Nasljedna prognoza hiperkolesterolemije. Obiteljska hiperkolesterolemija: patologija gena, mogući uzroci, simptomi, dijagnostički testovi i liječenje
16943 0
Nasljedna (obiteljska) hiperkolesterolemija Je li genetski problem povezan s visokom razinom kolesterola u krvi i visokim rizikom od srčanih bolesti.
Liječenje obiteljske hiperkolesterolemije uključuje prehranu, redovito vježbanje i lijekove za snižavanje kolesterola. Ovo je stanje poznato i kao obiteljska hiperlipidemija, hiperkolesterolemična ksantomatoza ili mutacija LDL receptora.
Kolesterol je prirodna komponenta staničnih membrana. Bitan je za mnoge biokemijske procese u našem tijelu, uključujući sintezu hormona. Kolesterol dobivamo uglavnom iz životinjske hrane. Nešto kolesterola proizvodi naša jetra.
Kolesterol u krvi tradicionalno se dijeli na "loš" i "dobar". "Loš" kolesterol je lipoprotein male gustoće ili LDL. Oni su odgovorni za razvoj ateroskleroze - patološke blokade arterija. Dobar kolesterol odnosi se na lipoproteine \u200b\u200bvisoke gustoće (HDL), koji održavaju razinu LDL pod kontrolom i pomažu u smanjenju rizika od srčanih bolesti.
Obiteljska hiperkolesterolemija nasljedni je poremećaj koji je odgovoran za 10% bolesti koronarnih arterija s ranim početkom u aktivnih osoba mlađih od 55 godina. Obiteljsku hiperlipidemiju uzrokuje mutacija gena koja pogađa jednu od 200-300 osoba.
Čimbenici rizika za obiteljsku hiperkolesterolemiju uključuju:
Obiteljska anamneza ove bolesti.
Srčani napadi u ranoj dobi kod rođaka.
Jedan ili oba roditelja imaju visoku razinu LDL kolesterola, posebno ako su otporni na terapiju lijekovima.
Manifestacije bolesti
Visok kolesterol u krvi sam po sebi ne uzrokuje nikakve simptome. Osoba ni ne zna za svoj problem dok ne dade krvne pretrage.Simptomi ove bolesti mogu biti sljedeći:
Visok kolesterol u krvi pacijenta
Naslage kolesterola na koljenima, laktovima i stražnjici - ksantomi.
Bolovi u prsima uzrokovani sužavanjem koronarnih žila - angina pektoris.
Srčani napadi koji se javljaju u relativno ranoj dobi.
Mehanizam obiteljske hiperkolesterolemije
Kolesterol se u stanice dostavlja krvotokom. LDL molekule se, kao što su stvorene za njih, vežu za posebne stanične receptore (prema principu "ključ za zaključavanje"). Zbog prisutnosti ovih receptora, kolesterol ulazi u stanice i obavlja svoje prirodne funkcije.Gen na kromosomu 19, nazvan LDLR gen, kodira ove stanične receptore. U obiteljskoj hiperkolesterolemiji, pacijenti nasljeđuju mutaciju gena LDLR, što narušava razvoj receptora kolesterola, njihov broj i strukturu. To znači da stanice LDL ne apsorbiraju dobro, ostajući slobodni u krvotoku. Visoka razina LDL u krvi dovodi do razvoja ateroskleroze - glavnog uzroka srčanih i drugih ozbiljnih bolesti.
Nasljeđivanje obiteljske hiperkolesterolemije
Obiteljska hiperkolesterolemija je takozvani autosomno dominantni poremećaj. U velikom broju slučajeva defektni gen nasljeđuje se od jednog nosača; u rijetkim su slučajevima oba roditelja nositelji.1. Defektni gen kod jednog od roditelja.
Ako je jedan od roditelja nositelj jednog normalnog i jednog oštećenog gena u paru, tada svako dijete ima 50% šanse da naslijedi jedan mutirani gen. Rizik od razvoja bolesti srčanih arterija u ranoj dobi ovisi o dobi i spolu bolesnog djeteta:
50% muškaraca s ovom bolešću razvija bolest koronarnih arterija prije nego što navrši 50 godina.
Svih 100% muškaraca rođenih od nositelja obiteljske hiperlipidemije imat će koronarnu bolest do 70. godine.
Oko 85% ovih muškaraca imat će infarkt miokarda prije nego što napune 60 godina.
12% žena koje naslijede ovu mutaciju razvit će bolest koronarnih arterija prije 50. godine. Oko 74% njih imat će koronarnu bolest do 70. godine.
2. Neispravan gen kod oba roditelja.
U ovom je slučaju prognoza pesimističnija - svako četvrto dijete (25%) odjednom nasljeđuje dva neispravna gena u paru. Istodobno, dijete u prvim desetljećima života razvija teške koronarne bolesti, čak i u djetinjstvu. Ovaj oblik obiteljske hiperkolesterolemije otporan je na liječenje. Unatoč svim mjerama, rizik od srčanog udara ostaje vrlo velik. Pacijenti mogu osjetiti intenzivno taloženje viška kolesterola ispod kože - brojni ksantomi na koljenima, laktovima, stražnjici.
Dijagnoza bolesti
Obiteljsku hiperkolesterolemiju dijagnosticiraju mnogi testovi, uključujući:Sistematski pregled.
Krvne pretrage za kolesterol.
Pregled srca (stres test).
Genetska analiza za potvrdu.
Liječenje obiteljske hiperkolesterolemije
Budući da je ova bolest nasljedna, za nju ne postoji cjelovit lijek. Terapija je usmjerena na smanjenje rizika od bolesti srčanih arterija i srčanog udara.Promjena prehrane. Pacijentima se toplo preporučuje da smanje unos hrane koja sadrži kolesterol i zasićene masti. Također je korisno jesti više vlakana - svježe voće, povrće. Nakon 3-4 mjeseca takve prehrane, liječnik provodi ponovljene testove kako bi odredio daljnje mjere. U svakom slučaju, prehrana je najvažnija komponenta liječenja!
Biljni steroli i stanoli. Te su supstance po strukturi slične kolesterolu, ali ih stanice tijela ne apsorbiraju. Studije su pokazale da upotreba sterola i stanola dovodi do smanjenja razine kolesterola u krvi. Izvori tih tvari su kukuruz, riža, orašasti plodovi, biljna ulja.
Vježbe. Redovito vježbanje može pomoći u snižavanju razine kolesterola, što dokazuju brojne studije.
Kontrola tjelesne težine. Pretilost je vrlo značajan čimbenik rizika. Održavanje normalnog indeksa tjelesne mase (BMI) jedan je od glavnih ciljeva terapije. Osim smanjenja rizika od ateroskleroze, borba protiv pretilosti pomoći će smanjiti vjerojatnost dijabetesa i drugih bolesti.
Odustati od pušenja. Otrovne komponente duhana iniciraju primarno vaskularno oštećenje, što započinje aterosklerozu i postupno začepljenje arterija.
Terapija lijekovima. Vrlo mali postotak ljudi s obiteljskom hiperlipidemijom može smanjiti kolesterol bez lijekova. U velikoj većini slučajeva pacijenti trebaju stalni unos posebnih lijekova, poput statina (atorvastatin, simvastatin, lovastatin).
Ostale metode liječenja: LDL afereza, odnosno pročišćavanje krvi od lipoproteina kroz poseban aparat.
Uvod
Obiteljska hiperkolesterolemija (FHC) genetska je autosomno dominantna bolest uzrokovana mutacijom gena koji utječu na metabolizam receptora lipoproteina male gustoće (LDL), uslijed čega se od rođenja kod osobe razina LDL kolesterola značajno povećava, što dovodi do ubrzanog razvoja aterosklerotske vaskularne lezije, uglavnom koronarnih arterija, i klinička manifestacija bolesti koronarnih arterija (CHD) u mladom, pa i djetinjstvu.
Prema najnovijim podacima SZO-a, bolesti kardiovaskularnog sustava vodeći su uzrok smrti u svijetu: 2012. godine umrlo je 17,5 milijuna ljudi, odnosno 3 od svakih 10. Od ovog broja, 7,4 milijuna ljudi - od bolesti koronarnih arterija i 6,7 milijuna - od moždanog udara. Stoga je rana dijagnoza FHC važna za sprečavanje morbiditeta i smanjenje stope smrtnosti ljudi.
Dijagnoza ove bolesti temelji se na LDL kolesterolu, kliničkim manifestacijama (ksantomi, ksantelazmi), obiteljskoj anamnezi i u novije vrijeme na rezultatima genetskog testiranja. Do danas ne postoje jedinstveni međunarodni kriteriji za kliničku dijagnozu FHC, međutim u inozemstvu su razvijeni dijagnostički parametri koji se mogu koristiti u znanstvene svrhe i koji su prikladni za praktičnu upotrebu. Osim toga, u Rusiji se provodi aktivan rad usmjeren na identificiranje pacijenata s FHC. Što se tiče liječenja ove bolesti, uz statine, počinju se pojavljivati \u200b\u200bi potpuno novi lijekovi, čiji su ciljevi ekspresija gena apoB, proteini za prijenos mikrosomskih triglicerida (MTP) i PYSK9.
Ovaj pregled sažima trenutni napredak u dijagnostici i liječenju FHC-a kako u stranim zemljama tako i u Rusiji; posebna pažnja posvećuje se novim terapijskim mogućnostima primijenjenim na različite (heterozigotne i homozigotne) oblike ove bolesti. Međutim, pitanje visokog kolesterola u većine bolesne djece ostaje otvoreno zbog nedostataka u dijagnozi, praćenju i liječenju.
Neke statistike
- U 2015. godini najveći broj smrtnih slučajeva u Rusiji uzrokovale su i bolesti krvožilnog sustava - stopa smrtnosti iznosila je 638,1, tj. 48% od ukupnog broja. IHD je na prvom mjestu među uzrocima kardiovaskularne smrtnosti, a cerebrovaskularne bolesti na drugom mjestu.
- Do danas se heterozigotni oblik CGHS (heSHCS) nalazi u mnogim populacijama u oko jedne od 300-500 osoba, prevalencija najtežeg homozigotnog oblika (goSHCS) iznosi 1: 1 milijun, prema nekim podacima 1: 500 tisuća stanovništva. U nekim se zemljama vrijednosti razlikuju od gore navedenih: u Danskoj i Norveškoj geSGHS se može naći puno češće - od 1: 200 do 1: 300.
- U Rusiji stvarna prevalencija bolesti ostaje nepoznata, jer FHC se dijagnosticira izuzetno rijetko, što je zbog nedostatka sustava za registraciju takvih pacijenata, dostupnosti potrebnih testova, kao i nedovoljne informacije o ovoj bolesti. S populacijom od 143,5 milijuna ljudi u Rusiji (Rosstat, 2013), broj bolesnika s heSHChS (s prihvatljivom učestalošću 1: 500) može doseći 287 000, a bolesnika s heSHCS ~ 143-287 (1: 500 tisuća - 1 milijun). No, u stvarnosti se ti brojevi mogu razlikovati, što potvrđuje niz studija provedenih u nekim regijama Ruske Federacije. Jedan od upečatljivih primjera je epidemiološko modeliranje pojave geSGHS u regiji Tjumenj, koja je subjekt različitog etničkog sastava. Ova je studija otkrila da je prevalencija osoba s određenom i vjerojatnom dijagnozom "reSHHS" bila 0,31% (1: 322), odnosno 0,67% (1: 149).
- U većini europskih zemalja FHC se dijagnosticira samo u 15% slučajeva i, u pravilu, nakon pojave srčanog udara u mladoj dobi ili ako postoji povijest rođaka koji su imali infarkt miokarda. Najveće rezultate u dijagnostici postigle su zemlje koje nisu napredne u području medicine i znanosti: Nizozemska, gdje se dijagnosticira 71% od 33.300 (s dopuštenom prevalencijom 1: 500) bolesnika s heSHC, a slijedi Norveška - 43% dijagnosticiranih slučajeva od 9.900 i Island - 19% od 600.
Patogeneza
Kao što je gore spomenuto, FHC je genetska bolest i autosomno je dominantna, pa postoje 2 glavna oblika: heterozigotni (mutacija je naslijeđena od jednog od roditelja) i homozigotni (defektni gen proslijeđen je od oba roditelja). (Također se razlikuje kombinirani heterozigotni oblik, koji se javlja kada postoje različite mutacije u jednom ili istovremeno u dva gena.) Trenutno poznati uzroci FHC uključuju mutacije u genima koji kodiraju LDL receptore (LDLR; LDL-R), ApoB (APOB) ili suptilisin / Keksin proprotein konvertaza tipa 9 (PCSK9), uzrokujući 67, 14, odnosno 2,3% slučajeva ove bolesti. Do danas je opisano preko 1.700 LDLR varijacija, 4 za APOB i 167 za PCSK9.
Najvažniju ulogu jetrenih LDL receptora u katabolizmu LDL kolesterola otkrili su 70-ih godina prošlog stoljeća M. Brown i J. Goldstein. Pokazano je da se LDL receptori vežu za strukturnu komponentu ApoB LDL čestica koje cirkuliraju u krvi, nakon čega se prenose u hepatocit, gdje LDL / LDL receptorski kompleks prolazi kroz disocijaciju: oslobođeni receptor može se ponovno vratiti na površinu hepatocita i sudjelovati u uklanjanju novog LDL iz krvotoka, čestica LDL se uništava u lizosomima, a oslobođeni kolesterol koristi se ne samo za sintezu membrana, steroidnih hormona, već također inhibira HMG-CoA reduktazu, a time i de novo sintezu kolesterola.
Mutacije u genu za LDL receptor ili ApoB dovode do činjenice da LDL čestice ne mogu prodrijeti u hepatocite, kolesterol nastavlja cirkulirati u krvotoku, u stanicama jetre aktivira se enzim HMG-CoA reduktaza i započinje sinteza endogenog kolesterola, što dodatno povećava njegovu koncentraciju u plazmi krv.
