Види спадкування. Моногенне спадкування
Теоретично індивіди, що несуть домінантний ознака, можуть бути гомозиготними або гетерозиготними. Однак коли мова йде про хвороби з домінантним типом успадкування, то зазвичай мають на увазі гетерозигот, так як гомозиготи з якого-небудь домінантним захворювання вмирають в ранньому онтогенезі, а в дорослому стані, як правило, не зустрічаються.
Позитивні ж домінантні ознаки при домінантному спадкуванні можуть перебувати як і гомозиготному, так і в гетерозиготному стані. Вони підхоплюються відбором і зберігаються в потомстві. Тому індивідів, які несуть шкідливий домінантний ознака, ми будемо розглядати в якості гетерозигот. При утворенні статевих клітин даного індивіда половина гамет буде містити нормальний ген, а друга половина - патологічний. Для обговорення механізмів передачі домінантного захворювання серед нащадків розглянемо різні випадки комбінації генів за допомогою буквених символів. Позначимо патологічний ген великою літерою Д, а його нормальний аллель - рядкової буквою д. Генотип досліджуваного індивіда з даного гену можна записати як Дд.
При вступі досліджуваного людини в шлюб з нормальним за цією ознакою індивідом (дд) в потомстві від цього шлюбу можна очікувати наступне розщеплення.
Половина дітей (50%) успадкують захворювання від свого батька і, природно, можуть передати його половині своїх дітей. Здорові сібси можуть мати здорове потомство. Але може виявитися, що всі діти успадкують тільки дефектний ген. Навпаки, якщо вони успадкують тільки здоровий аллель, тоді в цій сім'ї патологічний ген відсіється, буде елімінувати. Однак не у всіх випадках патологічний ген проявляється у фенотипі (пенетрирует). Це залежить як від впливу інших неалельних генів, так і від зовнішнього середовища. При 100% пенетрантности частота прояву домінантного гена дорівнює 0,5 (або 50%). Пенетрантность різних генів при різних захворюваннях різна. Для багатьох захворювань вона визначена на підставі великої кількості спостережень за хворими, але її можна вирахувати і для кожної родини. При домінантному спадкуванні слід очікувати половину (50%) дітей з даними спадковим захворюванням. Тоді пенетрантность даного патологічного гена дорівнює частці від ділення кількості уражених людей на очікувану кількість уражених. Наприклад, в декількох сім'ях, де один чоловік хворів однаковим захворюванням, народилися 60 дітей, причому 10 з них успадкували ту ж хворобу, що й один з батьків. Тоді пенетрантность гена дорівнює або 0, 33 (або 33%). Тому ймовірність повторного народження дитини хворого домінантним захворюванням в цих сім'ях бути рівним не 0,5, а 0,5X0,33 = 0,165, або 16,5%.
Відомо також, що не всі захворювання при домінантному спадкуванні проявляються відразу ж при народженні дитини. Для багатьох домінантних спадкових захворювань існують критичні періоди (критичний вік), в яких вони переважно проявляються. Наприклад, хореей Гентингтона хворіють у віці 35-40 років. Пізно проявляється миотония, полікістоз нирок.
В даному випадку при генеалогічному дослідженні враховуються всі особи, які перейшли критичний вік, і половина всіх, що знаходяться в критичному віці, по формулі Рюдін.
Домінантні ознаки передаються по вертикалі - від батька (матері) до сина (дочки), онукові (внучці). Якщо захворювання передається по вертикалі в кожному поколінні, що свідчить про домінантному спадкуванні. Так визначається даний тип спадкування.
Основні критерії різних типів успадкування такі. При аутосомно-домінантному типі успадкування мутантний ген реалізується в ознаку в гетерозиготному стані, тобто для розвитку хвороби досить успадкувати мутантний аллель від одного з батьків. Для цього типу успадкування (як для аутосомного типу в цілому) характерна рівна ймовірність народження даної ознаки, як у чоловіків, так і у жінок. Більшість хвороб цього типу при прояві у гетерозигот не завдають серйозного збитку здоров'ю людини, і в більшості випадків не впливають на репродуктивну функцію. Гомозиготи ж, як правило, нежізнеспособни.Болезнь зустрічається в кожному поколінні. Так як у хворого батька мутантний ген локалізований в половині гамет, які можуть бути запліднені в рівній мірі з нормальними клітинами, ймовірність виникнення хвороби у дітей 50%. Однак, аналізуючи родовідні, необхідно пам'ятати про можливість неповного пенетрірованія домінантного алеля, обумовленого взаємодією генів або факторами середовища. Все фенотипически здорові діти будуть здорові і генетично, якщо пенетрантность мутантного гена повна. У разі низької пенетрантности в деяких поколіннях патологічні ознаки не проявляються. Необхідно також відзначити, що деякі захворювання проявляються не з моменту народження, а лише в певному віці. Це створює певні труднощі для встановлення типу успадкування. Найбільш часто в клінічній практиці зустрічаються такі хвороби з аутосомно-домінантному типом успадкування: нейрофіброматоз (хвороба Реклінгхаузена), синдром Марфана (пенетрантность близько 30%), Міотічеськая дистрофія, хорея Гентингтона, синдром Елерса-Данло.
