Які протипоказання для прийому ГЗТ. Замісна гормональна терапія при клімаксі: за і проти
У міру подальшого прогресу розвиненого капіталізму на території Росії, жінка все частіше стикається з необхідністю зберігати привабливу зовнішність і сексуальну активність аж до гробової дошки.
Давно відомо, що з моменту настання менопаузи, рівень естрогену, що забезпечують:
- не тільки фертильність,
- але і прийнятний стан серцево-судинної,
- кістково-м'язової систем,
- шкіри і її придатків,
- слизових і зубів
катастрофічно падає.
Єдиною надією старіючої жінки ще якихось тридцять років тому була жировий прошарок, за рахунок якої шляхом метаболізму через стероїди з андрогенів формувався останній естроген - естрон. Однак швидко змінюється мода вивела на подіуми, а потім і на вулиці популяцію субтильних жінок, більше нагадують травесті і інженю-Піпі, ніж матерів-героїнь і трудівниць-ударниць.
У гонитві за стрункою фігурою жінки якось призабули про те, що таке інфаркт в п'ятдесят і остеопороз в сімдесят. На щастя, на допомогу легковажним співвітчизницям підтягнулися гінекологи з новітніми досягненнями фарміндустрії в області замісної гормональної терапії. Приблизно з початку дев'яностих цей напрямок, що стоїть на стику гінекології та ендокринології, стало вважатися панацеєю від усіх жіночих нещасть, починаючи з раннього клімаксу, закінчуючи переломами шийки стегна.
Однак і на зорі популяризації гормонів з метою зберегти жінку квітучої лунали здорові вимоги не призначати препарати всім без розбору, а робити прийнятну вибірку, відокремлюючи дам з високими ризиками онкогінекології та прямо таки захищаючи їх від реалізації ризиків.
Звідси мораль: кожному овочу свій час
Старіння - хоч і природний, але аж ніяк не найприємніший епізод в житті кожної людини. Воно несе за собою такі зміни, які не завжди налаштовують даму на позитивний лад і часто зовсім навпаки. Тому при клімаксі препарати і ліки часто приймати просто необхідно.
Інше питання, наскільки вони будуть безпечними і ефективними. Саме дотримання балансу між цими двома параметрами - найбільша проблема сучасної фарміндустрії і практичної медицини: ні палити з гармати по горобця, ні ганяти тапком слона недоцільно, а іноді навіть і сильно шкідливо.
Замісна гормональна терапія у жінок сьогодні дуже неоднозначно оцінюється і призначається:
- Тільки у жінок без ризиків раку грудей, яєчників, ендометрія.
- Якщо ризики є, але їх не помітили - розвиток раку грудей або яєчників буде з високою ймовірністю, особливо при наявності нульовій стадії цих раків.
- Тільки у жінок з мінімальними ризиками тромботичних ускладнень, тому краще у некурящих з нормальним індексом маси тіла.
- Краще починати в перші десять років від останньої менструації і не починати у жінок старше 60. Принаймні ефективність у більш молодих значно вище.
- Переважно пластирі з комбінації маленької дози естрадіолу з мікронізованим прогестероном.
- Для зменшення атрофії піхви можна місцеві свічки з естрогеном.
- Користь за основними напрямками (остеопороз, ішемічні зміни міокарда) не витримує конкуренції з більш безпечними препаратами або не зовсім, м'яко кажучи, доведена.
- Практично всі проведені дослідження мають ті чи інші похибки, що заважають зробити однозначні висновки про переважання користі замісної терапії над її ризиками.
- Будь-яке призначення терапії повинно бути строго індивідуально і враховувати особливості ситуації конкретної жінки, для якої обов'язково не тільки обстеження до призначення препаратів, а й поточний диспансерне спостереження на весь час лікування.
- Вітчизняних серйозних рандомізованих досліджень з власними висновками не проводилося, національні рекомендації будуються з опорою на рекомендації міжнародні.
Чим далі в ліс, тим більше дров. У міру накопичення клінічного досвіду практичного використання замісних гормонів стало зрозуміло, що і пані з початково низькими ризиками раків молочної залози або слизової матки не завжди знаходяться в безпеці, приймаючи деякі категорії «таблеток вічної молодості».
Як йде справа сьогодні, і на чиєму боці правда: адептів гормонів або їх супротивників, спробуємо розібратися тут і зараз.