Vraćajući se na pitanje recirkulacije LDL receptora na površinu hepatocita, treba reći da je zahvaljujući otkriću molekule proteina PCSK9 2003. godine (proprotein konvertaza subtilisin / keksin tip 9) utvrđeno sljedeće: Kao rezultat obrade unutar hepatocita, PCSK9 se izlučuje u izvanstanični prostor kao proteolitički neaktivna molekula koja se veže za LDL receptor na površini stanica jetre. Nakon toga se čitav kompleks (LDL / LDL / PCSK9 receptor) premješta u hepatocit, gdje PCSK9, bez pokazivanja proteolitičke aktivnosti, drži LDL receptor u takvoj konformaciji koja sprečava njegov povratak na staničnu površinu.
Dakle, smanjuje se broj receptora eksprimiranih na hepatocitu. Obično je to potrebno kako bi se spriječilo ponovno unošenje novo sintetiziranih i izlučenih VLDL iz hepatocita, omogućujući tim česticama da dođu do perifernih tkiva. No, u bolesnika s FHC uočava se specifična mutacija koja povećava aktivnost enzima PCSK9, što smanjuje broj LDL receptora na abnormalno niske razine.
Do danas su identificirane mutacije u genu PCSK9, što dovodi do povećanja i smanjenja sposobnosti konvertaze da uništi LDL-R. U prvom slučaju to dovodi do pojave ishemijske bolesti srca, a u drugom, naprotiv, dolazi do povećanja ekspresije LDL-R, smanjenja razine LDL-a i rizika od razvoja srčane bolesti.
Prisutnost barem jedne od gore navedene tri mutacije dovodi do povećanja koncentracije LDL kolesterola u krvnoj plazmi. Mehanizmom negativne povratne sprege to pridonosi dodatnom smanjenju broja LDL-receptora na površini hepatocita - glavnih "iskorištavača" lošeg kolesterola, koji se akumulirajući u intimi žila, ubrzava razvoj ateroskleroze u bolesnika s FHC, a u budućnosti i kardiovaskularnih bolesti: hipertenzija, koronarna bolest srca (a naime infarkt miokarda), moždani udar.
Klinička slika
Treba napomenuti da se sve tri vrste FHC mutacija ne razlikuju osobito kada se manifestiraju u fenotipu, t.j. klinička slika neće ovisiti o naslijeđenom genetskom defektu. Međutim, kada se uspoređuju heterozigotni i homozigotni oblici FHC, mogu se razlikovati i sličnosti i neke razlike. Svaki oblik FHC karakterizira prisutnost ksantoma - masnih naslaga u različitim dijelovima tijela zbog visokog kolesterola u krvi.
Heterozigotni SGHS: koncentracija LDL kolesterola je 190-450 mg / dl (4,9-11,6 mmol / l); postoje ksantomi u Ahilovoj tetivi, ekstenzori ruke, ksantelazma, lipidni luk rožnice; ateroskleroza i kardiovaskularne bolesti mogu se početi razvijati u mladoj dobi.
Homozigotni SGHS: koncentracija LDL kolesterola je 400-1000 mg / dl (10,3-26 mmol / l); uz naslage masti navedene za heterozigotni oblik, ovdje su izraženi kožni ksantomi u zadnjici, laktovima, koljenima i ravni ksantomi interdigitalnih prostora; ateroskleroza i kardiovaskularne bolesti razvijaju se tako brzo da se prvi infarkt miokarda može dogoditi već u djetinjstvu, a bolesnici u prosjeku žive samo do 20 godina.
Dijagnostika
Do danas ne postoji univerzalna metoda za dijagnosticiranje FHC, jer ova bolest još nije dovoljno proučena, a neka pitanja ostaju otvorena. Dakle, odsutnost fenotipskih znakova (ksantomi kože i tetiva, ksantelazmi itd.) Još ne ukazuje na odsutnost FHC-a, a razina LDL kolesterola nije uvijek povezana s prisutnošću mutacije u genu. (oko 20% nositelja mutacije ima nizak kolesterol, dok 15% bolesnika koji ne pripadaju skupini nositelja mutacije ima povišen kolesterol).
Međutim, upravo su ove tri komponente (LDL kolesterol, mutirani oblik gena i fizički simptomi) ključne za dijagnozu FHC.
Uzimajući u obzir ove značajke ove bolesti, stvorene su tri kliničke ljestvice koje koriste mnogi liječnici širom svijeta:
- britanac (Registar Simon Broome)
- nizozemski (DLCN - nizozemska mreža klinika za lipide)
- američka (MEDPED - rano dijagnosticirajte kako biste spriječili ranu smrt)
Treba napomenuti da nizozemski i britanski kriteriji uzimaju u obzir i fenotipske i genetske čimbenike, kao i podatke iz vlastite i obiteljske povijesti. Američka metoda temelji se na razinama ukupnog kolesterola, LDL kolesterola, dobi i stupnju povezanosti, što olakšava upotrebu ove ljestvice.
Međutim, za potpuno povjerenje u dijagnozu FHC, najbolje je koristiti sve tri kliničke ljestvice. Na temelju gore navedenih kriterija mogu se razlikovati faze dijagnoze ove bolesti:
- prije svega definicija razina LDL kolesterola
(u odraslih\u003e 190 mg / dL (4,9 mmol / L)
u djece mlađe od 16 godina\u003e 155 mg / dL (4,0 mmol / L))
- neobavezna, ali moguća prisutnost ksantoma, ksantelazma itd.
- prisutnost ksantoma tetive ili lipoidnog luka rožnice u bolesnika mlađih od 45 godina povećava vjerojatnost nastanka FHC
- obiteljska povijest:
ako pri ispitivanju rodbine 1. stupnja veze probanda
✓ LDL kolesterol\u003e 190 mg / dL (4,9 mmol / L),
✓ postoji preuranjena bolest koronarnih arterija (u žena<60 лет, у мужчин <55 лет) или другое сосудистое заболевание
✓ ili ksantomi,
tada se indeksnom pacijentu (probandu) može dijagnosticirati FHC bez dodatnih kliničkih pregleda.
3) genetski probir (otkrivanje mutacija gena LDL-R, ApoB ili PCSK9)
Nacionalno udruženje lipida iz SAD-a pripremilo je 2012. godine kliničku smjernicu za obiteljsku hiperkolesterolemiju, gdje se uz naznačene dijagnostičke faze posebna pažnja posvećuje razini LDL-C ili ne-HDL-C u različitim godinama života, a za mlade je gornja granica dob od 20 godina. Poznato je da do 20. godine ljudi koji pate od homozigotnog oblika FHC umiru od infarkta miokarda. Stoga za dječje pacijente u ovom vodiču postoje zasebne preporuke:
- za identifikaciju sve djece s FH u dobi od 9 do 11 godina, provesti univerzalni pregled, uključujući određivanje lipidnog spektra natašte (u neliječenom LDL kolesterolu ≥160 mg / dL ili kolesterolu koji nije HDL ≥190 mg / dL) ili mjerenju kolesterola -HDL nakon jela
- ako koncentracije kolesterola ne-HDL pređu 145 mg / dL nakon obroka, treba odrediti lipidni profil natašte.
- u prisutnosti slučajeva hiperkolesterolemije ili ranog početka bolesti koronarnih arterija u obiteljskoj anamnezi, ili u prisutnosti drugih važnih čimbenika rizika za bolest koronarnih arterija, pregled bi trebalo provesti ranije (nakon navršene 2 godine starosti).
Kao preventivna mjera i mjera opreza, mnoge studije također inzistiraju na kaskadnom probiranju, što uključuje ispitivanje rođaka iz prve, druge, pa čak i treće linije. To je neophodno za rano otkrivanje bolesnika s FHC (posebno dječjih bolesnika) i prevenciju razvoja bolesti kardiovaskularnog sustava.
Terapija
Svim pacijentima s FHC potreban je stalni tretman i liječnički nadzor tijekom cijelog života. u takvih bolesnika postoji visok rizik od pojave i razvoja bolesti koronarnih arterija, kako bi se spriječilo ili usporilo što je potrebno za maksimalno snižavanje razine LDL u krvnoj plazmi.
Povećani rizik od koronarne arterijske bolesti u bolesnika s FHC može biti posljedica bilo kojeg od sljedećih čimbenika: prisutnosti klinički očigledne bolesti koronarnih arterija ili drugih aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti, dijabetes melitusa, ishemijske bolesti srca s vrlo ranim početkom u obiteljskoj anamnezi (<45 лет у мужчин и <55 лет у женщин), курение в настоящее время, наличие двух или более факторов риска ИБС.
Američki i britanski lipidolozi preporučuju smanjenje početne (prije liječenja) koncentracije LDL kolesterola za 50%, zauzvrat, u Europi i Kanadi, to ovisi o stupnju rizika od razvoja kardiovaskularnih bolesti: kod bolesnika s umjerenim rizikom smanjenje sadržaja LDL kolesterola na 3 mmol / l (116 mg / dl), s visokim - do 2,5 mmol / l (97 mg / dl), s vrlo visokim - do 1,8 mmol / l (70 mg / dl). Razine rizika određuju se prema sustavu bodovanja koji su razvili Europsko kardiološko društvo i Europsko društvo za proučavanje ateroskleroze. Ako je te razine nemoguće postići, potrebno je koncentraciju LDL kolesterola smanjiti na najveću moguću granicu, ali bez pojave nuspojava.
U bolesnika s FHC s kardiovaskularnim komplikacijama, dijabetesom melitusom i kroničnim zatajenjem bubrega treba težiti postizanju razine LDL-C od ≤ 1,8 mmol / L (70 mg / dL) ili, ako to nije moguće, pokušati smanjiti razinu LDL-C za 50-55 % izvorne vrijednosti.
Promjene u načinu života su najvažnije
Prilagodbe načina života igraju važnu ulogu u liječenju FHC-a. Uključuje redovitu tjelesnu aktivnost, izbjegavanje alkohola i pušenja te prehranu s niskim udjelom zasićenih masti i ugljikohidrata, koja mora biti prilagođena individualnim karakteristikama pacijentovog tijela. No nažalost, bez terapije lijekovima, FHC je vrlo teško liječiti.
Terapija lijekovima
Jedno od glavnih pitanja u liječenju ove bolesti je sljedeće: "U kojoj dobi možete započeti terapiju lijekovima?" Do sada nema točnog odgovora na ovo pitanje, ali mnogi liječnici kažu da se liječenje preporučuje već u dobi od 8 godina.
1) Statini
Statini (inhibitori HMG-CoA reduktaze) trenutno su lijekovi prve linije za liječenje FHC i kod odraslih i djece. Inhibiraju sintezu kolesterola u stanici, povećavajući tako ekspresiju LDL receptora, što dovodi do brzog uklanjanja LDL čestica iz krvi. Međutim, njihova je upotreba besmislena u liječenju bolesnika s rOSHC s nultim fenotipom, jer njihovi LDL receptori se ne mogu sintetizirati.
Pokretanje terapije statinima u predpubertetskoj dobi ostaje kontroverzno jer bi potencijalno moglo omesti proizvodnju steroidnih hormona u rastućem tijelu. Uz to, mnogi su zabrinuti zbog bezazlenog učinka statina na mišiće i jetru djece i adolescenata. Vrijedno je napomenuti da nedavne studije nisu utvrdile ozbiljne nuspojave u smislu rasta, spolnog razvoja, toksičnosti mišića i jetre. Zabrinutost zbog ometanja procesa rasta tijekom puberteta bila je neutemeljena, dijelom i paradoksalnim zaključkom povećanja visine kod djece koja su primala lijek. Međutim, treba naglasiti da su sva ispitivanja bila kratkog vijeka; dugoročna sigurnost statina još nije poznata. Najduže istraživanje trajalo je 7 godina i provedeno je na 185 djece s FHC koja su primila pravastatin. Manje nuspojave pronađene su u 13% bolesnika, a miopatija kod četiri bolesnika.
Prema američkom Nacionalnom udruženju za lipidologiju, terapiju statinima treba provoditi u najvećoj dopuštenoj dozi.
2) Ezetimib - inhibitor adsorpcije kolesterola
Ezetimibe pripada novoj klasi inhibitora koji djeluju na granicu četkica tankog crijeva, naime na stanice NPCL1C1 (protein sličan C1 sličnom Niemann-Pick-u).
Budući da se mehanizam djelovanja ezetimiba ne temelji na ekspresiji LDL receptora, posebno je koristan u liječenju goCGHS. Klinička ispitivanja pokazala su učinkovitost smanjenja LDL kolesterola kada se koriste ovaj lijek samostalno i u kombinaciji sa statinima.
3) Sredstva za uklanjanje žučne kiseline
Načelo djelovanja temelji se na vezivanju ovih lijekova s \u200b\u200bžučnim kiselinama nastalim od kolesterola u crijevima i izlučivanju iz tijela, čime se sprječava njihova enterohepatična cirkulacija. Kako bi nadoknadila izgubljene žučne kiseline, jetra povećava apsorpciju LDL kolesterola iz krvi kako bi sintetizirala nove.
Dakle, koncentracija LDL kolesterola može se smanjiti za 15-20%, stoga su ti lijekovi učinkovito propisani u kombinaciji sa statinima.
Statini se ne nose uvijek sa zadatkom - dodatni lijekovi žure u pomoć
Međutim, čak i s visokim dozama statina, oko 30% bolesnika ne dosegne ciljanu razinu LDL-a. Osim toga, postoji problem netolerancije na ovaj lijek.
Nedavno su navedena dva pristupa za učinkovitije smanjenje razine LDL-C:
1) smanjiti sintezu lipoproteina u jetri, na primjer, blokiranjem ekspresije ApoB ili inhibiranjem aktivnosti mikrosomalnog proteina nosača triglicerida (MTP);
2) povećati gustoću (broj) LDL receptora na površini hepatocita zbog intra- ili ekstrahepatične blokade PYSK9.
Pokazalo se da upotreba antisense oligonukleotida koji blokira prijevod mRNA odgovorne za sintezu apoB u jetri (mipomersen) i lomitapida, blokatora mikrosomalnog proteina za prijenos triglicerida (MTP), uz terapiju dovodi do smanjenja LDL kolesterola za 50, odnosno 57% ... Ograničenje široke upotrebe ovih lijekova prilično je velika učestalost nuspojava povezanih s njihovim unosom: gastrointestinalni poremećaji, povećane transaminaze, masna hepatoza. Stoga su mipomersen i lomitapid odobreni za uporabu samo u bolesnika s rOSH.