при аутосомно рецессивном типі успадкування мутантний ген реалізується в ознаку в гомозиготному стані. Гетерозиготи клінічно не відрізняються від здорових осіб. У фенотипически здорових батьків, але мають рецесивний ген патологічного ознаки, ймовірність народження хворих дітей складе 25%, ще 25% будуть здорові і фенотипно і генетично, а інша половина виявляться гетерозиготними носіями патологічного ознаки, як і їхні батьки. Вірогідність захворювання хлопчиків і дівчаток однакова. У родоводу при аутосомно-рецесивним успадкування захворювання може проявлятися через одне або декілька поколінь. Шлюби гетерозигот (здорових) з гомозиготами (хворими) зустрічаються в основному серед кровноспоріднених шлюбів. Імовірність народження хворих дітей при цьому зростає до 50%. Шлюби, коли обоє батьків гомозиготних досить рідкісні. Всі діти в цих сім'ях будуть гомозиготами, а тому хворими. Таким чином, частота виникнення хвороб, успадкованих за аутосомно-рецесивним типом, залежить від концентрації рецесивним гена в популяції і знаходиться в прямій залежності від ступеня поширення мутантного гена. Особливо підвищується частота рецесивних спадкових хвороб в изолятах і серед населення з високим відсотком кровноспоріднених шлюбів. Найбільш типовими хворобами з аутосомно-рецесивним типом успадкування є муковісцидоз, фенілкетонурія, галактоземія, адреногенітальний синдром, мукополісахаридози.
Особливості хвороб, зчеплених зі статтю, Обумовлені тим, що у жінок дві Х-хромосоми, а у чоловіків одна. Жінка отримує дві свої Х-хромосоми і відповідні гени, як від батька, так і від матері, а чоловік успадковує свою єдину Х-хромосому тільки від матері. Жінка, успадкувавши від одного з батьків патологічний ген, є гетерозиготною, а чоловік - гемізиготність, оскільки гени, розташовані в Х-хромосомі не мають алелей в Y-хромосомі. У зв'язку з цим ознаки, успадковані з Х-зчепленим типом, зустрічаються в популяції з різною ймовірністю у чоловічої і жіночої статі. Спадкування, зчеплене зі статевими хромосомами, буває домінантним і рецесивним (частіше рецесивним). При домінантному Х-зчепленому спадкуванні хвороба в два рази частіше зустрічається у жінок в зв'язку з більшою можливістю отримання патологічного алеля або від батька, або від матері. Чоловіки можуть наслідувати цей ген тільки від матері. Жінки, при цьому типі успадкування, передають патологічний ознака в рівній мірі і дочкам і синам. Чоловік в разі домінантного мутантного гена зчепленого з Х-хромосомою, патологічний ознака передає всім дочкам, так як вони отримують Х-хромосому, сини ж виявляються здоровими, так як Х-хромосома від батька їм не передається. В середньому жінки хворіють менше важко, ніж чоловіки. Крім того, хвороба більш варіабельна за клінічним перебігом у гетерозиготних жінок. За Х-зчепленим домінантним типом успадковується D-резистентний рахіт (спадкова гипофосфатемия). При деяких захворюваннях спостерігається загибель чоловіків-гемізіготен на ранніх стадіях онтогенезу (синдром нетримання пігменту, синдром Гольця-Горліна, рото-особі-палацовий синдром). Тоді в родоводів серед уражених повинні бути тільки жінки, в потомстві яких відношення хворих дочок, здорових дочок і здорових синів дорівнює 1: 1: 1.
При Х-зчепленому рецессивном типі успадкування хвороба переважно проявляється у гемізіготних чоловіків. Жінки практично завжди гетерозіготни і з цього фенотипически здорові і є носіями. Хвороба у жінок проявляється лише в гомозиготному стані, ймовірність чого велика при близькоспоріднених шлюбах. Найчастіше зустрічається шлюб фенотипічно здорових батьків, коли мати є гетерозиготних носієм мутантного гена. У такій сім'ї хвороба передається половині синів. Дочки ж фенотипічно здорові, але половина з них представляє гетерозиготних носіїв мутантного гена. До Х-зчепленим рецесивним хвороб відносяться гемофілія, м'язова дистрофія Дюшена-Беккера, дальтонізм, синдром Хантера.
