra, vurgu, LDL'nin reseptörü ile kombinasyonuna ve bozulmuş kombinasyonun, SG'nin ana mekanizması olduğu ortaya çıkan metabolizma üzerindeki sonuçlarına kaydırıldı. Daha sonra, proteindeki çok sayıda mutasyon doğrudan dizileme yoluyla tanımlandı. 1985'te kolesterol ve lipoprotein metabolizmasını keşfettikleri için Nobel Tıp Ödülü'nü aldılar.
(SGHS), kan dolaşımındaki düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (LDL) miktarında belirgin bir artış ve yüksek koroner kalp hastalığı gelişme riski ile karakterize kalıtsal bir patolojidir. Çoğu durumda asemptomatiktir. Bazen göğüs ağrısı, kollarda, dizlerde ve göz çevresinde kabarcıklar, tendon ve deri altı kolesterol birikintileri vardır. Ana tanı yöntemleri, kalıtsal bir geçmişin toplanması, toplam kolesterol ve LDL kolesterol için bir kan testidir. Tedavi için lipit düşürücü bir diyet, düzenli fiziksel aktivite, lipit düşürücü ilaçlarla ilaç düzeltme, aterojenik lipoproteinlerin aferezi kullanılır.
ICD-10
E78.0 Saf hiperkolesterolemi
Genel bilgi
Ailesel hiperkolesteroleminin eş anlamlıları birincil, kalıtsal hiperkolesterolemidir. Bağımsız bir hastalık değil, kardiyovasküler hastalıklara yatkınlık durumu - vasküler ateroskleroz, iskemik kalp hastalığı, akut miyokard enfarktüsü. FHC prevalansına ilişkin veriler, birçok durumda patoloji tanı konulmadan kaldığı için büyük ölçüde değişiklik göstermektedir. Bir hastanın bir çiftten bir kusurlu gene sahip olduğu heterozigot formun sıklığı, 108-300 kişide 1 vakadır. Alelde iki mutasyon genin varlığı ile karakterize edilen homozigot form, daha şiddetlidir ve çok daha az sıklıkla görülür - 1 milyonda 1 kişide. Tüm hiperkolesterolemi varyantları arasında ailesel HCS vakaların% 10'unu oluşturur.
Nedenler
FHC, LDL metabolizmasından ve reseptörlerinin aktivitesinden sorumlu genlerdeki mutasyonların neden olduğu kalıtsal bir otozomal dominant patolojidir. Bir çiftte bir kusurlu gen varlığında, heterozigot hiperkolesterolemi oluşur - lipit metabolizmasının hafif ila orta derecede ihlali. Nadir durumlarda, hastalar iki eşleştirilmiş genlere (anneden ve babadan) sahiptir, homozigot hiperkolesterolemi gelişir - kötü huylu bir lipid metabolizması bozukluğu. Ailesel hiperkolesterolemiye aşağıdaki genlerden birindeki bir mutasyon neden olur:
- LDLR. Gen, esas olarak karaciğer hücrelerinin yüzeyinde bulunan LDL reseptörünün işlevselliğini ayarlar. Mutasyona uğradığında, aktivitesi azalır, dolaşımdaki lipoproteinlerin kan dolaşımından bağlanma ve atılma süreci bozulur. 1600'den fazla LDLR gen mutasyonu türü tanımlanmıştır. Toplam SGHS miktarındaki payları% 85-90'dır.
- APOB. Gen kusuru, LDL'nin bir parçası olan ve reseptöre bağlanmalarını sağlayan apolipoprotein B100'ün yapısında bir değişikliğe yol açar. APOB'deki mutasyonel değişiklikler, kalıtsal hiperkolesterolemili hastaların% 5-10'unda mevcuttur. LDL kolesterolde LDLR mutasyonlarından daha az belirgin bir artışa neden olurlar.
- PCSK9. Bu gen, LDL reseptörlerinin yok edilmesini artıran enzim proprotein konvertaz subtilisin-keksin tip 9'u kodlar. PCSK9 genindeki mutasyonlar enzimin aktivitesini artırarak reseptör sayısının azalmasına neden olur. Bu tip bir patoloji, FHC vakalarının% 5'inde görülür.
Patogenez
Ailesel hiperkolesteroleminin merkezinde, LDL seviyelerinde genetik olarak belirlenmiş bir artış vardır. Çoğu zaman, lipoproteinlerin atılmasından sorumlu olan belirli bir reseptörün aktivitesinde bir azalmadan kaynaklanır. LDL, en aterojenik parçacıktır. Aterosklerotik plaklar, subendotelyal boşlukta biriktiklerinde oluşur. Kandaki düşük yoğunluklu lipoprotein seviyesi ne kadar yüksekse, süreç o kadar yoğun olur.
LDL'nin en kötüsü, homozigot primer hiperkolesterolemili kişilerde atılır: her iki eşleştirilmiş gen de bir mutasyona sahiptir, reseptör işlevselliği% 50'den fazla azalmıştır, LDL konsantrasyonu yüksektir ve ilaç ve diyetle düzeltilmesi zordur. Ateroskleroz ve komplikasyonları çocukluk ve ergenlik döneminde gelişir. Heterozigot tipte hiperkolesterolemide, sadece bir gen kusurludur, reseptörlerin yarısı veya daha fazlası işlevsel kalır, LDL miktarı artar, ancak klinik olarak uzun süre kendini göstermez. Genellikle ateroskleroz, koroner arter hastalığı veya miyokard enfarktüsü FHC'nin ilk belirtisidir.
Semptomlar
FHC doğumdan itibaren gelişir, ancak genellikle belirgin klinik belirtilere sahip değildir. Teşhis, koroner arter hastalığı, miyokard enfarktüsü, ateroskleroz gibi kardiyovasküler hastalıkların tezahüründe gecikme ile konur. Hastaların yarısından azında hiperkolesterolemi semptomları görülmektedir. Hastaların yaklaşık üçte biri tendon ksantomları geliştirir - tendonların üzerinde yağ benzeri bir maddeden (kolesterol) yapılan mühürler. Düğümleri özellikle ellerde görmek kolaydır. Kolesterol, göz kapaklarının derisinin altında, ksantelazma şeklinde gözlerin yanında birikir - belirli bir rengi olmayan sarımsı veya düz nodüller.