Inhibitori PCSK9 nova su klasa lijekova za liječenje hiperkolesterolemije. Ispitivani su različiti pristupi inhibiciji samog PCSK9 i njegove interakcije s LDL receptorima, što je rezultiralo stvaranjem 4 skupine lijekova: 1) monoklonalna antitijela (evolokumab, alirokumab, bokosizumab); 2) antisense oligonukleotidi (ALN-PCS); 3) peptidomimetici (rekombinantni adneksin); 4) male molekule - inhibitori (SX-PCSK9).
Vraćajući se statinima, zanimljivo je primijetiti da kada se razina unutarstaničnog kolesterola smanji, njihova uporaba također aktivira gen PCSK9. Oni. u pozadini uzimanja statina, s jedne se strane povećava broj LDL receptora, a s druge povećava se razina PCSK9, što uništavanjem LDL receptora smanjuje hipolipidemijsku učinkovitost statina. Doista se pokazalo da ljudi na statinima imaju 28–47% višu razinu PCSK9 od onih bez statina. U ovom je slučaju poželjna upotreba monoklonskih antitijela koja blokiraju PCSK9, jer pojačava učinak statina usmjeren na snižavanje LDL-a, što je posebno važno kod ljudi s početno visokom razinom kolesterola. Uz to, ovaj lijek može biti alternativna opcija ako imate intoleranciju na statine.
Trenutno se najviše proučava pristup korištenju monoklonskih antitijela protiv PCSK9. Jedan od predstavnika ove klase je evolokumab, koji je monoklonsko antitijelo na PCSK9 lišeno antigenih svojstava. Evolokumab je proučavan u mnogih bolesnika s hiperkolesterolemijom, uklj. u bolesnika s hetero- i homozigotnim oblicima FHC.
Ostali tretmani za FHC
LDL afereza
Pacijenti s FHC, posebno oni s homozigotnim oblikom, često imaju povišenu razinu lipida unatoč optimalnoj terapiji lijekovima. Brojne studije potvrdile su učinkovitost smanjenja razine LDL kolesterola za 55-75%.
Vidljivi učinci ove metode očituju se u smanjenju ksantoma i ksantelazmi, koji mogu u potpunosti nestati stalnim postupcima tijekom 5 godina. Pozitivan učinak LDL afereze očituje se u stabilizaciji, pa čak i regresiji aterosklerotičnih plakova u različitim vaskularnim regijama, što dovodi do poboljšanja kardiovaskularne prognoze u bolesnika s FHC.
Liječenje aferezom može se koristiti od 5. godine starosti.
Genska terapija
FHC je jedna od rijetkih bolesti kod koje je genska terapija prvi put primijenjena - uvođenje gena LDL receptora u vlastite hepatocite, nakon čega slijedi njihova reimplantacija. Ova se metoda koristi u ekstremnim slučajevima, uglavnom u bolesnika s hCGHS.
Kirurška intervencija
Ako su drugi tretmani nedovoljni ili je osoba s FH netolerantna na farmakoterapiju ili LDL aferezu, drugi tretmani, uključujući operaciju ilealne premosnice i transplantaciju jetre (obje se rijetko koriste) i potencijalno nove lijekove koji se razvijaju u sadašnjost.
Sve gore navedene metode liječenja hetero- i homozigotnih oblika mogu se rasporediti u obliku tablice (tablica 1):
Stol 1.
Metode liječenja različitih oblika FHC
Heterozigotni oblik CGHS |
Homozigotni CGHS |
Statini (nisu za sve) |
|
Inhibitori adsorpcije kolesterola |
|
Sredstva za uklanjanje žučne kiseline |
Sredstva za uklanjanje žučne kiseline |
MTP inhibitori |
|
LDL afereza |
LDL afereza |
Za odabrane slučajeve: transplantacija jetre |
|
Inhibitori PCSK9 |
Inhibitori PCSK9 |
Antisense oligonukleotidi koji blokiraju translaciju mRNA odgovorne za sintezu apoB |
Kakva je situacija u Rusiji?
Trenutno mali broj ljudi zna za bolest FHC u Rusiji, među kojima nema toliko liječnika. Vrijedno je napomenuti da su vodeći uzrok smrti i dalje bolesti kardiovaskularnog sustava, neraskidivo povezane, kao što je gore spomenuto, uključujući i CGHS.
Što se tiče dijagnostike i liječenja, ruski liječnici i znanstvenici trebali bi se osvrnuti na radove stranih kolega i provesti vlastita istraživanja kako bi identificirali značajke ove bolesti u našoj zemlji, kao i uspostaviti sustav probira i daljnjeg liječenja stanovništva.
Do sada su se takva istraživanja provodila samo u određenim regijama Rusije, gdje postoje takve medicinske i dijagnostičke strukture kao lipidni centar (Moskva, Sankt Peterburg, Novosibirsk, Samara, Tomsk, Tjumenj, Ufa), dok je ukupna slika za to nema bolesti. Ali ne zaboravite da je očekivano trajanje života u našoj zemlji kratko i u većini slučajeva ovisi o takvim akutnim stanjima kao što su kardiovaskularne patologije.
Poznato je da su 2014. vodeći ruski znanstvenici na ovom polju predložili projekt za provedbu pravovremene dijagnoze i liječenja pacijenata s FHC. Obuhvaća 4 glavne faze: 1) formiranje istraživačkog protokola; 2) probir, organizacija studija pacijenta, prikupljanje kliničkog materijala; 3) praćenje efikasnosti rada, statistička obrada materijala i kontrola kardiovaskularnih bolesti; 4) uvođenje pristupa skriningu, dijagnozi i liječenju; stvaranje specijaliziranih centara.
Tako će za otprilike 10 godina u našoj zemlji biti točnije razumijevanje ove bolesti i učinkovitije liječenje stanovništva. Međutim, preventivne mjere poput vježbanja i pravilne prehrane nikome nisu naštetile. Stoga je od malih nogu potrebno voditi zdrav način života, jer postoje dokazi da u 20% bolesnika s FHC nisu utvrđeni preduvjeti za razvoj bolesti koronarnih arterija i drugih patologija, unatoč prisutnosti mutacije u genu.
Zaključak
Posljednjih godina mnogo je učinjeno na poboljšanju dijagnoze i liječenju bolesnika s FHC. Kako bi se identificirali bolesnici s ovom bolešću, razvijene su tri kliničke ljestvice (britanska, nizozemska i američka), koje se temelje na pokazateljima kao što su razina LDL kolesterola, obiteljska anamneza, fenotipske manifestacije i prisutnost jedne od glavnih mutacija u genima koji kodiraju LDL receptore (LDL- P), ApoB (APOB) ili suptilisin / keksin proprotein konvertaza tipa 9 (PCSK9). Međutim, što se tiče dijagnoze FHC, posebno prema fenotipskim karakteristikama, nije uvijek moguće i potrebno oslanjati se na takav klinički simptom kao što je ksantom ili ksantelazma. vrlo često se ove formacije mogu pojaviti ili u kasnoj fazi bolesti, ili uopće neće biti izražene tijekom cijelog vremena, unatoč prisutnosti jedne od gore navedenih mutacija. Isto se odnosi i na sadržaj LDL kolesterola u krvi: postoje slučajevi kada se pronađe neispravan gen, a razina LDL kolesterola ne prelazi normalne vrijednosti. Stoga se postavlja pitanje kako su genetika i ljudski način života međusobno povezani? Zašto, pravodobnom diferencijacijom FHC od bolesti sa sličnim simptomima i otkrivanjem odgovarajuće mutacije kod nekih pacijenata, tijekom cijelog njihova života nisu postojali preduvjeti za pojavu koronarne bolesti? Možda je to zbog činjenice da mehanizam regulacije koncentracije kolesterola u krvi još nije u potpunosti proučen i nisu utvrđeni drugi razlozi za kršenje interakcije LDL-a s odgovarajućim receptorima, a možda upravo životni stil igra ključnu ulogu i izravno utječe na ove složene molekularne procese ljudskog tijela ... Odgovore na ova i mnoga druga pitanja ostaje pronaći.
Što se tiče liječenja bolesnika s FHC, trenutno se posebna pažnja posvećuje strukturi i mehanizmu djelovanja PCSK9, koji je otkriven relativno nedavno. Postoje dokazi o učinkovitosti monoklonskih antitijela (evolokumab) protiv PCSK9 u svih bolesnika s heFHC, bez obzira na vrstu mutacije. Međutim, lijekovi prve linije i dalje su statini, koji su najučinkovitiji, ali istodobno pridonose nastanku niza nuspojava: nesanica, glavobolja, mučnina, proljev, amnezija, parestezija, hepatitis, miozitis, grčevi u mišićima, dijabetes melitus itd. .d. Uz to, uporaba statina u pubertetu bez štetnih posljedica također nije dokazana, budući da još nisu provedena dugotrajna ispitivanja ovih lijekova u bolesnika mlađih od 10 godina.
Sve to govori o nedovoljnom poznavanju ovog pitanja, kao i potrebi stvaranja univerzalnije medicinske dijagnostike, pregleda pacijenata i preventivnih mjera. Uz to, treba nastaviti potragu za novim ciljevima za stvaranje alternativnih lijekova, poput evolokumaba, i novih mutacija koje su u osnovi FHC, što će omogućiti uspješnu upotrebu brzo razvijajuće se metode liječenja - genske terapije, kao i pomoći u razvoju prediktivno-preventivnog i personalizirana medicina, koja za cilj ima smanjenje morbiditeta i smrtnosti stanovništva.
Popis referenci:
- Watts GF, Gidding S, WierzbickiAS, Toth PP, Alonso R, Brown WV, Bruckert E, Defesche J, Lin KK, Livingston M, Mata P, Parhofer KG, Raal FJ, Santos RD, Sijbrands EJ, Simpson WG, Sullivan DR, Susekov AV, Tomlinson B, Wiegman A, Yamashita S, Kastelein JJ. Integrirane smjernice o njezi obiteljske hiperkolesterolemije od Međunarodne zaklade FH. Int J Cardiol. 2014; 171 (3): 309-25.
- Svjetska zdravstvena organizacija. Vodeći uzroci smrti u svijetu http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/index2.html
- Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader DJ., Robinson J.G., Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D., Ito M.K., McGowan M.P., Moriarty P.M., Cromwell W.C., Rossj J.L., Obiteljska hiperkolesterolemija: probir, dijagnoza i liječenje pedijatrijskih i odraslih pacijenata: kliničke smjernice Stručnog panela Nacionalne udruge za lipide za obiteljsku hiperkolesterolemiju, aterosklerozu i dislipidemiju br. 1, str. 4-11
- Norata GD. Nova terapijska načela u dislipidemiji: usredotočite se na lijekove koji snižavaju LDL i Lp (a). EHJ. 2013; 34: 1783-9.
- Raal FJ, Santos RD, Blom DJ, Marais AD, Charng MJ, Cromwell WC, Lachmann RH, Gaudet D, Tan JL, Chasan-Taber S, Tribble DL, Flaim JD, Crooke ST. Mipomersen, inhibitor sinteze apolipoproteina B, za snižavanje koncentracije LDL kolesterola u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom: randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolirano ispitivanje. Lancet 2010; 375: 998-1006.
- Informacije o socio-ekonomskoj situaciji u Rusiji, 2015. Savezna državna služba za statistiku. URL: www.gks.ru. Ruski (podaci o socijalno-ekonomskoj situaciji u Rusiji - 2015. Federalna državna služba za statistiku www.gks.ru/free_doc/2015/demo/t3_3.xls)
- Goldstein J, Hobbs H, Brown M: Obiteljska hiperkolesterolemija. U metaboličkoj osnovi nasljedne bolesti. Uredio: Scriver C, Baudet A, Sly W, Valle D. New York: McGraw-Hill; 2001: 2863-2913.
- Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG: Obiteljska hiperkolesterolemija u danskoj općoj populaciji: prevalencija, bolest koronarnih arterija i lijekovi za snižavanje kolesterola. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3956-64
- Ershova AI, Meshkov AN, Storozhok MA, Efanov AY, Shalnova SA, Bazhan SS, Medvedeva IV, Boytsov SA. Prevalencija heterozigotne obiteljske hiperkolesterolemije u regiji Tjumenj Ruske Federacije. XVII ISA, 23.-26.05.2015., Amsterdam, prihvaćen.
- Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al.: Za Konsenzus panel Europskog društva za aterosklerozu. Obiteljska hiperho-esterolaemija nedovoljno se dijagnosticira i nedovoljno liječi u općoj populaciji: smjernice za kliničare za sprječavanje koronarne bolesti srca: Konsenzusna izjava Europskog društva za aterosklerozu. Eur Heart J 2013; 34: 3478-90.
- Pijlman AH, Huijgen R, Verhagen SN, Imholz BP, Liem AH, Kastelein JJ, Abbink EJ, Stalenhoef AF, Visseren FL. Procjena liječenja snižavanja kolesterola u bolesnika s obiteljskom hiperkolesterolemijom: veliko presječno istraživanje u Nizozemskoj. Ateroskleroza. 2010; 209: 189-94.
- Fahed AC, Nemer GM. Obiteljska hiperkolesterolemija: lipidi ili geni? Prehrana i metabolizam. 2011; 8: 1-12.
- Goldstein J.L., Brown M.S. LDL receptor // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 2009. sv. 29. P. 431-438.
- Kukharchuk V.V., Malyshev P.P., Meshkov A.N. Obiteljska hiperkolesterolemija: suvremeni aspekti dijagnoze, prevencije i terapije // Kardiologija. 2009. broj 49. str.76–84.
- Bazhan S.S. Očuvanje LDL receptora - novi pristup liječenju hiperlipidemije Arhiv interne medicine br. 6 (14), 2013., str. 14-17
- V. V. Kuharčuk, S. S. Bažan Proprotein konvertaza subtilisin / keksin tip 9 (PCSK9) - regulator ekspresije receptora lipoproteina male gustoće; Ateroskleroza i dislipidemija (br. 2) 2013, str. 19-26
- Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJP, O'Connor AM: Dijagnoza i liječenje obiteljske hiperkolesterolemije. Eur Heart J 2013; 34: 962-71
- Marks D, Thorogood M, Andrew H, Neil W, Humphries SE: Pregled dijagnoze, prirodne povijesti i liječenja obiteljske hiperkolesterolemije. Ateroskleroza 2003; 168: 1-14.