Особливості Y-зчепленого успадкування обумовлені наявністю Y-хромосоми тільки у представників чоловічої статі. Дія гена, локалізованого в Y-хромосомі, виявляється тільки у чоловіків і передається по чоловічій лінії з покоління в покоління від батька до сина. За таким типом у людини успадковується гіпертрихоз вушної раковини. Крім того, в Y-хромосомі локалізується ще ряд генів: детермінують розвиток насінників, що відповідає за сперматогенез (фактор азооспермії), який контролює інтенсивність росту тіла, кінцівок і зубів.
Останнім часом виділяється ще один тип спадкування - мітохондріальний. Мітохондрії передаються з цитоплазмою яйцеклітин. Спермії не мають мітохондрій, оскільки цитоплазма елімінується в процесі дозрівання чоловічих статевих клітин. У яйцеклітині міститься близько 25000 мітохондрій. Кожна мітохондрія містить кільцеву хромосому. Генні мутації в мітохондріальної ДНК виявлені при атрофії зорового нерва Лебераф, мітохондріальних міопатіях, прогресуючих офтальмоплегией. Хвороби, обумовлені даним типом спадковості, передаються від матері і дочкам, і синам в рівній мірі. Хворі батьки хвороба не передають ні дочкам, ні синам.
Аутосомно-домінантне успадкування (autosomal dominant inheritance, грец. autos - сам і soma - тіло; лат. dominare - панувати, панувати) - успадкування ознаки, контрольованого домінантним алелем аутосомного гена; тип спадкування, при якому досить одного мутантного аллеля, локалізованого в аутосоме, щоб ознака або хвороба могла проявитися.
Аутосомно-домінантні ознаки, на відміну від аутосомно-рецесивних , Проявляються у гетерозигот, що мають на гомологічних хромосомах один мутантний і один нормальний алелі.
Оскільки для фенотипічних проявів аутосомно-домінантного захворювання досить одного мутантного гена, ці стани у багатьох пацієнтів виникають внаслідок нової мутації. Чим важче захворювання, тим більше частота випадків, що виникають в результаті мутацій генів de novo. При важких захворюваннях зниження репродуктивної функції обмежує передачу мутантного гена з покоління в покоління. У деяких випадках виникнення нової мутації відзначений похилий вік батьків (старше 40 років).
Моногенне спадкування - спадкування однієї ознаки. Може бути домінантним і рецесивним, аутосомним або зчепленим зі статевими хромосомами, ядерним або мітохондріальних. В результаті можливі такі варіанти моногенного успадкування:
Аутомосний домінантний;
Аутосомний рецесивний;
Х-зчеплений домінантний;
Х-зчеплення рецесивний;
У-зчеплений;
Мітохондрільний
Розглянемо кожен з них детальніше.
I. Доминантное спадкування- має місце, коли ознака кодується домінантним геном. Ген вважається домінантним, якщо кодується їм ознака проявляється фенотипно в присутності протилежної гена. Домінантні гени зазвичай позначаються великими літерами алфавіту. Генетично можливі два варіанти домінування - гомозиготное і гетерозиготное. Гомозиготное домінування (АА) - коли на обох хромосомах в парі знаходиться домінантний ген А. Особь, що має такий генотип, передасть цей показник всім своїм нащадкам (незалежно від генотипу другого з батьків). Гетерозиготне домінування (Аа), коли на одній хромосомі знаходиться домінантний ген А, а на іншій - рецесивний ген а. Особина, що має такий каріотип, половині своїх нащадком передасть домінантний ген А, а іншій половині - рецесивний ген а. Фенотип нащадків в значній мірі буде визначатися генами іншого з батьків.
прикладом домінантного успадкування є успадкування захворювання хорея Гентингтона. Хорея Гентингтона - дегенеративне захворювання нервових клітин в базальних структурах переднього мозку. Воно проявляється прогресуючою забудькуватістю, недоумством і появою мимовільних рухів. Захворювання проявляється в зрілому віці (45-60 років). До речі, це особливість домінантних спадкових захворювань: вони зазвичай проявляються лише в зрілому віці, коли хворий вже встиг залишити потомство. Якби захворювання починалося раніше, шанси залишити потомство були б невеликі і хвороба поступово б зникла внаслідок природного відбору. Спосіб лікування невідомий. Частота народження 1 на 20000.
При вивченні родичів хворих з'ясувалося, що захворювання може бути простежено в сім'ях пацієнтів на багато поколінь назад і що у кожного хворого хоча б один з батьків також страждав цим захворюванням. Найчастіше хворий є гетерозиготних (Аа), тому він передасть ген хвороби тільки половині своїх дітей, щоб вони передали їх половині своїх і т.д.