SGS'nin patognomonik bulgusu korneanın lipoid yaydır. Oftalmolojik muayenede bulunan ve beyaz veya gri-beyaz bir kenara benzeyen korneanın kenarında bulunan bir kolesterol koleksiyonudur. Bazı durumlarda hastalar göğüs bölgesinde ağrı ve rahatsızlığa, el derisinde, dirseklerde ve dizlerde sulu kızarıklıklara dikkat çekerler. Ateroskleroz gelişme aşamasında, iç organlara verilen hasarın mozaik belirtileri ortaya çıkar.
Komplikasyonlar
Tedavinin yokluğunda homozigot primer hiperkolesterolemi, 20 yaşına kadar ateroskleroz gelişimine katkıda bulunur, hastaların yaşam beklentisi 30 yılı geçmez. Heterozigot bir patolojiye sahip tedavi edilmeyen hastalar, koroner arter hastalığı geliştirme riski yüksektir; 60 yaşına gelindiğinde tanı, erkeklerin% 85,5'inde ve kadınların% 53'ünde doğrulanır. Erkekler için ortalama yaşam beklentisi 53 yıl, kadınlar için - 62 yıl. İHD, kalıtsal heterozigot hiperkolesterolemili erkeklerin yarısının ölümüne neden olur. 45 yaşından önce miyokardiyal enfarktüs vakalarının yaklaşık% 20'si FHC varlığı ile ilişkilidir.
Teşhis
Hastalar bir terapist, kardiyolog ve genetikçi tarafından muayene edilir. Teşhiste önemli bir adım, kişisel ve aile geçmişinin toplanmasıdır. Hastanın yaşı ve semptomların başlangıç \u200b\u200bzamanı dikkate alınır, çünkü erken bir başlangıç \u200b\u200bkalıtsal patolojinin karakteristiğidir. Ailesel hiperkolesterolemi tanısı lehine, iki veya daha fazla yakın akraba (özellikle çocuklar), yüksek kan kolesterolü, ksantomlar ve / veya korneanın lipoid arklarının varlığı kabul edilir. Ayırıcı tanının ana görevi, ikincil hiperkolesterolemiyi dışlamaktır. Hastaların muayenesi aşağıdaki yöntemlerle yapılır:
- Fiziksel Muayene. Ayak, bacak ve el tendonlarının dikkatli palpasyonu ksantomları ortaya çıkarır. Korneada tam veya kısmi bir lipoid arkın varlığı belirlenir; 45-48 yaşından küçük kişilerde FHC'yi gösterir. Ksantomlar, ksantelazm ve korneal arkın yokluğu hiperkolesteroleminin varlığını dışlamaz.
- Lipidogram. Lipid profilinin kapsamlı laboratuvar çalışması, en bilgilendirici tanı yöntemidir. Heterozigot patolojide toplam kolesterol göstergesi, homozigot patoloji - 14-26 mmol / l ile 7.5-14 mmol / l'dir. LDL seviyesi sırasıyla 3.3-4.9 mmol / l'ye ve 4.15-6.5 mmol / l'ye kadar yükselir.
- Genetik tarama. Tanıyı başka yollarla doğrulamak ve optimal bir tedavi planı hazırlamak mümkün değilse, mutasyonların ve doğalarının tanımlanması gereklidir. Hastaların% 80'inde LDLR, APOB veya PCSK9 genlerinde kusurlar vardır. Kalan% 20'de, FHC'nin yaygın semptomları olsa bile genetik değişiklikler teşhis edilmez.
Ailesel hiperkolesteroleminin tedavisi
Terapi, LDL miktarını azaltmayı amaçlayan bir dizi önlem içerir. Taktikler, hiperkolesterolemi formu, lipid profilinin normdan sapması, semptomların şiddeti ve hastanın yaşı ile belirlenir. Tedavi prosedürlerinin önemli bir kısmı, tedaviye katılan hekim tarafından etkinliğin düzenli olarak izlenmesiyle ayakta tedavi bazında gerçekleştirilir. Hastalar atandı:
- İlaç tedavisi. Kan plazmasındaki lipit seviyesini düşüren ilaçlar kullanılır. Bağırsakta statinler, fibratlar, safra asidi tutucuları ve kolesterol emilim inhibitörlerinin en uygun kombinasyonu.
- Yaşam tarzı düzeltmesi. Hiperlipidemi için tüm risk faktörleri hariçtir: tamamen sigarayı bırakma, kan basıncı kontrolü, vücut ağırlığının normalleşmesi, düzenli egzersiz gereklidir. Diyet tedavisi, doymuş yağ ve trans yağ miktarının sınırlandırılmasına dayanır. Yiyeceklerden günlük kolesterol alımı - en fazla 200 mg.
- LDL aferezi. Homozigot tipte hiperkolesterolemide, ilaç tedavisi genellikle yeterince etkili değildir. Lipoproteinleri kandan uzaklaştırmak için işlemler yapılır. Aferez, özellikle ilaç beklenen pozitif etkiyi vermiyorsa, koroner arter hastalığı ve heterozigot FHC'li aterosklerozlu hastalar için de endike olabilir.
- LDL reseptörlerinin uyarılması. Son zamanlarda, FHC'nin patojenetik tedavisi tıbbi uygulamaya girmiştir. Karaciğer hücrelerinde LDL reseptörlerinin sayısında bir artışı uyaran bir ilaç kullanılır. Sonuç olarak, vücuttan lipoproteinlerin yakalanması ve atılması artar.
Tahmin ve önleme
Ailesel hiperkolesteroleminin olumlu seyri, büyük olasılıkla heterozigot tip, tedavinin erken başlaması ve yaşam boyunca kolesterol seviyelerinin periyodik kontrolü ile olur. Patolojinin kalıtsal yapısı nedeniyle gelişimini önlemek imkansızdır. Önleyici tedbirler, ateroskleroz, koroner arter hastalığı, kalp kası enfarktüsü olasılığını azaltan hiperkolesteroleminin erken teşhisini amaçlamaktadır. Bunun için kademeli tarama yapılır - tüm hastanın en yakın akrabalarındaki kan lipidlerinin seviyesinin incelenmesi.
Tıp eğitimi
Tıp eğitimi
© PSHENNOVA V.S., 2016 UDC 616.153.922-008.61-055.5 / .7
Pshennova V.S. AİLE HİPERKOLESTERİNMİ
GBOU VPO "RNIMU onları. N.I. Pirogov "Rusya Sağlık Bakanlığı, 117997, Moskova, Rusya
♦ Ailevi hiperkolesterolemi (AH), gençlerde kardiyovasküler hastalığın erken gelişmesinin nedenidir. Bu hastalıkta yüksek düzeyde düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol kaydedilir ve aile öyküsü izlenir, ancak bugün AH tanısı için tek bir uluslararası kriter yoktur. AH'nin teşhisi ve tedavisi sorusu bu günle ilgili kalır. Her yıl FH'ye yol açan yeni ve yeni gen mutasyonları keşfedilir. Bu makale, bu soruna modern bir bakış sunan çalışmaların bir incelemesidir.