- Christoffersen M, Frikke-Schmidt R, Schnor P, et al.: Xanthelasmata, arcus corneae i ishemijska vaskularna bolest i smrt u općoj populaciji: prospektivna kohortna studija. BMJ 2011; 343: d5497.
- Bliznyuk S.A., Ezhov M.V., Kukharchuk V.V., Komar O.A. Homozigotna obiteljska hiperholesterolemija u mlade žene: kliničke manifestacije i suvremena terapija Cardiologicheskiy vestnik / №1 / 2016, str. 74-78
- Oosterveer D.M., Versmissen J., Yazdanpanah M., Hamza T.H., Sijbrands E.J. Razlike u karakteristikama i riziku od kardiovaskularnih bolesti u obiteljskih bolesnika s hiperkolesterolemijom sa i bez ksantoma tetiva: Sustavni pregled i metaanaliza. Ateroskleroza. 2009; 207: 311-7.
- Zaključak stručnog vijeća Nacionalnog društva za proučavanje ateroskleroze (NOA). Obiteljska hiperkolesterolemija u Ruskoj Federaciji: neriješeni problemi dijagnoze i liječenja; Ateroskleroza i dislipidemija №2 2015, str. 5-16
- G. Kees Hovingh, Michael H. Davidson, John J.P. Kastelein i Anne M. O'Connor Dijagnoza i liječenje obiteljske hiperkolesterolemije, European Heart Journal (2013) 34, 962-971
- Varghese MJ. Obiteljska hiperkolesterolemija: pregled. Ann Pediatr Card 2014; 7: 107-17.
- Ferranti S, Ludwig DS. Oluja nad statinima - kontroverza oko farmakološkog liječenja djece. N Engl J Med 2008; 359: 1309-12.
- O'Gorman CS, Higgins MF, O'Neill MB. Sustavni pregled i metaanaliza statina za heterozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju u djece: Procjena promjena kolesterola i nuspojava. Pediatr Cardiol 2009; 30: 482-9.
- Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, Wiklund O, Hegele RA, Raal FJ, Defesche JC, Wiegman A, Santos RD, Watts GF, Parhofer KG, Hovingh GK, Kovanen PT, Boileau C , Averna M, Borén J, Bruckert E, Catapano AL, Kuivenhoven JA, Pajukanta P, Ray K, Stalenhoef AF, Stroes E, Taskinen MR, Tybjærg-Hansen A; Konsenzus panel Europskog društva za aterosklerozu Obiteljska hiperkolesterolemija nedovoljno se dijagnosticira i nedovoljno liječi u općoj populaciji: smjernice za kliničare za sprječavanje koronarne bolesti srca: konsenzusna izjava Europskog društva za aterosklerozu. Eur Heart J. 2013; 34 (45): 3478-90a.
- Cuchel M, Bruckert E, Henry NG i sur. Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija: novi uvidi i smjernice za kliničare za poboljšanje otkrivanja i kliničkog upravljanja. Dokument o stajalištu konsenzusa o obitelji. Eur Srce J. 2014; 35: P. 2146-2157.
- Seidah NG. Inhibitori proprotein konvertaze subtilisin keksin 9 (PCSK9) u liječenju hiperkolesterolemije i drugih patologija. Curr Pharm Des. 2013; 19 (17): 3161-72.
- Safarova M.S., Sergienko I.V., Ezhov M.V., Semenova A.E., Kachkovsky M.A., Shaposhnik I.I., Gurevich V.S., Voevoda M.I., Nikitin Yu. P., Kukharchuk V.V., Karpov Yu.A .: Ruski istraživački program za pravodobnu dijagnozu i liječenje bolesnika s obiteljskom hiperkolesterolemijom: potkrepljenje i dizajn ruskog registra obiteljske hiperholesterolemije (ROSHHS); Ateroskleroza i dislipidemija br. 3 2014, str.7 -15
- Neil A, Cooper J, Betteridge J, Capps N, et al.: Smanjenje svih uzroka, karcinoma i koronarne smrtnosti u bolesnika liječenih statinima s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom: prospektivna registrska studija. Eur Heart J 2008; 29: 2625–33.
Obiteljska hiperkolesterolemija
Obiteljska hiperkolesterolemija(skraćeno SG) genetska je bolest koju karakteriziraju visoke razine kolesterola u krvi, posebno vrlo visoke razine lipoproteina male gustoće (LDL, takozvani "loši kolesterol"), kao i rana (u mladoj dobi) pojava kardiovaskularnih bolesti. Mnogi pacijenti imaju mutacije u genu za LDL receptor, koji kodira odgovarajući protein LDL receptora (obično odgovoran za unos LDL iz krvotoka) ili apolipoprotein B (apo-B), koji je dio LDL-a koji se veže za receptor (postupak neophodan da se LDL veže) s receptorom). Mutacije u drugim genima su relativno rijetke. U bolesnika s jednom abnormalnom kopijom (heterozigotni oblik FH) gena LDL-C, kardiovaskularne bolesti mogu se pojaviti prerano (često u dobi između 30 i 40 godina). Imati dvije abnormalne kopije (homozigotni FH) može izazvati ozbiljne kardiovaskularne bolesti čak i kod djece.
Heterozigotni FH čest je genetski poremećaj koji se javlja u općoj populaciji u većini zemalja u 1: 500 ljudi. Homozigotni FH je mnogo rjeđi i javlja se u 1: 1.000.000 novorođenčadi.
Heterozigotni FH obično se liječi statinima, sekvestrantima žučne kiseline ili drugim lijekovima za snižavanje kolesterola koji smanjuju lipide. Obično prvo otkrivanje FH u bolesnika zahtijeva genetsko savjetovanje. Homozigotni FH zahtijeva ozbiljno liječenje, jer je terapija lijekovima često neučinkovita i može zahtijevati druge tretmane, uključujući LDL aferezu (uklanjanje LDL-a, slično dijalizi ili plazmaferezi) i, u nekim slučajevima, transplantaciju jetre.
znaci i simptomi
Fizički znakovi
Obično visoka razina kolesterola, posebno u mladoj dobi, ne uzrokuje nikakve simptome. Kolesterol se može taložiti u različitim dijelovima tijela i može biti vidljiv izvana, na primjer u žućkastim mrljama oko kapaka (ksantelazma), na vanjskoj granici irisa (luk rožnice) i kao nakupine u tetivama ruku, laktova, koljena i stopala, posebno Ahila tetive (ksantom tetive).
Promjene u krvožilnom sustavu
Ubrzano taloženje kolesterola na stijenkama arterija dovodi do ateroskleroze, koja je glavni uzrok kardiovaskularnih bolesti. Najčešći problem u FH je razvoj bolesti koronarnih arterija (ateroskleroza koronarnih arterija koje opskrbljuju srce krvlju) u ranijoj dobi nego što bi se očekivalo u općoj populaciji. To može dovesti do angine (stezanje u prsima tijekom napora) ili srčanog udara. Rjeđe su zahvaćene cerebralne arterije, što može dovesti do prolaznog ishemijskog napada (kratke epizode slabosti na jednoj strani tijela ili nemogućnosti govora) i ponekad ishemijskog moždanog udara. Obiteranski periferni endarteritis (začepljenje arterija u nogama) javlja se uglavnom kod ljudi s FH koji puše, što može uzrokovati bolove u listovima mišića prilikom hodanja i dok se odmaraju (povremeno klaudikacija) i probleme povezane sa smanjenom opskrbom nogu krvlju (npr. Gangrena).
Ako lipidi počnu prodirati u aortni zalistak (zalistak srca između lijeve klijetke i aorte) ili uzlaznu aortu (neposredno iznad zaliska), zadebljanje zidova aorte može prouzročiti suženje prolaza, što se naziva aortna stenoza. Supravalvularna aortna stenoza (otvrdnjavanje aorte iznad razine aortnog zaliska) može se pojaviti u više od polovice homozigotnih bolesnika, dok je manje vjerojatno da će na to utjecati heterozigotni bolesnici. Aortnu stenozu karakterizira otežano disanje, bol u prsima, privremena vrtoglavica ili gubitak svijesti, a često simptomi nalikuju angini pektoris.
Rizik od ateroskleroze raste s godinama, a oni koji puše imaju dijabetes, visoki krvni tlak i obiteljsku povijest kardiovaskularnih bolesti.
Dijagnostika
Mjerenje lipida u krvi
Razine kolesterola ponekad se mogu provjeriti tijekom rutinskih medicinskih pregleda radi zdravstvenog osiguranja ili provjere posla. Liječnik može naručiti krvni test (prošireni lipidogram) kada se primijete vanjski fizički znakovi poput ksantelazme, ksantoma, luka rožnice, ako se razviju simptomi kardiovaskularnih bolesti ili član obitelji ima FH. Rezultate analize koji odgovaraju hiperlipoproteinemiji tipa IIa prema Fredricksonovoj klasifikaciji, u pravilu prate: povećana razina ukupnog kolesterola, izražen porast razine lipoproteina male gustoće (LDL), normalne razine lipoproteina visoke gustoće (HDL) i normalne razine triglicerida. LDL je tipično iznad 95. percentila, tj. 95% zdrave populacije imat će niže razine LDL kolesterola, iako pacijenti s apo-B mutacijama imaju LDL kolesterol ispod te razine u 25% slučajeva. Razina kolesterola može biti značajna
veći u pretilih bolesnika s FH.
Analiza mutacije
Ako se otkriju izolirani visoki LDL kolesterol i klinički kriteriji (ponekad malo različiti ovisno o zemlji), treba provesti genetske testove za mutacije LDL receptora i mutacije apo-B. Mutacije se javljaju u 50% do 80% slučajeva, a one bez mutacija često imaju višu razinu triglicerida i zapravo mogu imati druge uzroke visokog kolesterola, poput kombinirane hiperlipidemije zbog metaboličkog sindroma.
Diferencijalna dijagnoza
FH se mora razlikovati od obiteljske kombinirane hiperlipidemije i poligene hiperkolesterolemije. U ovom slučaju, genetski pregled omogućuje jasnu diferencijalnu dijagnozu. Razina lipida i prisutnost ksantoma mogu potvrditi dijagnozu. Sitosterolemija i cerebrotendinalna ksantomatoza dva su rijetka stanja koja se također mogu pojaviti s preranom aterosklerozom i ksantomima. Potonje stanje može također uzrokovati neurološke ili psihijatrijske manifestacije, kataraktu, proljev i koštane abnormalnosti.
Genetika
Uobičajeni genetski defekt FH su mutacije LDLR (javljaju se u 1: 500 slučajeva, ovisno o veličini populacije), apo-B mutacije (javljaju se u 1: 1000), mutacije gena PCSK9 javljaju se u manje od 1: 2500 ljudi i LDLRAB1. Srodna bolest je sitosterolemija, koja ima mnogo zajedničkog s FH i karakteristične značajke nakupljanja kolesterola u tkivima, uslijed mutacija gena ABCG5 i ABCG8.
LDL receptor
Shematski opis proteina LDL receptora.
Gen LDL receptora smješten je na kratkom kraku 19. kromosoma (19p13.1-13.3). Sastoji se od 18 eksona i obuhvaća 45 baznih parova, a protein genskog proizvoda sadrži 839 aminokiselina u zrelom obliku. Jedna abnormalna kopija (heterozigotna) FH uzrokuje kardiovaskularne bolesti od 50. godine u oko 40% slučajeva. Prisutnost dvije abnormalne kopije (homozigota) dovodi do ubrzavanja pojave ateroskleroze u djetinjstvu, uključujući komplikacije koje ona uzrokuje. Razine LDL-C u plazmi obrnuto su proporcionalne aktivnosti LDL-receptora (LDL-C). U homozigota, LDLR aktivnost je manja od 2%, dok heterozigoti imaju defektnu obradu LDLR unutar 2-25%, ovisno o prirodi mutacija. Poznato je više od 1000 različitih mutacija.
Prema mutacijama LPNSHR postoji pet glavnih klasa FH:
... Stupanj I: LDLR se uopće ne sintetizira.
... Stupanj II: LDLR se ne transportira pravilno iz endoplazmatskog retikuluma u Golgijev aparat za ekspresiju na površini stanice;
... Klasa III: LDL ne veže pravilno LDL na površini stanice zbog oštećenja bilo kojeg apolipoproteina B100 (R3500Q) ili LDL-R);
... Stupanj IV: LDL uz LDL ne sakuplja se pravilno u šupljinama obloženim klatrinom zbog endocitoze posredovane receptorima.
... V stupanj: LDLR se ne vraća na površinu stanice.
Apo-B
Apo-B, u svom obliku Apo-B100, glavni je apoliprotein ili proteinski dio režnja lipoproteina. Njegov se gen nalazi na drugom kromosomu (2p24-p23) između 21,08 i 21,12 Mb. FH je često povezan s mutacijom R3500Q, koja zamjenjuje arginin glutaminom na položaju 3500. Mutacija se nalazi na dijelu proteina koji je obično povezan s LDL receptorom, ali mutacije otežavaju vezanje. Kao i kod LDL-C, broj abnormalnih kopija određuje ozbiljnost hiperkolesterolemije.
PCSK9
Mutacije u genu subtilisin / keksin protein konvertaze tipa 9 (PCSK9) povezane su s autosomno dominantnim (tj. Potrebna je samo jedna abnormalna kopija) FH, kako je prikazano 2003. godine. Gen se nalazi na prvom kromosomu (1p34,1-P32) i kodira 666 aminokiselina proteina koji se eksprimira u jetri. Sugerira se da PCSK9 inducira FH prvenstveno smanjenjem broja LDL receptora u stanicama jetre.