Ще одним прикладом домінантного моногенного успадкування може служити брахидактилия (короткопалость). Аналіз сімейних форм прояву даної ознаки свідчать саме про домінантною формі успадкування
II. Рецесивне спадкування.При рецесивним успадкування ознака кодується рецесивним геном. Рецесивним ген вважається, якщо ознака, який він кодує, не проявляється в присутності протилежної гена. рецесивні ознаки позначаються маленькими літерами. Можливі два варіанти існування даного гена в геномі. Гетерозиготний (Аа) - в цьому випадку ген знаходиться на одній з хромосом, а на другий - домінантний ген, в даному випадку виникає явище носійства, коли ген в клітці є, а ознака фенотипически не проявляється. Гомозиготний (аа) - в цьому випадку на обох хромосомах знаходяться рецесивні гени. Тільки в даному випадку ознака буде проявлятися фенотипно.
Особливості рецесивного успадкування:
1. Ознака проявляється тільки у рецесивних гомозиготних особин, при генотипі (аа).
2. Можливо явище носійства, коли ген (а) в геномі є, а ознака фенотипически ніяк не проявляється. Це можливо у гетерозиготних форм, що мають, поряд з рецесивних геном, на другий хромосомі ген домінантний (Аа).
3. Ген може передаватися через покоління, "від дідів до онуків". Ген може передаватися через багато поколінь у вигляді носійства, а потім виявиться несподівано у чергового нащадка
III. неповне домінування- в цьому випадку гетерозигота займає проміжне положення між домінантною і рецесивною гомозиготи. Наприклад, гиперхолистеринемия. Гомозигота має нормальне число рецепторів в клітинах печінки для засвоєння холестерину, гетерозигота - зменшене (індивіди вмирають в юнацькому віці), а гомозигота рецессивная - не має взагалі (вмирають при народженні). Ще приклад - прямі (рецесивний), кучеряве (домінантний), хвилясте волосся.
IV. кодомінування- в фенотипі гетерозиготи проявляються дві ознаки. Прикладом може бути спадкування четвертої групи крові за системою ABO.
На початку минулого століття вчені довели існування 4 груп крові. Австрійський вчений Карл Ландштайнер, змішуючи сироватку крові одних людей з еритроцитами, узятими з крові інших, виявив, що при деяких сполученнях еритроцитів і сироваток відбувається "склеювання" - злипання еритроцитів і утворення згустків, а при інших - немає. Вивчаючи будову червоних клітин крові, Ландштайнер виявив особливі речовини. Він поділив їх на дві категорії - А і В, виділивши третю, куди відніс клітки, в яких їх не було. Пізніше його учні - А. фон Декастелло і А. Штурлі - виявили еритроцити, що містять маркери А- і В-типу одночасно.
V. Спадкування, зчеплене зі статтю.Гени можуть перебувати на статевих хромосомах, в цьому випадку говорять, що вони зчеплені з підлогою. Спадкування, зчеплене з підлогою, має деякі важливі особливості. Справа в тому, що У-хромосома несе набагато менше генів, ніж X-хромосома. Ця обставина призводить до того, що для багатьох генів Х-хромосоми немає відповідних алелей на У-хромосомі. В результаті якщо в чоловіка на Х-хромосомі виявляється рецесивний аллель, то він виявиться в фенотипі. Наприклад, є спадкова форма гемофілії - хвороби, пов'язаної з порушенням нормальної згортання крові. При цих порушеннях у хворого виникають тривалі кровотечі навіть при незначному пошкодженні кровоносних судин.
Існують дві форми гемофілії - А і В, і обидві визначаються рецесивними генами, локалізованими в Х-хромосомі. Теоретично можлива гемофілія і у жінки, але така ймовірність дуже невисока, так як для цього необхідно одруження хворого-гемофіліка з жінкою-носієм гена гемофілії (і навіть в цьому випадку ймовірність народження хворої дівчинки буде тільки 0,25). Через низьку частоти народження гена гемофілії і того, що хворі на гемофілію часто помирають до шлюбного віку, такі випадки практично не відзначаються. Отже, якщо рецесивний ген зчеплений з X-хромосомою, то він набагато частіше проявляється в фенотипі у чоловіків, ніж у жінок.