Anahtar sözcükler: ailesel hiperkolesterolemi; kardiyovasküler hastalıklar; genç yaş; genetik mutasyonlar.
Alıntı için: Pshennova V.S. Ailevi hiperkolesterolemi. Rus Tıp Dergisi, 2016; 22 (5): 272-276. DOI 10.18821 / 0869-2106-2016-22-5-272-276
Yazışma için: Pshennova Veronika Sergeevna, Cand. bal. Sci., İç Hastalıkları Anabilim Dalı Asistanı, MBF GBOU VPO "Russian National Research Medical University N.I. Pirogov "Rusya Sağlık Bakanlığı, Moskova, E-posta: [e-posta korumalı]
Pshennova V.S. AİLE HİPERKOLESTEROLEMİSİ N.I. Pirogov Rus ulusal araştırma tıp üniversitesi, 117997, Moskova, Rusya
♦ Ailede hiperkolesterolemi, genç yaştaki hastalarda kardiyovasküler hastalıkların erken gelişme nedenleri arasındadır. Bu hastalıkta, düşük yoğunluklu lipoproteinlerin yüksek kolesterol seviyesi kaydedilir ve aile anamnezi izlenir. Ancak günümüzde hiperkolesteroleminin teşhisi için tek bir uluslararası kriter bulunmamaktadır. Hiperkolesteroleminin tanı ve tedavisi konusu güncel olmaya devam etmektedir. Her yıl, hiperkolesterolemiye neden olan yeni ve henüz yeni gen mutasyonları keşfedilir. Asıl makale, bu sorunla ilgili modern görüş sunan yayınların gözden geçirilmesini sunmaktadır. Anahtar Kelimeler: aile hiperkolesterolemisi; kardiyovasküler hastalıklar; genç yaş; genetik mutasyonlar.
Alıntı için: Pshennova V.S. Aile hiperkolesterolemisi. Rossiiskii meditsinskii zhurnal (Rusya Federasyonu Tıp Dergisi, Rusya dergisi). 2016; 22 (5): 272-276 (Rusça olarak). DOI 10.18821 / 0869-2106-2016-22-5-272-276 Yazışmalar için: Tıp bilimleri adayı Veronika S. Pshennova, İç Hastalıkları Anabilim Dalı asistanı Medikalbiyoloji fakültesi N.I. Pirogov Rus ulusal araştırma tıp üniversitesi, 117997, Moskova, Rusya. E-posta: [e-posta korumalı]
Çıkar çatışması. Yazarlar çıkar çatışması beyan etmemektedir. Finansman. Çalışmanın sponsorluğu yoktu.
27.04.16 Alındı \u200b\u200b24.05.16 Kabul Edildi
Ailevi hiperkolesterolemi (FH), kandaki kolesterol konsantrasyonunda keskin bir artışa yol açan bir grup kalıtsal genetik bozukluktur. Çoğu zaman, FH otozomal dominant bir şekilde kalıtılır ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) için reseptör genindeki mutasyonların neden olduğu kolesterol ve lipidlerin bozulmuş metabolizması ile karakterize edilir. Bu tür hastalarda, zaten çocuklukta, kan kolesterolü ve LDL seviyelerinde bir artış kaydedilmiştir, bu da aterosklerozun ve bunun kardiyovasküler komplikasyonlarının erken ve agresif gelişimine yol açar.
Kolesterolün insan vücudu üzerindeki etkisi çok uzun süredir incelenmektedir. Rus bilim adamı N.N., aterosklerozun patogenezinde kolesterolün öncü rolü hakkında bir teori öneren ilk kişiydi. 1913'te Anichkov SG, 1938'de Norveçli doktor-bilim adamı K. Müller tarafından, gençlerde yüksek kan kolesterol seviyelerine ve miyokard enfarktüsüne (MI) yol açan "doğuştan metabolik bir hata" olarak tanımlandı. Müller, SG'nin tek bir gen tarafından belirlenen, otozomal dominant bir özellik olarak aktarıldığı sonucuna vardı. 1986'da Amerikalı bilim adamları Joseph L. Goldstein ve Michael S. Brown, insan vücudundaki kolesterol metabolizmasını düzenleme ve AH'nin nedenini aydınlatmaya yönelik çalışmaları nedeniyle Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'ne layık görüldü.
SG oldukça sık bulunur - Avrupa'da 1 / 200'den 1 / 500'e. Tüm dünyada, bu tür 20 ila 35 milyon hasta var, Rusya Federasyonu'nda, hiperkolesterolemili tüm hastaların% 5'inden az olan AH'li yaklaşık 287-700 bin hasta var.
Bugüne kadar, FH'ye yol açan en yaygın nedenler, LDL reseptöründe (LDLR), apoliprotein B'de (apoB), PC8K9'da (subtilisin / kexin tip 9 protein dönüştürücü) ve LDL-AB1 genindeki (LDL adaptör proteini 1) mutasyonlardır.
LPNPR geni. Bugüne kadar, bu gende vakaların% 85-90'ında AH'ye neden olan 1.700'den fazla farklı mutasyon vardır. Plazmadaki LDL seviyesi, LDL aktivitesi ile ters orantılıdır. Homozigot tipte hastalarda LDLR aktivitesi% 2'den az iken heterozigotlarda mutasyonların doğasına bağlı olarak% 2 ila% 25 arasındadır.
LDLD mutasyonlarına göre beş ana FH sınıfı vardır:
♦ Sınıf I - LDLR hiç sentezlenmez;
♦ Grade II - LDLR, hücre yüzeyinde sunum için endoplazmik retikulumdan Golgi aparatına yanlış bir şekilde taşınır;
Tıp eğitimi
♦ Grade III - LDL-C, apoB-100 veya LDL-C kusurundan dolayı hücre yüzeyinde LDL'yi düzgün şekilde bağlamaz;
♦ IV sınıfı - LDLR, reseptör aracılı endositoz için klatrin (çeşitli maddelerin adsorpsiyonu ve taşınması süreçlerinde rol alan bir membran proteini) ile kaplı boşluklarda uygun şekilde toplanmaz;
♦ Grade V - LDLR hücre yüzeyine geri dönmez.