LPNSCHRAB1 (LDLRAP1)
Abnormalnosti u genu ARH, poznatom i kao LPNPRAB1, prvi su put opisane u jednoj obitelji 1973. godine. Za razliku od drugih uzroka, za razvoj FH (autosomno recesivno nasljeđivanje) potrebne su 2 mutirane kopije gena. Genske mutacije obično pokreću sintezu skraćenog proteina. Prava uloga ovog fenomena nije potpuno jasna, međutim, očito je da on igra određenu funkciju u vezama između LDL receptora i depresija prekrivenih klatrinom. Pacijenti s autosomno recesivnom hiperkolesterolemijom u pravilu imaju teže manifestacije bolesti od heterozigota s mutacijama LDL-C, ali nešto lakši od homozigota s mutacijama gena LDL-C.
Patofiziologija
Kolesterol se sintetizira enzimskim metaboličkim putem uz sudjelovanje HMG-CoA reduktaze.
LDL kolesterol obično cirkulira u tijelu 2,5 dana, a zatim se veže za LDL receptor u stanicama jetre, podvrgavajući se endocitozi, što dovodi do apsorpcije. LDL se uklanja iz krvotoka, sinteza kolesterola u jetri se suzbija, uslijed smanjenja aktivnosti puta HMG-CoA reduktaze. U SG je funkcija LDL receptora oslabljena ili je nema, a LDL cirkulira u prosjeku 4,5 dana, što dovodi do značajnog povećanja razine LDL-kolesterola u krvi s normalnim razinama drugih lipoproteina. Tijekom mutacija apo-B, smanjena kombinacija LDL čestica s receptorom dovodi do povećanja razine LDL kolesterola. Nije točno poznato kako mutacije PCSK9 i ARH uzrokuju disfunkciju LDL receptora u mutaciji.
Iako se ateroskleroza javlja u različitim stupnjevima kod svih ljudi, ona se brže razvija u bolesnika s FH zbog prekomjerne razine LDL-a. Ozbiljnost razvoja ateroskleroze ovisi o broju LDL receptora koji su još uvijek izraženi i stupnju disfunkcije tih receptora. U mnogih je heterozigotnih bolesnika s FH funkcija receptora samo djelomično poremećena, a razine LDL-a ostaju relativno niske. U težim homozigotnim oblicima, receptor uopće nije izražen.
Nekoliko kohortnih studija FH sugerira da dodatni faktori rizika imaju tendenciju da igraju značajnu ulogu u razvoju ateroskleroze kada pacijent ima FH gen. Uz klasične čimbenike rizika poput pušenja cigareta, visokog krvnog tlaka (arterijska hipertenzija, hipertenzija) i dijabetesa, genetske studije pokazale su da uobičajene abnormalnosti u genu protrombina (G20210A) povećavaju rizik od kardiovaskularnih bolesti u bolesnika s FH.
Nekoliko je studija pokazalo da su visoke razine apolipoproteina A dodatni čimbenik rizika za razvoj koronarne bolesti. Povećanje rizika također je utvrđeno u bolesnika sa specifičnim genotipom enzima koji pretvara angiotenzin (ACE).
Testovi za otkrivanje FH
Iako se pacijentima smatra isplativim pristup pretraživanju slučajeva FH među članovima obitelji, predložene su i druge strategije, poput općeg probira u dobi od 16 godina i više. Potonji pristup može biti manje isplativ u kratkom roku (5-10r), ali dugoročno bi takve studije bile izuzetno učinkovite, jer bi bilo moguće otkriti nositelje odgovarajućih gena i uključiti se u ranu prevenciju bolesti.
Liječenje
Heterozigotni oblik SG
FH se, u pravilu, u standardnim situacijama liječi lijekovima iz skupine statina. Statini djeluju inhibicijom enzima C-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A reduktaza (HMG-CoA reduktaza) u jetri. Istodobno se u jetri stvara više LDL receptora koji pomažu ukloniti cirkulirajući LDL iz krvotoka. Statini djelotvorno snižavaju razinu kolesterola i LDL kolesterola, iako je ponekad potreban dodatni tretman drugim lijekovima, poput sekvestranata žučne kiseline (kolestiramin ili kolestipol), lijekovi nikotinske kiseline ili fibrati.
Treba pratiti druge čimbenike rizika za kardiovaskularne bolesti jer je rizik i dalje malo veći nego u općoj populaciji, čak i kada se kontrolira razina kolesterola. Stručnjaci preporučuju da se odluke o liječenju statinima za pacijente s FH ne bi trebale temeljiti na uobičajenim predviđanjima rizika (poput onih koje je predložila studija Framingham), jer u ovoj skupini bolesnika imaju tendenciju podcijeniti rizik od kardiovaskularnih bolesti. Za razliku od ostatka populacije, FH ima visoku razinu kolesterola od rođenja, što povećava rizik od bolesti u obitelji. Prije uvođenja statina, za snižavanje LDL kolesterola koristili su se klofibrat (stariji lijek iz skupine fibrata koji je često uzročnik žučnih kamenaca), probukol (posebno u slučaju velikih ksantoma) i tiroksin.
Primjena ezetimiba koji ometa apsorpciju kolesterola u crijevima je kontroverzna. Iako snižava LDL kolesterol, čini se da ne poboljšava biljeg ateroskleroze poznat kao zgušnjavanje intime-medija. Slijedom toga, rezultirajuća korist liječenja ezetimibom za FH trenutno nije poznata.
Do danas ne postoje intervencijske studije koje izravno pokazuju koristi od smanjenja smrtnosti od kolesterola u bolesnika s FH. Vjerojatno će koristi postati očite ovisno o broju ispitivanja provedenih na osobama s poligenskom hiperkolesterolemijom (u kojoj nasljedstvo igra manju ulogu). Međutim, promatračka studija iz velikog britanskog registra pokazala je da je smrtnost bolesnika s FH počela lagano opadati od ranih 1990-ih, kada su statini uvedeni za liječenje.
Homozigotni oblik SG
Teže se liječi homozigotni FH. LDL receptori funkcioniraju minimalno, ako uopće. Samo visoke doze statina, često u kombinaciji s drugim lijekovima, umjereno su učinkovite u poboljšanju razine lipida. Ako terapija lijekovima ne uspije smanjiti razinu kolesterola, može se koristiti LDL afereza, odnosno uklanjanje LDL iz krvi u procesu sličnom dijalizi. U vrlo teškim slučajevima može se razmotriti transplantacija jetre, što će jetri pružiti normalne aktivne LDL receptore i dovesti do brzog poboljšanja razine kolesterola, ali onda i rizik od komplikacija od same transplantacije (poput reakcije odbacivanja presatka, infekcije ili negativnog učinka citostatskog lijeka). tretman neophodan za zaustavljanje odgovora tijela na kalemljenje). Ostale kirurške metode uključuju: djelomična ilealna premosnica, kod koje dio tankog crijeva nije uključen u apsorpciju hranjivih tvari, dakle kolesterol, uz to i portokavalna anastomoza, kod koje je portalna vena povezana s donjom šupljom venom, što omogućuje da krv i hranjive tvari iz crijeva zaobiđu jetra. Inhibicija mikrosomalnog proteina za prijenos triglicerida, na primjer, upotrebom lijeka AEGR-733, koji se trenutno istražuje, i kao opcija liječenja istražuje se infuzija rekombinantnog humanog proteina apolipoprotein A1. Vjeruje se da je genska terapija buduća alternativa liječenju.
Dječji pacijenti
S obzirom na to da je FH prisutan od rođenja, a aterosklerotske promjene mogu započeti rano u životu, ponekad je potrebno liječenje mladim ljudima, pa čak i adolescentima, s znakovima kardiovaskularnih bolesti, što bi se u običnih ljudi trebalo pojaviti u kasnijem životu. Za dodatnu sigurnost, mnogi liječnici radije koriste sredstva za odvajanje žučne kiseline i fenofibrate u djece, jer imaju dozvolu za uporabu u djece. Ipak, čini se da su statini sigurni i učinkoviti i za stariju djecu i za odrasle.
Multidisciplinarni stručni odbor savjetovao je 2006. godine da rano kombinirano liječenje djece s homozigotnim FH s najvećim rizikom treba biti s LDL aferezom, statinima i inhibitorima apsorpcije kolesterola.
Epidemiologija
U većini ispitivane populacije, heterozigotni FH javlja se u oko 1: 500 ljudi, ali ne pokazuju svi odgovarajući simptomi. Homozigotni FH javlja se u oko 1: 1.000.000 slučajeva.
Mutacije LDLD-a češće su u određenim populacijama zbog genetskog fenomena poznatog kao efekt osnivača - osnovala ih je mala skupina ljudi, od kojih je jedan ili više bio nositelj mutacija. Afrikaneri, Francuzi-Kanađani, Libanonski kršćani i Finci imaju visoke stope posebnih mutacija zbog kojih je FH prečest u tim skupinama. Mutacije ApoB su češće u srednjoj Europi.
Povijest
Norveški liječnik profesor K. Müller prvi je put povezao tjelesne osobine, visoki kolesterol i autosomno dominantno nasljeđivanje 1938. godine. Početkom 1970-ih i 1980-ih genetski uzrok FH opisali su profesor Joseph L. Goldstein i profesor Michael S. Brown iz Dallasa u Teksasu. U početku su otkrili povećanu aktivnost HMG-CoA reduktaze, ali studije su pokazale da to ne objašnjava krajnje abnormalne razine kolesterola u bolesnika s FH.
Zatim je naglasak prebačen na kombinaciju LDL-a s njegovim receptorima i posljedice poremećene kombinacije na metabolizam, što se pokazalo glavnim mehanizmom SG. Potom su sekvenciranjem izravno identificirane brojne mutacije u proteinu. Godine 1985. dobili su Nobelovu nagradu za medicinu za otkriće metabolizma kolesterola i lipoproteina.
(SGHS) je nasljedna patologija koju karakterizira izražen porast količine lipoproteina male gustoće (LDL) u krvotoku i visok rizik od ranog razvoja koronarne bolesti srca. U većini slučajeva je asimptomatski. Ponekad postoje bolovi u prsima, mjehurići na rukama, koljenima i oko očiju, tetive i potkožne naslage kolesterola. Glavne dijagnostičke metode su prikupljanje nasljedne povijesti bolesti, krvni test za ukupni kolesterol i LDL kolesterol. Za liječenje se koriste dijeta za snižavanje lipida, redovita tjelesna aktivnost, korekcija lijekova lijekovima za smanjenje lipida, afereza aterogenih lipoproteina.
ICD-10
E78.0 Čista hiperkolesterolemija
Opće informacije
Sinonimi za obiteljsku hiperkolesterolemiju su primarna, nasljedna hiperkolesterolemija. To nije neovisna bolest, već stanje predispozicije za kardiovaskularne bolesti - vaskularna ateroskleroza, ishemijska bolest srca, akutni infarkt miokarda. Podaci o prevalenciji FHC jako se razlikuju, jer u mnogim slučajevima patologija ostaje nedijagnosticirana. Učestalost heterozigotnog oblika, u kojem pacijent ima jedan neispravan gen iz para, iznosi 1 slučaj kod 108-300 ljudi. Homozigotni oblik, karakteriziran prisutnošću dvaju mutacijskih gena u alelu, teži je i javlja se puno rjeđe - kod 1 osobe na 1 milijun. Među svim varijantama hiperkolesterolemije, obiteljski HCS čini 10% slučajeva.
Razlozi
FHC je nasljedna autosomno dominantna patologija koja je uzrokovana mutacijama gena odgovornih za metabolizam LDL-a i aktivnost njihovih receptora. U prisutnosti jednog defektnog gena u paru, javlja se heterozigotna hiperkolesterolemija - blago do umjereno kršenje metabolizma lipida. U rijetkim slučajevima pacijenti imaju dva uparena promijenjena gena (od majke i od oca), razvija se homozigotna hiperkolesterolemija - teški poremećaj metabolizma lipida s malignim tijekom. Obiteljsku hiperkolesterolemiju uzrokuje mutacija jednog od sljedećih gena:
- LDLR. Gen postavlja funkcionalnost LDL receptora, smještenog uglavnom na površini stanica jetre. Kada se mutira, njegova aktivnost se smanjuje, proces vezanja i uklanjanja lipoproteina u cirkulaciji iz krvotoka je poremećen. Identificirano je više od 1600 vrsta mutacija gena LDLR. Njihov udio u ukupnom iznosu SGHS-a iznosi 85-90%.
- APOB. Genski defekt dovodi do promjene u strukturi apolipoproteina B100, koji je dio LDL-a, što osigurava njihovo vezanje na receptor. Mutacijske promjene u APOB-u prisutne su u 5-10% bolesnika s nasljednom hiperkolesterolemijom. Izazivaju manje izražen porast LDL kolesterola od LDLR mutacija.
- PCSK9. Ovaj gen kodira enzim proprotein konvertaza subtilisin-keksin tip 9, koji pojačava uništavanje LDL receptora. Mutacije u genu PCSK9 povećavaju aktivnost enzima, što rezultira smanjenjem broja receptora. Ova vrsta patologije javlja se u 5% slučajeva FHC.
Patogeneza
U središtu obiteljske hiperkolesterolemije je genetski uvjetovan porast razine LDL-a. Najčešće je uzrokovano smanjenjem aktivnosti određenog receptora odgovornog za izlučivanje lipoproteina. LDL je najaterogenija čestica. Aterosklerotski plakovi nastaju kada se nakupljaju u subendotelnom prostoru. Što je veća razina lipoproteina male gustoće u krvi, to je proces intenzivniji.
Najgori od svih LDL-a izlučuje se kod osoba s homozigotnom primarnom hiperkolesterolemijom: oba uparena gena imaju mutaciju, funkcionalnost receptora smanjena je za više od 50%, koncentracija LDL-a je velika i teško je ispraviti lijekovima i prehranom. Ateroskleroza i njezine komplikacije razvijaju se u djetinjstvu i adolescenciji. U hiperkolesterolemiji heterozigotnog tipa samo je jedan gen neispravan, polovica ili više receptora ostaje funkcionalno, količina LDL se povećava, ali se dugo klinički ne očituje. Često su ateroskleroza, bolest koronarnih arterija ili infarkt miokarda prvi znak FHC-a.