Найвідомішою носієм гемофілії в історії була королева Вікторія (рис. 3.3); мабуть, ця мутація відбулася в її генотипі de novo, оскільки в сім'ях її батьків страждають на гемофілію не зареєстровані. На гемофілію страждав один з синів Вікторії (Леопольд, герцог Олбані), а також ряд онуків і правнуків (що народилися від дочок або онучок), включаючи російського царевича Олексія Миколайовича. З цієї причини дане захворювання отримало такі назви: "вікторіанська хвороба" і "царська хвороба". Також іноді в царських прізвищах для збереження титулу допускалися шлюби між близькими родичами, чому частота народження гемофілії була вище.
Серед інших генів, зчеплених зі статтю, варто згадати гени, пов'язані з колірною сліпотою і іхтіозом.
Зустрічаються і домінантні гени, зчеплені з Х-хромосомою Так, існує спадкова форма рахіту, яка не піддається лікуванню вітаміном D. Різноманіття захворювань, що передаються за цим варіантом успадкування, наведені в додатку В.
Якщо гени локалізовані в Y-хромосомі, то вони повинні передаватися тільки від батьків до синів. Як приклад такого гена зазвичай згадують ген, що викликає появу пучка волосся на зовнішньому краї вуха. Гіпертрихоз вушних раковин часто зустрічається у жителів
Індії, Шрі-Ланки, Ізраїлю. Нещодавно повідомлялося про виявлення гена-маркера на У-хромосомі, який зчеплений з геном, відповідальним за чоловічу гіпертонію. Якщо на хромосомі виявляється ген-маркер, то у чоловіків систолічний тиск вище в середньому на 10 мм ртутного стовпа.
Від наслідування, зчепленого з підлогою, треба відрізняти спадкування, обмежене підлогою. У разі спадкування, обмеженого підлогою, гени, що визначають розвиток ознаки, знаходяться в аутосомах, але на їх прояв в фенотипі сильно впливає стать. Наприклад, спадкова схильність до раннього облисіння пов'язана з геном, локалізованим в аутосоме. Однак його активність сильно залежить від рівня тестостерону (чоловічий статевий гормон). У зв'язку з цим у чоловіків цей ген поводиться як домінантний, а у жінок - як рецесивний
Моногенне спадкування
Моногенне спадкування - спадкування однієї ознаки. Може бути домінантним і рецесивним, аутосомним або зчепленим зі статевими хромосомами, ядерним або мітохондріальних. В результаті можливі такі варіанти моногенного спадкування:
Аутомосний домінантний;
Аутосомний рецесивний;
Х-зчеплений домінантний;
Х-зчеплення рецесивний;
У-зчеплений;
Мітохондрільний
Розглянемо кожен з них детальніше.
I. Доминантное спадкування- має місце, коли ознака кодується домінантним геном. Ген вважається домінантним, якщо кодується їм ознака проявляється фенотипно в присутності протилежної гена. Домінантні гени зазвичай позначаються великими літерами алфавіту. Генетично можливі два варіанти домінування - гомозиготное і гетерозиготное. Гомозиготное домінування (АА) - коли на обох хромосомах в парі знаходиться домінантний ген А. Особь, що має такий генотип, передасть цей показник всім своїм нащадкам (незалежно від генотипу другого з батьків). Гетерозиготне домінування (Аа), коли на одній хромосомі знаходиться домінантний ген А, а на іншій - рецесивний ген а. Особина, що має такий каріотип, половині своїх нащадком передасть домінантний ген А, а іншій половині - рецесивний ген а. Фенотип нащадків в значній мірі буде визначатися генами іншого з батьків.
Прикладом домінантного успадкування є успадкування захворювання хорея Гентингтона. Хорея Гентингтона - дегенеративне захворювання нервових клітин в базальних структурах переднього мозку. Воно проявляється прогресуючою забудькуватістю, недоумством і появою мимовільних рухів. Захворювання проявляється в зрілому віці (45-60 років). До речі, це особливість домінантних спадкових захворювань: вони зазвичай проявляються лише в зрілому віці, коли хворий вже встиг залишити потомство. Якби захворювання починалося раніше, шанси залишити потомство були б невеликі і хвороба поступово б зникла внаслідок природного відбору. Спосіб лікування невідомий. Частота народження 1 на 20000.
При вивченні родичів хворих з'ясувалося, що захворювання може бути простежено в сім'ях пацієнтів на багато поколінь назад і що у кожного хворого хоча б один з батьків також страждав цим захворюванням. Найчастіше хворий є гетерозиготних (Аа), тому він передасть ген хвороби тільки половині своїх дітей, щоб вони передали їх половині своїх і т.д.
Ще одним прикладом домінантного моногенного успадкування може служити брахидактилия (короткопалость). Аналіз сімейних форм прояву даної ознаки свідчать саме про домінантною формі успадкування (рис. 3.1).
Малюнок 3.1.