ApoV. Mutasyon, normalde LDL-C'ye bağlanan bir proteinin bir kısmında bulunur, böylece birleşmezler. LDL-C'de olduğu gibi, anormal kopya sayısı hiperkolesteroleminin ciddiyetini belirler. AH'nin bir nedeni olarak, LDL-C mutasyonlarına kıyasla nispeten nadirdir.
RSBK9. Bu genin mutasyonu, temel olarak karaciğer hücrelerindeki LDLR sayısındaki azalmaya bağlı olarak FH'nin ortaya çıkmasına neden olur. Mutasyonlar hem otozomal resesif hem de otozomal dominant tipte mümkündür.
LPNPR-AB1. LDL-AB1 genindeki anormallikler, içselleştirmenin (reseptör moleküllerinin hücre içine daldırılması) gerçekleşememesine ve tüm LDL reseptörlerinin hücre zarı üzerinde birikmesine neden olur. Diğer nedenlerin aksine, bu genin mutasyonu otozomal resesif kalıtım moduna sahiptir. Gen mutasyonları, kısaltılmış bir proteinin sentezini tetikleme eğilimindedir.
Tüm bu mutasyonlar, somatik hücreler (karaciğer ve diğerleri) üzerindeki LDL reseptörlerinin yapısında veya işlevinde ve / veya sayılarında bir bozulmaya veya lipoproteinlerin protein bileşenleri olan apoB-100 ve apoC moleküllerinin yapısında bir bozulmaya yol açar. Sonuç olarak, hücrede LDL'nin sentezi, taşınması ve bağlanması bozulur.
Klinik tablonun ciddiyeti ve hastalığın geliştiği yaş LDL-C'nin durumuna göre belirlenir. Bu temelde, tüm hastalar iki gruba ayrılabilir - heterozigotlar ve homozigotlar. LDL-C geninin bir anormal kopyasına sahip hastalarda (bir çocuk ebeveynlerden birinden mutant genler aldığında heterozigot), kardiyovasküler hastalık (CVD) yeterince erken ortaya çıkabilir (genellikle 30 ile 40 yaşları arasında). İki anormal kopyanın varlığı (homozigot form, çocuk her iki ebeveynden de mutant genler alır) çocuklukta bile ciddi KVH'ye neden olabilir. Dahası, heterozigot formların popülasyonundaki yaygınlık, homozigot formlardan çok daha yüksektir.
Klinik bulgular
AH için klinik kriterler:
♦ kan plazmasında yüksek seviyelerde toplam kolesterol ve LDL;
♦ ailede hiperkolesterolemi öyküsü;
♦ Dokularda kolesterol birikimi (ksantelazma, tendon ksantomları, yaşlılık arkı (korneanın lipoid kemeri));
♦ Hasta ve / veya yakınlarında kardiyovasküler komplikasyonların erken gelişimi.
Heterozigot FH
Heterozigot formu olan hastalarda hiperkolesterolemi doğumdan itibaren not edilir, şiddeti yaşla birlikte artar. Bu hastalarda toplam kolesterol seviyesi sağlıklı insanlara göre 2 kat daha yüksektir ve yaklaşık 9-14 mmol / L iken, trigliserit ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyesi genellikle yükselmez.
Tendon ksantomları, FH'nin spesifik bir tanısal işareti olarak kabul edilir. Tendon ksantomları 20-25 yaşın altındaki hastalarda (Aşil tendonu ve ekstansör kas tendonlarında daha yaygındır, ancak diz ve triseps tendonlarında da görülebilir), yumrulu ksantom veya ksantelazma her yaşta ortaya çıkar.
Senil korneal ark ve ksantelazm varlığı, 45 yaşın altında heterozigot FH fenotipine sahip hastalar için daha tipiktir.
Fizik muayene sırasında belirlenen listelenen işaretler AH'li tüm hastalarda mevcut değildir, ancak mevcutsa doktor AH'den şüphelenmeli ve lipid düzeyini belirlemek için gerekli testleri reçete etmelidir.
Etkili lipid düşürücü ilaçların (statinler) ortaya çıkmasından önce bile bu hastalarda yapılan çalışmalar, erkek heterozigotlarda spesifik (yani hipolipidemik) tedavi olmaksızın koroner kalp hastalığının (KKH) ortalama 30-40 yaşında ortaya çıktığını göstermiştir. ve kadın cinsiyeti - 10-15 yıl sonra. Tedavi edilmeyen heterozigot AH ile erkeklerde 30 yaşından önce miyokard infarktüsü geçirme şansı kadınlarda% 5'tir.<1%, к 50 годам - 50 и 15% и к 60 годам - 85 и 50% соответственно. Таким образом, выживаемость в таких семьях, особенно среди мужчин, существенно снижена. В популяции пациентов с ранней ИБС частота гетерозиготной СГ резко повышена, примерно в 20-30 раз. Считается, что СГ, являющаяся наиболее частой причиной ранней ИБС вследствие дефекта отдельного гена, ответственна приблизительно за 5% всех случаев ИМ у пациентов в возрасте до 60 лет. Несмотря на то что СГ является моногенным заболеванием, скорость развития атероскле-ротического поражения кровеносных сосудов у разных пациентов иногда значительно различается. Существенная разница в сроках появления и тяжести атеросклеро-тических осложнений отмечена даже среди носителей одной и той же мутации .
Homozigot FH
Homozigot form, bir çocuk her iki ebeveynden iki mutant LDLR alel aldığında ortaya çıkar. Kural olarak, bu formdaki klinik belirtiler daha erken başlar ve heterozigot formu olan hastalardan çok daha şiddetlidir. LDLR'nin tamamen yokluğu veya aktivitelerinde keskin bir düşüş (normun% 2-25'ine kadar) nedeniyle şiddetli hiperkolesterolemi gelişir. Aynı zamanda homozigot formu olan hastalarda LDL seviyesi sağlıklı hastalara göre 5-10 kat daha yüksektir ve 15-20 mmol / l'ye ulaşabilir. HDL seviyeleri genellikle düşüktür. Belirgin kutanöz ksantomatozis (ellerin, kalçaların, ulnar ve popliteal fossadaki interdijital membranların sırtında düz ksantomlar), aort kökü ve aort kapağında hasar ile karakterize edilir. Dirseklerin ve dizlerin ekstansör tarafında yumrulu ksantomların gelişimi daha sonra ortaya çıkabilir. Homozigotlarda bulunan tendon ksantomları vakaların% 100'ünde mevcuttur. Tekrarlayan Aşil tendovaginiti öyküsü mümkündür. Bu tür hastalarda aterosklerozun agresif gelişimine bağlı kardiyovasküler komplikasyonlar, çocuklukta (anjina pektoris, aort kapak defektleri, vb.) Zaten gelişebilir. İki yaşında AH olan çocuklarda bazı ME gelişimi vakaları anlatılmıştır. Tedavi edilmeyen bu tür hastaların yaşam beklentisi 20-30 yılı geçmez.