Simptomi
FHC se razvija od rođenja, ali često nema izražene kliničke znakove. Dijagnoza se uspostavlja sa zakašnjenjem u manifestaciji kardiovaskularnih bolesti, poput ishemijske bolesti srca, infarkta miokarda, ateroskleroze. Simptomi hiperkolesterolemije opažaju se u manje od polovice bolesnika. Otprilike trećina bolesnika razvija ksantome tetiva - brtve izrađene od masne tvari (kolesterola), osjećaju se preko tetiva. Čvorove je posebno lako uočiti na rukama. Kolesterol se taloži ispod kože vjeđa, blizu očiju u obliku ksantelazmi - žućkastih ili ravnih čvorića koji nemaju određenu boju.
Patognomonski znak SGS-a je lipoidni luk rožnice. Riječ je o kolekciji kolesterola uz rub rožnice koja se nalazi na oftalmološkom pregledu i izgleda poput bijelog ili sivo-bijelog ruba. U nekim slučajevima pacijenti primjećuju bol i nelagodu u području prsa, vodenaste osipe na koži ruku, laktovima i koljenima. U fazi razvoja ateroskleroze otkrivaju se mozaični simptomi oštećenja unutarnjih organa.
Komplikacije
Ako se ne liječi, homozigotna primarna hiperkolesterolemija pridonosi razvoju ateroskleroze do 20 godina, očekivano trajanje života pacijenata ne prelazi 30 godina. Neliječeni bolesnici s heterozigotnim oblikom patologije imaju visok rizik od razvoja bolesti srčanih arterija; do 60. godine dijagnoza je potvrđena u 85,5% muškaraca i u 53% žena. Prosječni životni vijek muškaraca je 53 godine, a žena 62 godine. IHD uzrokuje smrt polovine muškaraca s nasljednom heterozigotnom hiperkolesterolemijom. Oko 20% slučajeva infarkta miokarda prije 45. godine života povezano je s prisutnošću FHC.
Dijagnostika
Pacijente pregledava terapeut, kardiolog i genetičar. Važan korak u dijagnozi je prikupljanje osobne i obiteljske povijesti. Uzima se u obzir dob pacijenta i vrijeme pojave simptoma, jer je rani debi karakterističan za nasljednu patologiju. U korist dijagnoze obiteljske hiperkolesterolemije razmatra se prisutnost dvoje ili više bliskih rođaka (posebno djece) s povišenim kolesterolom u krvi, ksantomima i / ili lipoidnim lukovima rožnice. Glavni zadatak diferencijalne dijagnoze je isključiti sekundarnu hiperkolesterolemiju. Pregled bolesnika provodi se sljedećim metodama:
- Sistematski pregled. Pažljivom palpacijom tetiva stopala, nogu i ruku otkrivaju se ksantomi. Prisutnost cjelovitog ili djelomičnog lipoidnog luka utvrđuje se na rožnici; u osoba mlađih od 45-48 godina to ukazuje na FHC. Odsutnost ksantoma, ksantelazme i luka rožnice ne isključuje prisutnost hiperkolesterolemije.
- Lipidogram. Sveobuhvatna laboratorijska studija lipidnog profila najinformativnija je dijagnostička metoda. Pokazatelj ukupnog kolesterola u heterozigotnoj patologiji je 7,5-14 mmol / l, s homozigotnom patologijom - 14-26 mmol / l. Razina LDL-a raste na 3,3-4,9 mmol / l, odnosno do 4,15-6,5 mmol / l.
- Genetski probir. Identifikacija mutacija i njihove prirode neophodna je ako je nemoguće potvrditi dijagnozu drugim sredstvima, kao i izraditi optimalan plan liječenja. 80% pacijenata ima nedostatke u genima LDLR, APOB ili PCSK9. U preostalih 20%, genetske promjene nisu dijagnosticirane, čak ni s opsežnim simptomima FHC.
Liječenje obiteljske hiperkolesterolemije
Terapija uključuje niz mjera usmjerenih na smanjenje količine LDL-a. Taktika se određuje prema obliku hiperkolesterolemije, odstupanju lipidnog profila od norme, težini simptoma i dobi pacijenta. Značajan dio postupaka liječenja provodi se ambulantno, uz redovito praćenje učinkovitosti od strane ljekara koji dolazi. Pacijentima se dodjeljuju:
- Terapija lijekovima. Koriste se lijekovi koji snižavaju razinu lipida u krvnoj plazmi. Najprikladnija kombinacija statina, fibrata, sekvestranata žučnih kiselina i inhibitora apsorpcije kolesterola u crijevima.
- Korekcija životnog stila. Izuzeti su svi čimbenici rizika za hiperlipidemiju: potreban je potpuni prestanak pušenja, kontrola krvnog tlaka, normalizacija tjelesne težine, redovita tjelesna aktivnost. Dijetalna terapija temelji se na ograničavanju količine zasićenih masti i transmasti. Dnevni unos kolesterola iz hrane - ne više od 200 mg.
- LDL afereza. Kod homozigotnog tipa hiperkolesterolemije, liječenje lijekovima često nije dovoljno učinkovito. Provode se postupci uklanjanja lipoproteina iz krvi. Afereza se također može indicirati u bolesnika s bolestima koronarnih arterija i aterosklerozom s heterozigotnim FHC-om, posebno ako lijek ne daje očekivani pozitivni učinak.
- Stimulacija LDL receptora. Nedavno je u medicinsku praksu uvedena patogenetska terapija FHC. Koristi se lijek koji potiče povećanje broja LDL receptora u stanicama jetre. Kao rezultat, pojačano je hvatanje i izlučivanje lipoproteina iz tijela.
Prognoza i prevencija
Povoljan tijek obiteljske hiperkolesterolemije najvjerojatnije je kod heterozigotnog tipa, ranog liječenja i periodične kontrole razine kolesterola tijekom života. Zbog nasljedne prirode patologije, nemoguće je spriječiti njezin razvoj. Preventivne mjere usmjerene su na ranu dijagnozu hiperkolesterolemije, što smanjuje vjerojatnost ateroskleroze, bolesti koronarnih arterija, infarkta srčanog mišića. U tu svrhu provodi se kaskadni pregled - proučavanje razine lipida u krvi u svih najbližih srodnika pacijenta.
Medicinsko obrazovanje
Medicinsko obrazovanje
© PSHENNOVA V.S., 2016. UDK 616.153.922-008.61-055.5 / .7
Pshennova V.S. OBITELJSKA HIPERHOLESTERINEMIJA
GBOU VPO "RNIMU ih. N.I. Pirogov "Ministarstvo zdravstva Rusije, 117997, Moskva, Rusija
♦ Obiteljska hiperkolesterolemija (FH) uzrok je preranog razvoja kardiovaskularnih bolesti u mladih ljudi. Kod ove bolesti bilježi se visoka razina kolesterola lipoproteina niske gustoće i prati obiteljska anamneza, ali danas ne postoji jedinstveni međunarodni kriterij za dijagnozu FH. Pitanje dijagnoze i liječenja FH ostaje relevantno do danas. Svake godine otkrivaju se nove i nove genske mutacije, što dovodi do FH. Ovaj je članak prikaz djela koja predstavljaju suvremeno viđenje ovog problema.
Ključne riječi: obiteljska hiperkolesterolemija; kardiovaskularne bolesti; mlada dob; genetske mutacije.
Za citat: Pshennova V.S. Obiteljska hiperkolesterolemija. Ruski medicinski časopis, 2016 .; 22 (5): 272-276. DOI 10.18821 / 0869-2106-2016-22-5-272-276
Za dopis: Pshennova Veronika Sergeevna, Cand. med. Znanstvenik, asistent Odjela za unutarnje bolesti MBF GBOU VPO "Rusko nacionalno istraživačko medicinsko sveučilište nazvano po N.I. Pirogov "Ministarstvo zdravstva Rusije, Moskva, E-pošta: [e-pošta zaštićena]
Pshennova V.S. OBITELJSKA HIPERKOLESTEROLEMIJA N.I. Rusko nacionalno istraživačko medicinsko sveučilište Pirogov, 117997, Moskva, Rusija
♦ Obiteljska hiperkolesterolemija jedan je od uzroka preranog razvoja kardiovaskularnih bolesti u bolesnika mlađe dobi. Kod ove bolesti registrirana je visoka razina kolesterola lipoproteina male gustoće i prati se obiteljska anamneza. Međutim, danas ne postoji jedinstveni međunarodni kriterij za dijagnozu hiperkolesterolemije. Pitanje dijagnostike i liječenja hiperkolesterolemije i dalje je aktualno. Svake godine otkrivaju se nove, a opet nove genske mutacije koje rezultiraju hiperholesterolemijom. Stvarni članak predstavlja pregled publikacija koje predstavljaju suvremeni pogled na ovaj problem. Ključne riječi: obiteljska hiperkolesterolemija; kardiovaskularne bolesti; mlada dob; genetske mutacije.
Za citat: Pshennova V.S. Obiteljska hiperkolesterolemija. Rossiiskii meditsinskii zhurnal (Medicinski časopis Ruske Federacije, ruski časopis). 2016; 22 (5): 272-276 (na rus.). DOI 10.18821 / 0869-2106-2016-22-5-272-276 Za dopisivanje: Veronika S. Pshennova, kandidat medicinskih znanosti, asistent Katedre za internu medicinu, Medicobiološki fakultet The N.I. Rusko nacionalno istraživačko medicinsko sveučilište Pirogov, 117997, Moskva, Rusija. E-mail: [e-pošta zaštićena]
Sukob interesa. Autori izjavljuju da nema sukoba interesa. Financiranje. Studija nije imala sponzorstva.
Primljeno 27.04.16 Prihvaćeno 24.05.16
Obiteljska hiperkolesterolemija (FH) skupina je nasljednih genetskih poremećaja koji dovode do naglog povećanja koncentracije kolesterola u krvi. Najčešće se FH nasljeđuje na autosomno dominantan način, a karakterizira ga poremećeni metabolizam kolesterola i lipida uzrokovan mutacijama gena za receptor za lipoprotein male gustoće (LDL). U takvih se bolesnika već u djetinjstvu bilježi porast razine kolesterola i LDL u krvi, što dovodi do ranog i agresivnog razvoja ateroskleroze i njezinih kardiovaskularnih komplikacija.
Učinak kolesterola na ljudsko tijelo proučava se vrlo dugo. Ruski znanstvenik N.N. prvi je predložio teoriju o vodećoj ulozi kolesterola u patogenezi ateroskleroze. Anichkov 1913. godine norveški liječnik-znanstvenik K. Müller opisao je SG 1938. kao "urođenu metaboličku pogrešku", koja dovodi do visoke razine kolesterola u krvi i infarkta miokarda (MI) kod mladih ljudi. Müller je zaključio da se SG prenosi kao autosomno dominantno svojstvo, određeno jednim genom. 1986. američki znanstvenici Joseph L. Goldstein i Michael S. Brown dobili su Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu za svoj rad na regulaciji metabolizma kolesterola u ljudskom tijelu i rasvjetljavanju uzroka FH.
SG se nalazi prilično često - od 1/200 do 1/500 u Europi. Širom svijeta postoji 20 do 35 milijuna takvih bolesnika; u Ruskoj Federaciji ima približno 287 - 700 tisuća bolesnika s FH, što je manje od 5% svih bolesnika s hiperkolesterolemijom.
Do danas su najčešći uzrok koji dovodi do FH mutacije LDL receptora (LDLR), apoliproteina B (apoB), PC8K9 (subtilisin / keksin protein 9 konvertaza tipa 9) i mutacije gena LDL-AB1 (protein LDL adapter 1).
Gen LPNPR. Do danas postoji više od 1700 različitih mutacija ovog gena koje uzrokuju FH u 85-90% slučajeva. Razina LDL-a u plazmi obrnuto je proporcionalna aktivnosti LDL-a. U bolesnika s homozigotnim tipom aktivnost LDLR manja je od 2%, dok je kod heterozigota od 2 do 25%, ovisno o prirodi mutacija.
Postoji pet glavnih klasa FH prema mutacijama LDLD:
♦ Klasa I - LDLR se uopće ne sintetizira;
♦ II stupanj - LDLR se pogrešno transportira iz endoplazmatskog retikuluma u Golgijev aparat za prezentaciju na površini stanice;
Medicinsko obrazovanje
♦ Klasa III - LDL se ne veže pravilno za LDL na površini stanice zbog apoB-100 ili LDL defekta;
♦ IV klasa - LDLR se ne sakuplja pravilno u šupljinama prekrivenim klatrinom (membranski protein uključen u procese adsorpcije i transporta različitih tvari) za endocitozu posredovanu receptorima;
♦ V stupanj - LDLR se ne vraća na površinu stanice.
ApoV. Mutacija se nalazi na dijelu proteina koji se normalno veže za LDL-C, tako da se oni ne spajaju. Kao i kod LDL-C, broj abnormalnih kopija određuje ozbiljnost hiperkolesterolemije. Kao uzrok FH, relativno je rijedak u usporedbi s LDL-C mutacijama.
RSBK9. Mutacija ovog gena uzrokuje pojavu FH uglavnom zbog smanjenja broja LDLR u stanicama jetre. Mutacije su moguće i kod autosomno recesivnog i kod autosomno dominantnog tipa.
LPNPR-AB1. Abnormalnosti u genu LDL-AB1 dovode do činjenice da se ne može dogoditi internalizacija (uronjenje molekula receptora unutar stanice) i svi se LDL receptori akumuliraju na staničnoj membrani. Za razliku od drugih uzroka, mutacija ovog gena ima autosomno recesivni način nasljeđivanja. Mutacije gena imaju tendenciju da pokrenu sintezu skraćenog proteina.
Sve ove mutacije dovode do poremećaja u strukturi ili funkciji LDL receptora na somatskim stanicama (jetra i druge) i / ili njihovom broju, ili do poremećaja u strukturi molekula apoB-100 i apoC, proteinskih komponenata lipoproteina. Kao rezultat, sinteza, transport, vezanje LDL-a u stanici su poremećeni.
Ozbiljnost kliničke slike i dob u kojoj se bolest razvija određuju se stanjem LDL-C. Na toj se osnovi svi bolesnici mogu podijeliti u dvije skupine - heterozigoti i homozigoti. U bolesnika s jednom abnormalnom kopijom gena LDL-C (heterozigotnog kada dijete primi mutirane gene od jednog od roditelja), kardiovaskularne bolesti (KVB) mogu se javiti dovoljno rano (često u dobi između 30 i 40 godina). Prisutnost dvije abnormalne kopije (homozigotne, dijete prima mutirane gene od oba roditelja) može uzrokovati ozbiljnu KVB čak i u djetinjstvu. Štoviše, prevalencija u populaciji heterozigotnih oblika mnogo je veća od one kod homozigotnih.