II. Рецесивне спадкування.При рецесивним успадкування ознака кодується рецесивним геном. Рецесивним ген вважається, якщо ознака, який він кодує, не проявляється в присутності протилежної гена. Рецесивні ознаки позначаються маленькими літерами. Можливі два варіанти існування даного гена в геномі. Гетерозиготний (Аа) - в цьому випадку ген знаходиться на одній з хромосом, а на другий - домінантний ген, в даному випадку виникає явище носійства, коли ген в клітці є, а ознака фенотипически не проявляється. Гомозиготний (аа) - в цьому випадку на обох хромосомах знаходяться рецесивні гени. Тільки в даному випадку ознака буде проявлятися фенотипно.
Особливості рецесивного успадкування:
1. Ознака проявляється тільки у рецесивних гомозиготних особин, при генотипі (аа).
2. Можливо явище носійства, коли ген (а) в геномі є, а ознака фенотипически ніяк не проявляється. Це можливо у гетерозиготних форм, що мають, поряд з рецесивних геном, на другий хромосомі ген домінантний (Аа).
3. Ген може передаватися через покоління, "від дідів до онуків". Ген може передаватися через багато поколінь у вигляді носійства, а потім виявиться несподівано у чергового нащадка (рис. 3.2).
Малюнок 3.2.
Прикладом добре вивченого рецесивного успадкування є хвороба фенілкетонурія. Це захворювання розвивається внаслідок надлишку в організмі амінокислоти - фенілаланіну. Надлишок фенілаланіну призводить до формування розумової відсталості. Частота народження 1: 10000. При вивченні цього захворювання генеалогічним шляхом з'ясувалося, що хворі найчастіше мають здорових батьків. Але зате такі хворі зазвичай зустрічаються в сім'ях, в яких батьки є кровними родичами. Крім цього, в сім'ях подібних хворих захворювання може зустрічатися у далеких кревних родичів або у далеких предків.
Батьки таких хворих є носіями гена фенілкетонурії. Кровні родичі дуже часто виявляються носіями рецесивних генів якогось захворювання. До речі, частота носійства гена фенілкетонурії не так вже низька: 1 з 50 чоловік є носієм цього гена. Якщо близькі родичі вступлять в шлюб і вони були носіями цього гена, ймовірність народження хворої дитини збільшиться.
Прикладом рецесивного успадкування може служити також успадкування резус-фактора. Зупинимося на цьому моменті докладніше.
До менделєєвськая спадкоємства за домінантним-рецесивним типом відноситься і успадкування резус-фактора крові. Ген, що кодує резус-фактор Б (кь), є домінантним, алельних йому ген з1 - рецесивним (резус-позитивні люди можуть мати генотип ББ або БСС, резус-негативні - тільки генотип<С<С). Человек получает от каждого из родителей по 1 гену - Б или <С, и у него возможны, таким образом, 3 варианта генотипа - ББ, БсС или <С<С. В первых двух случаях (ББ и БсС) анализ крови на резус-фактор даст положительный результат. Только при генотипе <С<С человек будет иметь резус-отрицательную кровь.
Розглянемо деякі варіанти поєднання генів, що визначають наявність резус-фактора, у батьків і дитини:
1) батько резус-позитивний (гомозигота, генотип ББ), у матері резус-негативний (генотип<С<С). В этом случае все дети будут резус-положительными (вероятность 100%);
2) батько резус-позитивний (гетерозигота, генотип БСС), мати резус-негативна (генотип<С<С). В этом случае вероятность рождения ребёнка с отрицательным или положительным резусом одинакова и равна 50%;
3) батько і мати гетерозиготи з даного гену (БСС), обидва резус-позитивні. У цьому випадку можливо (з імовірністю близько 25%) народження дитини з негативним резусом.
Резус-конфлікт - це гуморальну імунну відповідь резус-негативної матері на еритроцитарні антигени резус-позитивного плода, при якому утворюються антирезусні антитіла. Ці антитіла викликають розпад червоних кров'яних тілець (еритроцитів), що призводить до гемолітичної жовтяниці новонароджених.
У плода можуть бути виявлені збільшення печінки, селезінки і серця, спостерігається анемія, в більш важких випадках - еритробластоз, жовтяниця. У найбільш важких випадках розвиваються водянка плода і набряклий синдром новонароджених, що може привести до мертвонародження або смерті новонародженого.
Як правило, під час вагітності кров плоду не влучає у кровотік матері. Тому під час першої вагітності у матерів не виробляються антитіла до антигену Б, і дитина залишається здоровим. Однак при пологах найчастіше відбувається змішання крові матері і дитини, чому мати стає сприйнятливою до резус-антигену і утворює проти нього антитіла. Вироблена імунна пам'ять призводить при наступній вагітності до нового і посиленого утворення антитіл до антигену Б. Останні здатні проникати в кровотік дитини і зв'язуються з резус-позитивними еритроцитами дитини. Обтяжені антитілами еритроцити руйнуються в селезінці плода передчасно. Настає гемолітична анемія.