Tıp eğitimi
Hem heterozigotlarda hem de homozigotlarda hastalık ilerleme hızı tahmin edilemez; Ek olarak, akut koroner sendrom, serebral inme ve kangren gibi aterosklerozun akut klinik belirtilerinin temeli, aterosklerotik plağın ardından trombüs oluşumu ile birlikte dengesizleşmesidir.
Bu nedenle AH, genetik yatkınlığı olan çok faktörlü bir hastalıktır. Bu hastalıkta komplikasyon gelişme riski, sadece LDL metabolizmasının bozulma derecesi ile değil, aynı zamanda diğer risk faktörlerinin (sigara içme, arteriyel hipertansiyon, diabetes mellitus, vb.) Varlığıyla da belirlenir. Son yıllarda, LDL metabolizmasıyla ilişkili olmayan diğer genlerdeki kusurların risk faktörü olabileceği gösterilmiştir.
Klinik örnek
1973 doğumlu P. hastası, yüksek kan basıncının arka planında ortaya çıkan, çoğunlukla sağ yarısında baş ağrısı, mide bulantısı, bazen kusma, baş dönmesi şikayetleri ile başvurdu.
Anamnezden, 2006'dan beri arteriyel hipertansiyonun, kan basıncında 230/140 mm Hg'ye kadar maksimum artışla kaydedildiği bilinmektedir. Sanat .; Muayene sırasında şiddetli hiperkolesterolemi (kolesterol\u003e 10 mmol / L ile dislipidemi) ortaya çıktı. 2007'de vertebrobasilar sistemde akut serebrovasküler kaza (CVA) yaşadı - 2008'de sağ orta serebral arterde tekrarlayan CVA, hipertansif krizin arka planına karşı - geçici bir iskemik atak. Sürekli olarak amlodipin gece 5 mg, sabahları 5 mg, sabahları 8 mg trombo-ACC 100 mg / gün alıyor. Terapinin arka planına karşı, sağlıkta bir miktar iyileşme, kan basıncında bir azalma oldu; hasta hipolipidemik tedaviyi reddetti. Bununla birlikte, bir yıl sonra, durumda bir bozulma oldu, yukarıdaki şikayetler, kan basıncının dengesizleşmesine karşı daha sık hale geldi. Birkaç ay boyunca, hasta yardım istemedi, başka bir hipertansif krizden sonra bir ambulans çağrıldı, bir EKG, arka duvara kan akışının (negatif T dalgaları) dengesizliğini gösterdi, hasta acilen hastaneye kaldırıldı.
Kalıtım: baba erken yaşta arteriyel hipertansiyon, hiperlipidemiden muzdaripti.
Kötü alışkanlıklar: Günde 15 sigaraya kadar sigara içmek, alkol kötüye kullanılmaz.
Eşlik eden patoloji: sedef hastalığı, eroziv gastrit, bronşiyal astım. Serebrovasküler hastalık (CVD). Evre III dolaşım bozukluğu ensefalopati. Sağ fronto-parietal ve sol parietal bölgelerde tekrarlayan serebral dolaşım bozukluklarının kalıntı fenomeni. Serebral ateroskleroz. Beynin ana arterlerinin daralan aterosklerozu. Fokal ve sekonder jeneralize nöbetlerle fokal semptomatik epilepsi. Orta sıklıkta epileptiform nöbetler ve astenodepresif sendromla birlikte beynin vasküler hastalığına bağlı organik kişilik bozukluğu.
Alerjik öykü: streptocide kullanımı boğulma, talk pudrası - dermatit, lokal ödem, arı sokması - Quincke'nin ödemine neden olur.
Kabul sırasındaki nesnel durum: tatmin edici durum. Deri normal renkte ve nemlidir, kızarıklık yoktur. Akciğerlerde tüm bölümlerde veziküler solunum yapılır, hırıltı olmaz. Solunum hızı 1 dakikada 17. Kalp sesleri boğuk, II tonunun vurgusu aortun üstünde, üfürüm yok. Ritim doğru. 1 dakikada kalp atış hızı 64, kan basıncı 180/90 mm Hg. Dil nemli, beyaz çiçeklerle kaplanmıştır. Karın palpasyonda yumuşaktır, epigastriyumda ağrısızdır, şişmez. Karaciğer büyümemiş. Sandalye: normal. Dizüri yok.
Laboratuvar incelemesi. Patolojisiz klinik kan testi; biyokimyasal analiz: glukoz 4.7 (3.85-6.10) mmol / l; trigliseridler 0.9 (0.32-1.71) mmol / 1; toplam kolesterol 10.5 (3.70 - 5.17) mmol / l; HDL kolesterol 2.1 (0.90-1.90) mmol / 1; VLDL kolesterol 0.52 (0.00-1.00) mmol / 1; LDL kolesterol 7.37 (0.00-2.59) mmol / L.
Enstrümantal araştırma verileri. EKG: sinüs ritmi, 1 dakikada 66; kalbin elektrik ekseninin dikey konumu; III, aVF'de negatif T dalgası şeklinde orta derecede miyokard değişiklikleri.
Ekokardiyografide: Görselleştirmeye erişilebilen kök ve çıkan aort genişlemez, sıkıştırılmaz. Kalbin boşlukları izin verilen sınırlar içindedir. Orta derecede sol ventriküler miyokardiyal hipertrofi. Sol ventriküler miyokardın global kasılması tatmin edicidir. Yerel kasılma ihlali bölgeleri ortaya çıkmadı. Aort kapak uçlarının sıkışması. Aort yetersizliği kaydedilmez. Mitral kapakçığın yaprakçıklarının kapatılması. I-II derecesinin mitral yetersizliği. 1. derece triküspit yetersizliği. Pulmoner hipertansiyon tespit edilmedi.
Beynin çok kesitli bilgisayarlı tomografisi: sağ orta serebral arter, sol orta serebral arter havzasında iskemik tipte önceden transfer edilen inmenin sonuçları; beyin maddesindeki muhtemelen vasküler kaynaklı tek odak değişiklikleri.