Kliničke manifestacije
Klinički kriteriji za FH:
♦ visoke razine ukupnog kolesterola i LDL-a u krvnoj plazmi;
♦ obiteljska anamneza hiperkolesterolemije;
♦ taloženje kolesterola u tkivima (ksantelazmi, ksantomi tetiva, senilni luk (lipoidni luk rožnice));
♦ rani razvoj kardiovaskularnih komplikacija kod pacijenta i / ili njegove rodbine.
Heterozigotni FH
Hiperkolesterolemija u bolesnika s heterozigotnim oblikom bilježi se od rođenja, a ozbiljnost se povećava s godinama. Ukupna razina kolesterola u ovih je bolesnika dva puta veća nego u zdravih ljudi i iznosi približno 9-14 mmol / l, dok razina triglicerida i lipoproteina velike gustoće (HDL) obično nije povišena.
Ksantomi tetiva smatraju se specifičnom dijagnostičkom značajkom FH. Ksantomi tetiva javljaju se u bilo kojoj dobi (češći su u Ahilovoj tetivi i tetivama ekstenzora prstiju, ali mogu se javiti i u tetivama koljena i tricepsa), gomoljasti ksantom ili ksantelazma, u bolesnika mlađih od 20-25 godina.
Prisutnost senilnog luka rožnice i ksantelazma tipičnija je za bolesnike s heterozigotnim FH fenotipom mlađim od 45 godina.
Navedeni znakovi identificirani tijekom fizikalnog pregleda nisu prisutni u svih bolesnika s FH, međutim, ako su prisutni, liječnik treba posumnjati na FH i propisati potrebne testove za određivanje razine lipida.
Studije provedene na tim pacijentima i prije pojave učinkovitih lijekova za snižavanje lipida (statini) pokazale su da se bez specifičnog (tj. Hipolipidemijskog) liječenja koronarna bolest srca (CHD) u muških heterozigota u prosjeku očituje u dobi od 30 do 40 godina, a ženski spol - 10-15 godina kasnije. S heterozigotnim FH u odsutnosti liječenja, šansa za infarkt miokarda prije 30. godine iznosi 5% u muškaraca i u žena<1%, к 50 годам - 50 и 15% и к 60 годам - 85 и 50% соответственно. Таким образом, выживаемость в таких семьях, особенно среди мужчин, существенно снижена. В популяции пациентов с ранней ИБС частота гетерозиготной СГ резко повышена, примерно в 20-30 раз. Считается, что СГ, являющаяся наиболее частой причиной ранней ИБС вследствие дефекта отдельного гена, ответственна приблизительно за 5% всех случаев ИМ у пациентов в возрасте до 60 лет. Несмотря на то что СГ является моногенным заболеванием, скорость развития атероскле-ротического поражения кровеносных сосудов у разных пациентов иногда значительно различается. Существенная разница в сроках появления и тяжести атеросклеро-тических осложнений отмечена даже среди носителей одной и той же мутации .
Homozigotni FH
Homozigotni oblik nastaje kad dijete naslijedi dva mutirana LDLR alela od oba roditelja. Kliničke manifestacije u ovom obliku u pravilu započinju ranije i mnogo su teže nego u bolesnika s heterozigotnim oblikom. Zbog potpune odsutnosti LDLR ili naglog smanjenja njihove aktivnosti (do 2-25% norme), razvija se teška hiperkolesterolemija. Istodobno, razina LDL-a u bolesnika s homozigotnim oblikom 5-10 puta je veća nego u zdravih bolesnika i može doseći 15-20 mmol / l. Razina HDL-a obično je niska. Karakterizira izražena kožna ksantomatoza (ravni ksantomi na dorzumu interdigitalnih membrana šaka, stražnjice, u ulnarnoj i poplitealnoj jami), oštećenje korijena aorte i aortnog zaliska. Razvoj gomoljastih ksantoma na ekstenzorskoj strani laktova i koljena može se pojaviti kasnije. Ksantomi tetiva kod homozigota prisutni su u 100% slučajeva. Moguća je povijest ponavljajućeg Ahilova tendovaginitisa. Kardiovaskularne komplikacije zbog agresivnog razvoja ateroskleroze kod takvih se bolesnika mogu razviti već u djetinjstvu (angina pektoris, defekti aortne valvule itd.). Opisani su neki slučajevi razvoja MI u djece s FH u dobi od dvije godine. Očekivano trajanje života takvih bolesnika bez liječenja ne prelazi 20-30 godina.
Medicinsko obrazovanje
Stopa napredovanja bolesti i kod heterozigota i kod homozigota je nepredvidiva; uz to, osnova akutnih kliničkih manifestacija ateroskleroze, poput akutnog koronarnog sindroma, cerebralnog moždanog udara i gangrene, je destabilizacija aterosklerotskog plaka s naknadnim stvaranjem tromba.
Dakle, FH je multifaktorska bolest s genetskom predispozicijom. Rizik od razvoja komplikacija kod ove bolesti određuje se ne samo opsegom do kojeg je poremećen metabolizam LDL-a, već i prisutnošću drugih čimbenika rizika (pušenje, arterijska hipertenzija, dijabetes melitus itd.). Posljednjih godina pokazalo se da nedostaci u drugim genima koji nisu povezani s metabolizmom LDL mogu biti čimbenici rizika.
Klinički primjer
Pacijent P., rođen 1973. godine, primljen je s pritužbama na glavobolju, uglavnom u desnoj polovici, mučninu, ponekad povraćanje, vrtoglavicu, javljajući se u pozadini povišenog krvnog tlaka.
Iz anamneze je poznato da je od 2006. zabilježena arterijska hipertenzija s maksimalnim povišenjem krvnog tlaka do 230/140 mm Hg. Art. Tijekom pregleda otkrivena je teška hiperkolesterolemija (kolesterol\u003e 10 mmol / L s dislipidemijom). 2007. godine pretrpio je akutnu cerebrovaskularnu nesreću (CVA) u vertebrobazilarnom sustavu, 2008. godine - ponovljeni CVA u desnoj srednjoj cerebralnoj arteriji, 2009. godine, u pozadini hipertenzivne krize - prolaznog ishemijskog napada. Stalno uzima amlodipin 5 mg noću, concor 5 mg ujutro, atacand 8 mg ujutro, trombo-ACC 100 mg / dan. U pozadini terapije došlo je do određenog poboljšanja dobrobiti, smanjenja krvnog tlaka; pacijent je odbio hipolipidemijsku terapiju. Međutim, godinu dana kasnije došlo je do pogoršanja stanja, gore navedene pritužbe postale su češće u pozadini destabilizacije krvnog tlaka. Nekoliko mjeseci pacijent nije tražio pomoć, nakon još jedne hipertenzivne krize pozvana je hitna pomoć, EKG je otkrio nestabilnost opskrbe krvlju stražnjeg zida (negativni T valovi), pacijent je hitno hospitaliziran.
Nasljedstvo: otac je bolovao od ranog doba arterijske hipertenzije, hiperlipidemije.
Loše navike: pušenje do 15 cigareta dnevno, alkohol ne zlostavlja.
Istodobna patologija: psorijaza, erozivni gastritis, bronhijalna astma. Cerebrovaskularna bolest (KVB). Discirkulacijska encefalopatija III. Faze. Preostali fenomeni ponovljenih poremećaja cerebralne cirkulacije u desnom fronto-parijetalnom i lijevom tjemenom području. Cerebralna ateroskleroza. Stenoziranje ateroskleroze glavnih arterija mozga. Fokalna simptomatska epilepsija s fokalnim i sekundarno generaliziranim napadima. Organski poremećaj osobnosti zbog vaskularne bolesti mozga s epileptiformnim napadajima umjerene učestalosti i astenodepresivnim sindromom.
Alergijska anamneza: uporaba streptocida uzrokuje gušenje, talk uzrokuje dermatitis, lokalni edem, ubod pčela - Quinckeov edem.
Status cilja u trenutku prijema: zadovoljavajuće stanje. Koža je normalne boje i vlage, bez osipa. U plućima se vrši vezikularno disanje u svim odjelima, nema piskanja. Stopa disanja 17 u 1 min. Zvukovi srca su prigušeni, naglasak II tona je iznad aorte, nema žamora. Ritam je ispravan. Puls 64 u 1 min, krvni tlak 180/90 mm Hg. Jezik vlažan, obložen bijelim cvatom. Trbuh je mekan palpacijom, bezbolno u epigastriju, nije otečen. Jetra nije povećana. Stolica: normalno. Nema disurije.
Laboratorijski pregled. Klinički test krvi bez patologije; biokemijska analiza: glukoza 4,7 (3,85-6,10) mmol / l; trigliceridi 0,9 (0,32-1,71) mmol / l; ukupni kolesterol 10,5 (3,70 - 5,17) mmol / l; HDL kolesterol 2,1 (0,90-1,90) mmol / l; VLDL kolesterol 0,52 (0,00-1,00) mmol / l; LDL kolesterol 7,37 (0,00-2,59) mmol / L.
Podaci instrumentalnih istraživanja. EKG: sinusni ritam, 66 u 1 min; vertikalni položaj električne osi srca; umjerene promjene miokarda u obliku negativnog T vala u odvodima III, aVF.
Na ehokardiografiji: korijen i uzlazna aorta dostupni vizualizaciji nisu prošireni, zbijeni. Šupljine srca su u dopuštenim granicama. Umjerena hipertrofija miokarda lijeve klijetke. Globalna kontraktilnost miokarda lijeve klijetke je zadovoljavajuća. Zone kršenja lokalne kontraktilnosti nisu otkrivene. Zbijanje kvržica aortnog zaliska. Aortna regurgitacija nije zabilježena. Brtvljenje letaka mitralne valvule. Mitralna regurgitacija I-II stupnja. Trikuspidalna regurgitacija 1. stupnja. Plućna hipertenzija nije identificirana.
Multislice računalna tomografija mozga: posljedice prethodno prenesenog moždanog udara u ishemijskom tipu u slivu desne srednje cerebralne arterije, lijeve srednje cerebralne arterije; pojedinačne žarišne promjene u moždanoj tvari, vjerojatno vaskularnog podrijetla.
Duplex / triplex angioscanning ekstrakranijalnih dijelova brahiocefalnih arterija s mapiranjem boja krvi: odjeci znakova ateroskleroze brahiocefalnih arterija i stenoze u bifurkaciji zajedničkih karotidnih arterija s obje strane: 30% s desne, 20% s lijeve strane. Odjeci stenoze u ustima unutarnjih karotidnih arterija s obje strane: s desne strane za 45-50%, s lijeve strane za 30%. Nema dinamike u usporedbi s prethodnim protokolom studije.
Ultrazvuk trbušnih organa i bubrega: nije otkrivena patologija.
Savjetovanje neurologa. Zaključak: CVB. Discirkulatorna encefalopatija III stupnja, mješovita geneza (aterosklerotska, hipertenzivna), dekompenzacija u vertebralno-bazilarnom arterijskom sustavu. Preostali fenomeni odgođenih ponovljenih poremećaja cerebralne cirkulacije u vertebrobazilarnom arterijskom sustavu iz 2007., desne hemisfere iz 2008. i lijeve hemisfere iz 2009. Stenoziranje cerebralne ateroskleroze. Hipertenzija III. Stupanj, 3. stupanj, rizik 4. Žarišna simptomatska epilepsija s fokalnim i sekundarnim generaliziranim napadima.
Konačna dijagnoza. Glavno: hipertenzija III. Stupanj, stupanj 3, rizik 4. Hipertenzivna kriza.
Istodobna patologija: KVB - discirkulatorna encefalopatija III stupnja, mješovita geneza (aterosklerotska, hipertenzivna), dekompenzacija u vertebrobazilarnom arterijskom sustavu. Preostali fenomeni odgođenih ponovljenih poremećaja cerebralne cirkulacije u vertebrobazilarnom arterijskom sustavu iz 2007., desne hemisfere iz 2008. i lijeve hemisfere iz 2009. Stenoziranje cerebralne ateroskleroze. Fokalna simptomatska epilepsija s fokalnim i sekundarno generaliziranim napadajima. Organski poremećaj osobnosti zbog bolesti (ACA) s epileptiformnim napadajima umjerene učestalosti. Tip dislipidemije IIb.
Terapija: amlodipin 5 mg jednom dnevno, bisoprolol 5 mg jednom dnevno, mycardis + 80 / 12,5 jednom dnevno, trombo-ACC 100 mg / dan jednom dnevno, tulipan 20 mg / dan Jednom dnevno
U pozadini terapije koja se provodila 14 dana, stanje bolesnika se značajno popravilo: postignuta je stabilizacija krvnog tlaka unutar ciljanih vrijednosti, poboljšana opća dobrobit i smanjene manifestacije discirkulatorne encefalopatije. Kontrolni biokemijski test krvi pokazao je smanjenje razine kolesterola na 7,5 mmol / L.
Tako je pacijent u prilično ranoj dobi (33 godine) očitovao arterijsku hipertenziju i otkrivena je dislipidemija s visokim udjelom LDL. Osim toga, njegov otac također je od malih nogu patio od hiperkolesterolemije. Visoka razina kolesterola, obiteljska anamneza, rani početak i ozbiljna hipertenzija, brzo napredovanje ateroskleroze, sugeriraju da pacijent ima FH. Nedostatak pravovremene specifične terapije za snižavanje lipida za FH doveo je do razvoja teških komplikacija u obliku ponovljenih ishemijskih moždanih udara.
Medicinsko obrazovanje
Dijagnostika SG
1. Procjena lipidnog profila. Osnovna dijagnoza poremećaja lipidnog profila jest kvantificirati razinu ukupnog kolesterola i triglicerida u serumu natašte. Patološki rezultati zahtijevaju potvrdu nakon nekoliko tjedana. Ponovno ispitivanje treba dopuniti određivanjem razine HDL i LDL.