Близько 15% відсотків населення Європи мають негативний резус-фактор (с№, завжди гомозиготні), 50% - гетерозиготний (Беї) і 35% - гомозиготний (ББ) позитивний. З цього випливає, що приблизно при кожній десятій вагітності мати є резус-негативної, а плід - резус-позитивним.
Варіанти виникнення резус-конфлікту:
Якщо мати є резус-негативної, а батько - гомозиготних резус-позитивним, то будь-який плід буде гетерозиготних резус-позитивним.
Якщо мати є резус-негативної, а батько - гетерозиготних резус-позитивним, то плід буде з 50% -ною вірогідністю гетерозиготних резус-позитивним і з 50% -ною вірогідністю - резус-негативним.
В африканських і азіатських популяціях, а також серед індіанців Північної Америки негативний резус-фактор зустрічається з частотою близько 1% і менше, тому резус-конфлікт зустрічається з вкрай невеликою частотою.
У переважній більшості випадків резус-конфлікт може бути попереджений шляхом внутрішньом'язового введення резус-негативної матері спеціальних анти-Б антитіл (комерційна назва - МюОАМ) в період вагітності або протягом 72 годин після пологів або будь-якого іншого події, яке може привести до сенситизації матері. При введенні МюОАМ еритроцити резус-позитивного плода, що потрапили в організм матері, руйнуються до того, як на них встигає відреагувати її імунна система. Самі ж антитіла, введені при пасивної імунізації, руйнуються зазвичай протягом 46 тижнів.
До впровадження в практику профілактики резус-конфлікту введенням антирезусних антитіл жінкам в певних випадках, 1% всіх вагітностей протікав з проявами антирезусної сенсибілізації, тобто появою антирезусних антитіл в крові матері. Зараз, завдяки своєчасній профілактиці, резусную сенсибілізація зустрічається в 10 випадках на 10 000 пологів.
III. неповне домінування- в цьому випадку гетерозигота займає проміжне положення між домінантною і рецесивною гомозиготи. Наприклад, гиперхолистеринемия. Гомозигота має нормальне число рецепторів в клітинах печінки для засвоєння холестерину, гетерозигота - зменшене (індивіди вмирають в юнацькому віці), а гомозигота рецессивная - не має взагалі (вмирають при народженні). Ще приклад - прямі (рецесивний), кучеряве (домінантний), хвилясте волосся.
IV. кодомінування- в фенотипі гетерозиготи проявляються дві ознаки. Прикладом може бути спадкування четвертої групи крові за системою ABO.
На початку минулого століття вчені довели існування 4 груп крові. Австрійський вчений Карл Ландштайнер, змішуючи сироватку крові одних людей з еритроцитами, узятими з крові інших, виявив, що при деяких сполученнях еритроцитів і сироваток відбувається "склеювання" - злипання еритроцитів і утворення згустків, а при інших - немає. Вивчаючи будову червоних клітин крові, Ландштайнер виявив особливі речовини. Він поділив їх на дві категорії - А і В, виділивши третю, куди відніс клітки, в яких їх не було. Пізніше його учні - А. фон Декастелло і А. Штурлі - виявили еритроцити, що містять маркери А- і В-типу одночасно.
В результаті досліджень виникла система розподілу по групах крові, яка отримала назву ABO. Цією системою ми користуємося дотепер.
I (0) - група крові характеризується відсутністю антигенів А і В;
II (А) - встановлюється при наявності антигену А;
III (В) - антигену В;
IV (АВ) - антигенів А і В.
Спадкування груп крові системи ABO у людини має деякі особливості. Формування I, II і III груп крові відбувається за таким типом взаємодії алельних генів, як домінування. Генотипи, що містять аллель A в гомозиготному стані або в поєднанні з аллелем O визначають формування у людини другої (А) групи крові - АА або АТ. Той же принцип лежить в основі формування третьої (В) групи крові - ВВ або ВО. Формування четвертої (АВ) групи крові йде по шляху Кодомінування. Аллели A і B, окремо формують відповідно другу й третю групу крові, в гетерозиготному стані визначають AB (четверту) групу крові (табл. 3.1).