Brakiyosefalik arterlerin ekstrakraniyal kısımlarının kan akışının renk haritalaması ile dupleks / tripleks anjiyo taraması: brakiyosefalik arterlerin aterosklerozunun eko işaretleri ve her iki tarafta ortak karotis arterlerin çatallanmasında stenoz:% 30 sağda,% 20 solda. Her iki tarafta iç karotis arterlerin ağzında darlık yankıları: sağda% 45-50, solda% 30. Önceki çalışma protokolüne kıyasla dinamik yok.
Karın organlarının ve böbreklerin ultrasonu: herhangi bir patoloji ortaya çıkmadı.
Nöroloğun konsültasyonu. Sonuç: CVB. III dereceden dolaşım bozukluğu ensefalopati, karma oluşum (aterosklerotik, hipertansif), vertebral-baziler arter sisteminde dekompansasyon. 2007'den itibaren vertebrobasiler arteriyel sistemde, 2008'den itibaren sağ hemisferde ve 2009'dan itibaren sol hemisferde ertelenen tekrarlayan serebral dolaşım bozukluklarının kalıntı fenomeni. Stenozan serebral ateroskleroz. Hipertansiyon evre III, derece 3, risk 4. Fokal ve sekonder jeneralize nöbetlerle fokal semptomatik epilepsi.
Son teşhis. Ana: hipertansiyon evre III, derece 3, risk 4. Hipertansif kriz.
Eşlik eden patoloji: CVD - III dereceden dolaşım bozukluğu ensefalopati, karma oluşum (aterosklerotik, hipertansif), vertebro-baziler arteriyel sistemde dekompansasyon. 2007'den itibaren vertebrobasiler arteriyel sistemde, 2008'den itibaren sağ hemisferde ve 2009'dan itibaren sol hemisferde ertelenen tekrarlayan serebral dolaşım bozukluklarının kalıntı fenomeni. Stenozan serebral ateroskleroz. Fokal ve sekonder jeneralize nöbetlerle fokal semptomatik epilepsi Orta sıklıkta epileptiform nöbetlerle hastalığa bağlı organik kişilik bozukluğu (AIA). Dislipidemi IIb tipi.
Tedavi: amlodipin günde bir kez 5 mg, bisoprolol günde bir kez 5 mg, mikardis + günde bir kez 80 / 12.5, trombo-ACC 100 mg / gün günde bir, lale 20 mg / gün Günde bir kez
14 gün boyunca uygulanan tedavinin arka planına karşı, hastanın durumu önemli ölçüde iyileşti: kan basıncı hedef değerler dahilinde stabilize edildi, genel iyilik hali iyileştirildi, dolaşım bozukluğu ensefalopatisinin belirtileri azaldı. Bir kontrol biyokimyasal kan testi, kolesterol seviyelerinde 7.5 mmol / L'ye bir düşüş gösterdi.
Böylece, oldukça erken yaştaki (33 yaş) hasta, yüksek LDL içeriği ile arteriyel hipertansiyon ve dislipidemi ortaya çıkardı. Buna ek olarak, babası da genç yaştan itibaren hiperkolesterolemiden muzdaripti. Yüksek kolesterol, aile öyküsü, erken başlangıç \u200b\u200bve şiddetli hipertansiyon, aterosklerozun hızlı ilerlemesi, hastanın AH olduğunu düşündürür. AH için zamanında spesifik lipid düşürücü tedavinin olmaması, tekrarlanan iskemik inmeler şeklinde ciddi komplikasyonların gelişmesine yol açtı.
Tıp eğitimi
SG teşhisi
1. Lipid profilinin değerlendirilmesi. Lipid profil bozukluklarının temel teşhisi, aç karnına serumdaki toplam kolesterol ve trigliserit düzeyini ölçmektir. Patolojik sonuçlar birkaç hafta sonra onay gerektirir. Yeniden inceleme, HDL ve LDL seviyesinin belirlenmesiyle desteklenmelidir.
LDL kolesterol\u003e 4.9 mmol / L veya HDL kolesterol\u003e 5.7 mmol / L olan 20 yaşın üzerindeki yetişkinlerde AH'den şüphelenilebilir; çocuklarda, ergenlerde ve gençlerde (20 yaş altı) - LDL\u003e 4.1 mmol / L veya HDL\u003e 4.9 mmol / L
2. Ailede erken KVH veya yüksek kolesterol düzeyleri olan çocuklarda kolesterol düzeyleri iki yaşından itibaren kontrol edilmelidir.
3. Yüksek kolesterol düzeyleri olan hastalarda, yakın ailede yüksek kolesterol düzeyleri ve kalp hastalığı (birinci derece ilişki) ile ilgili bir aile öyküsü (kademeli tarama) toplanmalıdır. Hiperkolesterolemiye genetik yatkınlığı olan veya bir aile öyküsünde koroner arter hastalığının erken belirtisi olan kişilerde AH gelişme olasılığı çok daha yüksektir (hastalığın başlangıcı erkeklerde 55 yaşından önce ve kadınlarda 65 yaşa kadar).
4. Fiziksel veriler. Bu hastalığın ek dış belirtilerinin ortaya çıkması mümkündür, bu hem hastaların kendileri hem de etrafındakiler tarafından fark edilebilir: her yaşta tendon ksantomları; 45 yaşından küçük hastalarda korneal ark; 20-25 yaşından küçük bir hastada topaklı ksantom veya ksantelazma.
Tüm bu tezahürlerin yokluğunun SG'nin varlığını dışlamadığını dikkate almak önemlidir.
Şu anda, AH'nin klinik teşhisi için tek tip uluslararası kriterler yoktur, ancak üç bağımsız araştırma grubu (ABD, İngiltere ve Hollanda) bu ülkelerde ve diğerlerinde bilimsel ve pratik amaçlarla kullanılan kendi teşhis işaretlerini geliştirmiştir.
FH'nin heterozigot formunun fenotip özelliğini belirlemek için MedRed ve WHO kriterlerinin kullanılması önerilmektedir (tabloya bakınız).
Homozigot AH tanısı, toplam kolesterol\u003e 15.4 mmol / L (\u003e 600 mg / dL), ciltte ksantomların varlığı, çocuklukta koroner arter hastalığının erken gelişimi ve ebeveynlerin aile geçmişinde heterozigot AH varlığı gibi klinik bulgulara dayanılarak konur.
5. AH için genetik test genellikle tanı veya klinik değerlendirme için gerekli değildir, ancak teşhis belirsiz ise yardımcı olabilir. Bununla birlikte, tanımlanmış mutasyonların yokluğu, özellikle hastanın fenotipi büyük olasılıkla AH varlığını gösteriyorsa, AH tanısını dışlamaz.