Na FH se može sumnjati u odraslih osoba starijih od 20 godina s LDL kolesterolom\u003e 4,9 mmol / L ili HDL kolesterolom\u003e 5,7 mmol / L; u djece, adolescenata i mladih (do 20 godina) - LDL\u003e 4,1 mmol / L ili HDL\u003e 4,9 mmol / L.
2. Ispitivanje kolesterola treba provoditi od navršene dvije godine u djece s obiteljskom anamnezom ranog KVB ili visokom razinom kolesterola.
3. U bolesnika s visokom razinom kolesterola treba prikupiti obiteljsku anamnezu (kaskadni probir) visoke razine kolesterola i srčanih bolesti u užoj obitelji (prvi stupanj veze). Vjerojatnost nastanka FH mnogo je veća kod osoba s genetskom predispozicijom za hiperkolesterolemiju ili ranom manifestacijom bolesti koronarnih arterija u obiteljskoj anamnezi (početak bolesti prije 55 godina kod muškaraca i 65 godina kod žena).
4. Fizički podaci. Moguća je pojava dodatnih vanjskih znakova ove bolesti, što mogu primijetiti i sami pacijenti i oni oko njih: ksantomi tetiva u bilo kojoj dobi; luk rožnice u bolesnika mlađih od 45 godina; kvrgavi ksantom ili ksantelazma u bolesnika mlađeg od 20-25 godina.
Važno je uzeti u obzir da odsutnost svih ovih manifestacija ne isključuje prisutnost SG.
Trenutno ne postoje jedinstveni međunarodni kriteriji za kliničku dijagnozu FH, iako su tri neovisne istraživačke skupine (SAD, Velika Britanija i Nizozemska) razvile vlastite dijagnostičke znakove koji se koriste u znanstvene i praktične svrhe u tim zemljama i u nizu drugih.
Da bi se identificirala fenotipska karakteristika heterozigotnog oblika FH, predložena je uporaba MedRed i WHO kriterija (vidi tablicu).
Homozigotni FH dijagnosticira se na temelju kliničkih značajki kao što su ukupni kolesterol\u003e 15,4 mmol / L (\u003e 600 mg / dL), prisutnost ksantoma na koži, rani razvoj CHD u djetinjstvu i prisutnost heterozigotnog FH u obiteljskoj povijesti roditelja.
5. Genetsko ispitivanje FH obično nije potrebno za dijagnozu ili kliničku procjenu, ali može biti korisno ako je dijagnoza dvosmislena. Unatoč tome, odsutnost identificiranih mutacija ne isključuje dijagnozu FH, pogotovo ako fenotip pacijenta vrlo vjerojatno ukazuje na prisutnost FH.
2. Kontrola krvnog tlaka.
3. Kontrola razine glukoze u krvi, liječenje dijabetesa melitusa, metabolički sindrom.
Liječenje lijekovima
1. U svih odraslih osoba s FH, terapija treba započeti statinima visoke potencije u maksimalnoj toleriranoj dozi kako bi se postigao LDL cilj< 2,59 ммоль/л. Больным с СГ чаще всего назначают симвастатин, аторвастатин и розувастатин, которые характеризуются высокой активностью в снижении уровня ЛПНП. Больным с СГ необходимо назначать статины в достаточно высокой дозе, которая могла бы обеспечить снижение уровня ЛПНП на 45-50%.
Statini se čak i u visokim dozama dobro podnose, a nuspojave poput povećanih enzima jetre, miopatije i rabdomiolize su rijetke. Međutim, kontrolu jetrenih enzima (ALT, AST, CPK) treba provoditi redovito, jednom mjesečno.
2. U slučaju netolerancije na statine ili pojačanog liječenja, poželjno je propisati ezetemib, niacin i lijekove koji uklanjaju žučne kiseline (kolesevelam).
Ezetimibe je lijek za snižavanje lipida koji inhibira apsorpciju dijetalnog i bilijarnog kolesterola u tankom crijevu smanjujući transport kolesterola kroz crijevnu stijenku. Monoterapija ezetimibom popraćena je smanjenjem razine LDL kolesterola u serumu za samo 15-17%. Međutim, kada se ezetimib kombinira sa statinima, učinak smanjenja lipida značajno se povećava.
Fibrati, sekvestransi žučne kiseline i nikotinska kiselina ne koriste se kao monoterapija za liječenje FH i propisani su samo u slučajevima kada se hiperkolesterolemija kombinira s hipertrigliceridemijom ili niskom koncentracijom HDL.
3. Ponekad da bi se postigla ciljana razina LDL kolesterola, pacijenti trebaju propisati tri ili više lijekova, što je posebno važno za sekundarnu prevenciju.
Izvantjelesna terapija FH Kao izvantjelesna, moguće je koristiti razne metode, posebno hemosorpciju, plazmu
Dijagnostički kriteriji za heterozigotni FH prema MedPedu i
Kriteriji
Nasljedna povijest
Klinička povijest
Liječenje FH je složeno, cjeloživotno, usmjereno na snižavanje visoke razine kolesterola i rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija poput MI i moždanog udara.
Liječenje bez lijekova
1. Promjena u načinu života (prehrana s hipokolesterolom, odvikavanje od pušenja, alkohol, gubitak kilograma, tjelesna aktivnost).
Sistematski pregled
Razina LDL-a
Napomena negativna SG-dijagnoza - procjena<3.
Rani početak KVB i / ili LDL razine 1 iznad 95. centila u najbližoj rodbini
Prisutnost ksantoma tetiva u najbližem srodniku i / ili razina LDL iznad 95. centila u djece mlađe od 18 godina
Rani razvoj KVB 2
Rani razvoj aterosklerotike 1
cerebralne / periferne arterijske lezije
Ksantomi tetiva 6
Luk rožnice u bolesnika mlađih od 45 godina 4
\u003e 8,5 mmol / L (više od ~ 330 mg / dL) 8
6,5-8,4 mmol / L (~ 250-329 mg / dL) 5
5,5-6,4 mmol / L (~ 190-249 mg / dL) 3
5,4-4,9 mmol / L (~ 155-189 mg / dL) 1
Rezultat: definiran SG - rezultat\u003e 8; pretpostavljeni rezultat 6-8; mogući SG - ocjena 3-5; ne
mofereza, imunofereza, selektivna sorpcija LDL iz krvne plazme (lipoproteinska apofereza).
Lipoproteinska afereza je izvantelesni tretman u kojem se lipoproteini koji sadrže apoB uklanjaju iz krvotoka. Uklanjanje LDL apoferezom poboljšava ishode bolesti koronarnih arterija, usporava napredovanje ateroskleroze i aortne fibroze i doprinosi normalizaciji funkcije endotela i parametara hemokoagulacije u FH.
Kao mogućnost liječenja, apofereza se može razmotriti u bolesnika s neučinkovitošću terapije lijekovima u maksimalno toleriranim dozama. Broj postupaka tijekom 6 mjeseci ili više razlikuje se pojedinačno. Glavni problem ove metode je visoka cijena (troškovi liječenja usporedivi su s troškovima hemodijalize).
Novi tretmani
Nažalost, metode dostupne liječnicima nisu uvijek moguće postići optimalno i stabilno smanjenje razine LDL kolesterola u plazmi. Stoga se pojavljuju nove visokotehnološke inovativne metode liječenja koje osiguravaju značajno smanjenje razine LDL kolesterola u plazmi, posebno u bolesnika s homozigotnim FH.
Inhibicija PCSK9. Terapija monoklonskim antitijelima na PCSK9 povećava vrijeme zadržavanja i gustoću LDL receptora na staničnoj površini, što podrazumijeva povećanu eliminaciju LDL iz krvotoka. Također je važno uzeti u obzir da antitijela na PCSK9 također značajno smanjuju razinu apoB, ukupnog kolesterola i HDL-a. Ova monoklonska antitijela trenutno prolaze fazu III ispitivanja i još uvijek nisu formalno odobrena za kliničku uporabu.
Mipomersen. Mipomersen je antisense 20-merni oligonukleotid koji se veže na komplementarni transporter sekvence RNA koji kodira apoB, čime inhibira translaciju na ribosomima. Inhibiranjem biosinteze apoB, mipomersen značajno smanjuje proizvodnju i lučenje VLDL. Nakon subkutane primjene, mipomersen se koncentrira u jetri, gdje se metabolizira. Ovaj je lijek dobio odobrenje FDA (Food and Drug Administration) za liječenje homozigotnog FH. Mipomersen također značajno snižava ukupni kolesterol, apoB, trigliceride, LDL i lipoprotein vrlo male gustoće (VLDL). Pored reakcija na mjestu injekcije, brzog prolaska umora i mijalgije, mipomer-sen može uzrokovati steatozu jetre, kao i porast razine aminotransferaza. Mipomersen je lijek siroče (lijek razvijen za liječenje rijetkih bolesti) i zbog svoje hepatotoksičnosti u Sjedinjenim Državama može se propisati samo kao dio programa procjene i smanjenja rizika (REMS).
Lomitapid. Protein za prijenos mikrosomskih triglicerida (MTP) lokaliziran je u endoplazmatskom retikulumu jetrenih i crijevnih stanica i transportira trigliceride u VLDL u jetri i hilomikrone u crijevima. Lomitapid je oralni inhibitor MTP koji smanjuje sintezu i izlučivanje VLDL u jetri. Lomitapide je odobren za uporabu u Sjedinjenim Državama i Europi kao dodatna terapija za homozigotni FH.
U zaključku možemo reći da racionalno organizirana terapija omogućuje nekoliko puta smanjenje učestalosti bilo kakvih manifestacija u bolesnika s FH.
Medicinsko obrazovanje
IHD i značajno im produžuju život. Posebno je važno napomenuti da terapiju treba započeti u djetinjstvu, od 8-10 godina, a ponekad čak i od rođenja, i nastaviti tijekom cijelog života, povremeno prilagođavajući liječenje ovisno o stupnju razvoja bolesti i postignutim rezultatima.
Financiranje. Studija nije sponzorirana.
LITERATURA (točke 1, 4, 6 - 10, 12-14 vidi Literatura)
2. Kukharchuk V.V., Malyshev P.P., Meshkov A.N. Obiteljska hiperkolesterolemija: suvremeni aspekti dijagnoze, prevencije i terapije. Kardiologija. 2009; (1): 76-83.
3. Safarova M.S., Sergienko I.V., Ezhov M.V., Semenova A.E., Kachkovsky M.A., Shaposhnik I.I. i drugi. Ruski istraživački program za pravodobnu dijagnozu i liječenje bolesnika s obiteljskom hiperkolesterolemijom: opravdanje i dizajn ruskog registra obiteljske hiperholesterolemije (ROSHCHS). Ateroskleroza i dislipidemija. 2014; (3): 7-15.
5. Bočkov N. P. Klinička genetika. M.: GEOTAR-Med; 2002. 11. Susekov A.V. Ezetimib, inhibitor adsorpcije kolesterola: nove mogućnosti u liječenju dislipidemije i ateroskleroze. Terapijska arhiva. 2005; 77 (8): 24-9.
1. Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader D.J., Robinson J.G. i sur. Obiteljska hiperkolesterolemija: probir, dijagnoza i liječenje pedijatrijskih i odraslih pacijenata: kliničke smjernice Stručnog odbora Nacionalne udruge za lipide za obiteljsku hiperkolesterolemiju. J. Clin. Lipidol. 2011; 5 (3dodatno): S1-8.
2. Kukharchuk V.V., Malyshev P.P., Meshkov A.N. Obiteljska hiperkolesterolemija: novi dijagnostički aspekti, prevencija i liječenje. Kar-diologija. 2009; (1): 76-83. (na ruskom)
3. Safarova M.S., Sergienko I.V., Ezhov M.V., Semenova A.E., Kachkovskiy M.A., Shaposhnik I.I. i sur. Ruski istraživački program rane dijagnoze i liječenja bolesnika s obiteljskom hiperkolesterolemijom. Ateroskleroz i dislipidemiya. 2014; (3): 7-15. (na ruskom)
4. Fahed A.C., Nemer G.M. Obiteljska hiperkolesterolemija: lipidi ili geni? Nutr. Metab. (Lond). 2011; 8 (1): 23.
5. Bočkov N.P. Klinička genetika. Moskva: GEOTAR-Med; 2002. (na ruskom)
6. Luirink I.K., Hutten B.A., Wiegman A. Optimiziranje liječenja obiteljske hiperkolesterolemije u djece i adolescenata. Curr. Kardiol. Rep. 2015; 17 (9): 629.
7. Daniels S.R. Obiteljska hiperkolesterolemija: razlog za provjeru djece na abnormalnosti kolesterola. J. Pedijatar. 2016; 170: 7-8.
8. Watts G.F., Gidding S., Wierzbicki A.S., Toth P.P., Alonso R., Brown W.V. i sur. Integrirane smjernice o njezi obiteljske hiperkole-terolemije od Međunarodne zaklade FH. Int. J. Cardiol. 2014; 171 (3): 309-25.
9. Europsko udruženje za kardiovaskularnu prevenciju i rehabilitaciju, Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G., Graham I., Taskinen M.R. i sur. ESC / EAS smjernice za upravljanje dislipidnim mijama: Radna skupina za liječenje dislipidemija Europskog kardiološkog društva (ESC) i Europskog društva za aterosklerozu (EAS). Eur Heart J. 2011 .; 32 (14): 1769-818.
10. Patel R.S., Scopelliti E.M., Savelloni J. Terapijsko upravljanje obiteljskom hiperkolesterolemijom: trenutne i nove terapije lijekovima. Farmakoterapija. 2015; 35 (12): 1189-203.
11. Susekov A.V. Inhibitor apsorpcije kolesterola ezetimiba, nove mogućnosti u liječenju dislipidemije i ateroskleroze. Tera-pevticheskiy arkhiv. 2005; 77 (8): 24-9. (na ruskom)
12. Seidah N.G. Inhibitori proprotein konvertaze subtilisin keksin 9 (PCSK9) u liječenju hiperkolesterolemije i drugih patologija. Curr. Pharm. Des. 2013; 19 (17): 3161-72.
13. Visser M.E., Witztum J.L., Stroes E.S., Kastelein J.J. Antisense oligonukleotidi za liječenje dislipidemije. Eur Srce J. 2012; 33: 1451-8.