Таблиця 3.1. Спадкування групи крові дитиною в залежності від групи крові батька і матері
МАТИ + БАТЬКО |
ГРУПА КРОВІ ДИТИНИ: МОЖЛИВІ ВАРІАНТИ (у відсотках) |
|||
Відкриття груп крові дозволило уникнути втрат при переливанні, викликаних несумісністю крові хворих і донорів. Вперше вдалі переливання проводилися і раніше. Так, в історії медицини XIX століття описано вдале переливання крові породіллі. Але до кінця XX століття такі маніпуляції були поодинокі і проводилися тільки в екстрених випадках, часом приносячи більше шкоди, ніж користі. Однак завдяки відкриттям австрійських учених переливання крові стали значно більш безпечною процедурою, яка дала змогу врятувати безліч життів.
V. Спадкування, зчеплене зі статтю.Гени можуть перебувати на статевих хромосомах, в цьому випадку говорять, що вони зчеплені з підлогою. Спадкування, зчеплене з підлогою, має деякі важливі особливості. Справа в тому, що У-хромосома несе набагато менше генів, ніж X-хромосома. Ця обставина призводить до того, що для багатьох генів Х-хромосоми немає відповідних алелей на У-хромосомі. В результаті якщо в чоловіка на Х-хромосомі виявляється рецесивний аллель, то він виявиться в фенотипі. Наприклад, є спадкова форма гемофілії - хвороби, пов'язаної з порушенням нормальної згортання крові. При цих порушеннях у хворого виникають тривалі кровотечі навіть при незначному пошкодженні кровоносних судин.
Існують дві форми гемофілії - А і В, і обидві визначаються рецесивними генами, локалізованими в Х-хромосомі. Теоретично можлива гемофілія і у жінки, але така ймовірність дуже невисока, так як для цього необхідно одруження хворого-гемофіліка з жінкою-носієм гена гемофілії (і навіть в цьому випадку ймовірність народження хворої дівчинки буде тільки 0,25). Через низьку частоти народження гена гемофілії і того, що хворі на гемофілію часто помирають до шлюбного віку, такі випадки практично не відзначаються. Отже, якщо рецесивний ген зчеплений з X-хромосомою, то він набагато частіше проявляється в фенотипі у чоловіків, ніж у жінок.
Найвідомішою носієм гемофілії в історії була королева Вікторія (рис. 3.3); мабуть, ця мутація відбулася в її генотипі de novo, оскільки в сім'ях її батьків страждають на гемофілію не зареєстровані. На гемофілію страждав один з синів Вікторії (Леопольд, герцог Олбані), а також ряд онуків і правнуків (що народилися від дочок або онучок), включаючи російського царевича Олексія Миколайовича. З цієї причини дане захворювання отримало такі назви: "вікторіанська хвороба" і "царська хвороба". Також іноді в царських прізвищах для збереження титулу допускалися шлюби між близькими родичами, чому частота народження гемофілії була вище.
Серед інших генів, зчеплених зі статтю, варто згадати гени, пов'язані з колірною сліпотою і іхтіозом.
Зустрічаються і домінантні гени, зчеплені з Х-хромосомою Так, існує спадкова форма рахіту, яка не піддається лікуванню вітаміном D. Різноманіття захворювань, що передаються за цим варіантом успадкування, наведені в додатку В.
Якщо гени локалізовані в Y-хромосомі, то вони повинні передаватися тільки від батьків до синів. Як приклад такого гена зазвичай згадують ген, що викликає появу пучка волосся на зовнішньому краї вуха. Гіпертрихоз вушних раковин часто зустрічається у жителів
Малюнок 3.3.
Індії, Шрі-Ланки, Ізраїлю. Нещодавно повідомлялося про виявлення гена-маркера на У-хромосомі, який зчеплений з геном, відповідальним за чоловічу гіпертонію. Якщо на хромосомі виявляється ген-маркер, то у чоловіків систолічний тиск вище в середньому на 10 мм ртутного стовпа.
Від наслідування, зчепленого з підлогою, треба відрізняти спадкування, обмежене підлогою. У разі спадкування, обмеженого підлогою, гени, що визначають розвиток ознаки, знаходяться в аутосомах, але на їх прояв в фенотипі сильно впливає стать. Наприклад, спадкова схильність до раннього облисіння пов'язана з геном, локалізованим в аутосоме. Однак його активність сильно залежить від рівня тестостерону (чоловічий статевий гормон). У зв'язку з цим у чоловіків цей ген поводиться як домінантний, а у жінок - як рецесивний
VI. Мітохондріальне успадкування.
Мітохондріальна ДНК представляє з себе одну кільцеподібно-замкнуту хромосому. Закономірності мітохондріального спадкування:
Хворіють і чоловіки, і жінки.
Хвора жінка передає ознака всім дітям незалежно від статі.
Хворий чоловік не передає ознака потомству.
Прихованого носійства не існує.