2. Kan basıncının kontrolü.
3. Kan şekeri seviyelerinin kontrolü, diabetes mellitus tedavisi, metabolik sendrom.
İlaç tedavisi
1. AH olan tüm yetişkinlerde, LDL hedefine ulaşmak için tedaviye tolere edilen maksimum dozda yüksek potensli statinlerle başlanmalıdır< 2,59 ммоль/л. Больным с СГ чаще всего назначают симвастатин, аторвастатин и розувастатин, которые характеризуются высокой активностью в снижении уровня ЛПНП. Больным с СГ необходимо назначать статины в достаточно высокой дозе, которая могла бы обеспечить снижение уровня ЛПНП на 45-50%.
Statinler, yüksek dozlarda bile hastalar tarafından iyi tolere edilir ve karaciğer enzimlerinde artış, miyopati ve rabdomiyoliz gibi yan etkiler nadirdir. Ancak karaciğer enzimlerinin (ALT, AST, CPK) kontrolü ayda bir düzenli olarak yapılmalıdır.
2. Statinlere karşı toleranssızlık veya tedaviyi yoğunlaştırma durumunda, ezetemib, niasin ve safra asitlerini gideren ilaçlar (kolesevelam) reçete edilmesi tavsiye edilir.
Ezetimib, kolesterolün bağırsak duvarından taşınmasını azaltarak diyet ve safra kolesterolünün ince bağırsakta emilimini engelleyen, lipit düşürücü bir ilaçtır. Ezetimib monoterapisine, serum LDL kolesterol seviyelerinde sadece% 15-17 azalma eşlik eder. Ancak ezetimib statinlerle kombine edildiğinde lipid düşürücü etkisi önemli ölçüde artmaktadır.
Fibratlar, safra asidi sekestranları ve nikotinik asit, FH tedavisinde monoterapi olarak kullanılmaz ve yalnızca hiperkolesteroleminin hipertrigliseridemi veya düşük HDL konsantrasyonu ile birleştiği durumlarda reçete edilir.
3. Bazen hedef LDL kolesterol düzeyine ulaşmak için, hastaların üç veya daha fazla ilaç reçete etmesi gerekir ki bu özellikle ikincil koruma için önemlidir.
FH'nin ekstrakorporeal tedavisi Ekstrakorporeal olarak çeşitli yöntemler, özellikle de hemosorpsiyon, plazma kullanmak mümkündür.
MedPed'e göre heterozigot AH için tanı kriterleri ve
Kriterler
Kalıtım geçmişi
Klinik Öykü
AH tedavisi karmaşıktır, ömür boyu sürer, yüksek kolesterol seviyelerini düşürmeyi ve MI ve felç gibi kardiyovasküler komplikasyonlar geliştirme riskini hedefler.
İlaçsız tedavi
1. Yaşam tarzındaki değişiklikler (hipokolesterol diyeti, sigarayı bırakma, alkol, kilo kaybı, fiziksel aktivite).
Fiziksel Muayene
LDL seviyesi
Not negatif SG-teşhisi - değerlendirme<3.
Yakın akrabada CVD'nin erken başlangıcı ve / veya seviye 1 LDL 95. yüzdelik üzerinde
18 yaşın altındaki çocuklarda en yakın akraba ve / veya LDL seviyelerinin 95. yüzdelik üzerinde tendon ksantomalarının varlığı
CVD 2'nin erken gelişimi
Aterosklerotik 1'in erken gelişimi
serebral / periferik arteriyel lezyonlar
Tendon ksantomları 6
45 yaşın altındaki hastalarda korneal ark 4
\u003e 8.5 mmol / L (~ 330 mg / dL'den fazla) 8
6.5-8.4 mmol / L (~ 250-329 mg / dL) 5
5.5-6.4 mmol / L (~ 190-249 mg / dL) 3
5,4-4,9 mmol / L (~ 155-189 mg / dL) 1
Puan: tanımlı SG - puan\u003e 8; varsayılan skor 6-8; olası SG - 3-5 puan; değil
moferez, immünoferez, kan plazmasından LDL'nin seçici soğurulması (lipoprotein apoferezi).
Lipoprotein aferez, apoB içeren lipoproteinlerin kan dolaşımından uzaklaştırıldığı ekstrakorporeal bir tedavidir. LDL'nin apoferez ile uzaklaştırılması, koroner arter hastalığının sonuçlarını iyileştirir, ateroskleroz ve aort fibrozunun ilerlemesini yavaşlatır ve AH'de endotel fonksiyonunun ve hemokoagülasyon parametrelerinin normalleşmesine katkıda bulunur.
Bir tedavi seçeneği olarak, ilaç tedavisinin maksimum tolere edilen dozlarda etkisiz olduğu hastalarda apoferez düşünülebilir. 6 ay veya daha uzun süre prosedür sayısı kişiye göre değişir. Bu yöntemin temel sorunu yüksek maliyetidir (tedavi maliyeti hemodiyaliz maliyeti ile karşılaştırılabilir).
Yeni tedaviler
Ne yazık ki, doktorlar için mevcut olan yöntemler, plazma LDL kolesterol seviyelerinde optimal ve istikrarlı bir düşüş sağlamak için her zaman mümkün değildir. Bu nedenle, özellikle homozigot AH olan hastalarda plazma LDL kolesterol seviyelerinde önemli bir düşüş sağlayan yeni yüksek teknoloji ürünü yenilikçi tedavi yöntemleri ortaya çıkmaktadır.
PCSK9'un inhibisyonu. PCSK9'a karşı monoklonal antikorlarla tedavi, LDL reseptörlerinin hücre yüzeyinde kalma süresini ve yoğunluğunu arttırır, bu da LDL'nin kan dolaşımından daha fazla eliminasyonunu gerektirir. PCSK9'a karşı antikorların apoB, toplam kolesterol ve HDL seviyesini de önemli ölçüde düşürdüğünü dikkate almak da önemlidir. Bu monoklonal antikorlar halihazırda faz III denemelerinden geçmektedir ve henüz resmi olarak klinik kullanım için onaylanmamıştır.
Mipomersen. Mipomersen, apoB'yi kodlayan tamamlayıcı RNA dizisi taşıyıcısına bağlanan ve böylece ribozomlar üzerindeki translasyonu inhibe eden bir antisens 20-mer oligonükleotiddir. ApoB'nin biyosentezini inhibe ederek mipomersen, VLDL üretimini ve salgılanmasını önemli ölçüde azaltır. Subkutan uygulamadan sonra mipomersen, metabolize olduğu karaciğerde yoğunlaşır. Bu ilaç, homozigot FH tedavisi için FDA (Gıda ve İlaç Dairesi) onayı almıştır. Mipomersen ayrıca toplam kolesterol, apoB, trigliseridler, LDL ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinleri (VLDL) önemli ölçüde düşürür. Enjeksiyon bölgesindeki reaksiyonlara, hızla geçen yorgunluğa ve miyaljiye ek olarak, mipomer-sen hepatik steatoza ve aminotransferaz seviyesinde bir artışa neden olabilir. Mipomersen öksüz bir ilaçtır (nadir hastalıkların tedavisi için geliştirilmiş bir ilaç) ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki hepatotoksisitesinden dolayı sadece Risk Değerlendirme ve Azaltma Stratejisi (REMS) programının bir parçası olarak reçete edilebilir.
Lomitapid. Mikrosomal trigliserit transfer proteini (MTP), karaciğer ve bağırsak hücrelerinin endoplazmik retikulumunda lokalizedir ve trigliseridleri karaciğerde VLDL'ye ve bağırsakta kilomikronlara taşır. Lomitapide, karaciğerde VLDL sentezini ve salgılanmasını azaltan oral bir MTP inhibitörüdür. Lomitapide, Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa'da homozigot AH için yardımcı bir terapi olarak kullanım için onaylanmıştır.
Sonuç olarak, rasyonel olarak organize edilmiş tedavinin, AH hastalarında herhangi bir belirtinin görülme sıklığını birkaç kez azaltmaya izin verdiğini söyleyebiliriz.
Tıp eğitimi
İskemik kalp hastalığı ve yaşamlarını önemli ölçüde uzatır. Tedaviye çocuklukta, 8-10 yaşından itibaren ve hatta bazen doğumdan itibaren başlanması ve yaşam boyu devam edilmesi, hastalığın gelişim evresine ve elde edilen sonuçlara bağlı olarak periyodik olarak ayarlanması gerektiğine özellikle dikkat etmek önemlidir.
Finansman. Çalışmaya sponsor olunmadı.
KAYNAKLAR (s. 1, 4, 6 - 10, 12-14 bkz. Referanslar)
2. Kukharchuk V.V., Malyshev P.P., Meshkov A.N. Ailevi hiperkolesterolemi: tanı, önleme ve tedavinin modern yönleri. Kardiyoloji. 2009; (1): 76-83.
3. Safarova M.S., Sergienko I.V., Ezhov M.V., Semenova A.E., Kachkovsky M.A., Shaposhnik I.I. ve diğerleri Ailesel hiperkolesterolemili hastaların zamanında teşhis ve tedavisi için Rus araştırma programı: ailesel hiperkolesterolemi (ROSHCHS) Rus sicilinin gerekçelendirilmesi ve tasarımı. Ateroskleroz ve dislipidemi. 2014; (3): 7-15.
5. Bochkov N. P. Klinik genetik. M .: GEOTAR-Med; 2002. 11. Susekov A.V. Bir kolesterol adsorpsiyon inhibitörü olan ezetimibe: dislipidemi ve ateroskleroz tedavisinde yeni olanaklar. Terapötik arşiv. 2005; 77 (8): 24-9.
1. Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader D.J., Robinson J.G. et al. Ailesel hiperkolesterolemi: pediatrik ve yetişkin hastaların taranması, teşhisi ve yönetimi: Ailesel Hiperkolesterolemi Ulusal Lipid Derneği Uzman Paneli'nden klinik rehberlik. J. Clin. Lipidol. 2011; 5 (3Suppl.): S1-8.
2. Kukharchuk V.V., Malyshev P.P., Meshkov A.N. Ailesel hiperkolesterolemi: yeni tanı yönleri, önleme ve tedavi. Kar-diologiya. 2009; (1): 76-83. (Rusça)
3. Safarova M.S., Sergienko I.V., Ezhov M.V., Semenova A.E., Kachkovskiy M.A., Shaposhnik I.I. et al. Ailesel hiperkolesterolemili hastaların erken tanı ve tedavisi üzerine Rus araştırma programı. Ateroskleroz i dislipidemiya. 2014; (3): 7-15. (Rusça)
4. Fahed A.C., Nemer G.M. Ailevi hiperkolesterolemi: lipitler mi, genler mi? Nutr. Metab. (Lond). 2011; 8 (1): 23.
5. Bochkov N.P. Klinik Genetik. Moskova: GEOTAR-Med; 2002. (Rusça)
6. Luirink I.K., Hutten B.A., Wiegman A. Çocuklarda ve Adolesanlarda Ailesel Hiperkolesteroleminin Optimize Edilmesi. Curr. Cardiol. Rep. 2015; 17 (9): 629.
7. Daniels S.R. Ailevi Hiperkolesterolemi: Çocuklarda Kolesterol Anormallikleri Taramasının Nedeni. J. Pediatr. 2016; 170: 7-8.
8. Watts G.F., Gidding S., Wierzbicki A.S., Toth P.P., Alonso R., Brown W.V. et al. Ailesel hiperkol-teroleminin bakımı hakkında Uluslararası FH Vakfı'ndan entegre rehber. Int. J. Cardiol. 2014; 171 (3): 309-25.
9. Avrupa Kardiyovasküler Önleme ve Rehabilitasyon Derneği, Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G., Graham I., Taskinen M.R. et al. Dislipidae-mias yönetimi için ESC / EAS Kılavuzları: Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC) ve Avrupa Ateroskleroz Derneği (EAS) dislipidemilerin yönetimi için Görev Gücü. Avro. Heart J. 2011; 32 (14): 1769-818.
10. Patel R.S., Scopelliti E.M., Savelloni J. Ailesel Hiperkolesteroleminin Terapötik Yönetimi: Mevcut ve Ortaya Çıkan İlaç Tedavileri. Farmakoterapi. 2015; 35 (12): 1189-203.
11. Susekov A.V. Ezetimibe kolesterol absorpsiyon inhibitörü, dislipidemi ve ateroskleroz tedavisinde yeni olanaklar. Tera-pevticheskiy arkhiv. 2005; 77 (8): 24-9. (Rusça)
12. Seidah N.G. Hiperkolesterolemi ve diğer patolojilerin tedavisinde proprotein konvertaz subtilisin keksin 9 (PCSK9) inhibitörleri. Curr. Ecz. Des. 2013; 19 (17): 3161-72.
13. Visser M.E., Witztum J.L., Stroes E.S., Kastelein J.J. Dislipideminin tedavisi için antisens oligonükleotidler. Avro. Heart J. 2012; 33: 1451-8.