Комбіновані гормональні засоби
В якості замісної гормонотерапії в клімактеричний період можуть призначатися комбіновані гормональні засоби та чисті естрогени. Прийом якого препарату буде рекомендований лікарем, залежить від багатьох чинників. До них відносяться:
- вік пацієнтки,
- наявність протипоказань,
- маса тіла,
- вираженість клімактеричних ознак,
- супутня екстрагенітальна патологія.
клімонорм
В одній упаковці препарату міститься 21 таблетка. Перші 9 таблеток жовтого кольору містять естрогенний компонент - естрадіолу валерат в дозуванні 2 мг. Решта 12 таблеток коричневого кольору і включають естрадіолу валерат у кількості 2 мг і левоноргестрел в дозуванні 150 мкг.
Гормональний засіб необхідно приймати по 1 таблетці щодня протягом 3-х тижнів, після закінчення упаковки слід зробити 7-денну перерву, під час якого почнуться менструальноподібні виділення. У разі збереженого менструального циклу прийом таблеток починають з 5-го дня, при нерегулярних менструаціях - в будь-який день з умовою виключення вагітності.
Естрогенний компонент усуває негативні психоемоційні і вегетативні ознаки. До частовстречается відносяться: розлади сну, гіпергідроз, припливи, сухість у піхві, емоційна лабільність та інші. Гестагенний компонент попереджає виникнення гіперпластичних процесів і раку ендометрія.
Фемостон 2/10
Даний препарат випускається як Фемостон 1/5, Фемостон 1/10 і Фемостон 2/10. Перераховані види кошти розрізняються вмістом естрогенного і гестагенових компонентів. У Фемостене 2/10 міститься 14 рожевих таблеток і 14 жовтих (всього в упаковці 28 штук).
Рожеві таблетки містять тільки естрогенний компонент у вигляді естрадіолу гемігідрату в кількості 2 мг. Жовті таблетки складаються з 2 мг естрадіолу і 10 мг дидрогестерону. Фемостон необхідно приймати щодня протягом 4-х тижнів, без перерви. Після закінчення упаковки слід почати нову.
Анжелік
У блістері міститься 28 таблеток. До складу кожної таблетки входять естрогенний і гестагенових компоненти. Естрогенний компонент представлений естрадіолу гемігідрату в дозі 1 мг, гестагенний - дроспіреноном в кількості 2 мг. Таблетки слід приймати щодня, без дотримання тижневої перерви. Після закінчення упаковки починається прийом наступної.
Паузогест
У блістері міститься 28 таблеток, до складу кожної входить естрадіол в кількості 2 мг і норетистерону ацетат в дозі 1 мг. Таблетки починають пити з 5-го дня циклу при збережених менструаціях і в будь-який день при нерегулярних місячних. Препарат приймають постійно, без дотримання 7-денної перерви.
Цикло-Прогінова
У блістері знаходиться 21 таблетка. Перші 11 білих таблеток містять тільки естрогенний компонент - естрадіолу валерат в дозуванні 2 мг. Наступні 10 світло-коричневих таблеток складаються з естрогенного і гестагенових компонентів: естрадіол в кількості 2 мг і норгестрел в дозуванні 015 мг. Цикло-Прогінова слід приймати щодня протягом 3-х тижнів. Потім необхідно дотримати тижневу перерву, під час якого почнеться кровотеча.
Дивігель
Ліки випускається у вигляді гелю 0,1% концентрації, який використовують для зовнішнього застосування. В одному пакетику дівігель міститься естрадіолу гемігідрат в кількості 0,5 мг або 1 мг. Препарат необхідно наносити на чисті шкірні покриви один раз на добу. Рекомендовані місця для втирання гелю:
- нижня частина живота,
- поперек,
- плечі, передпліччя,
- сідниці.
Площа нанесення гелю повинна складати 1 - 2 долоні. Рекомендована щоденна зміна ділянок шкіри для втирання дівігель. Не допускається нанесення препарату на шкіру обличчя, молочних залоз, статеві губи і роздратовані ділянки.
Менорест
Випускається у вигляді гелю в тубі з дозатором, основною діючою речовиною якого є естрадіол. Механізм дії і спосіб застосування схожі з дівігель.
клімара
Препарат являє собою трансдермальних терапевтичну систему. Випускається у вигляді пластиру розміром 12,5х12,5 см, який необхідно наклеювати на шкіру. До складу даного протівоклімактеріческого кошти входить естрадіол гемігідрат в кількості 3,9 мг. Пластир кріпиться до шкіри на 7 днів, по закінченні тижневого терміну попередній пластир відклеюють і кріплять новий. Рекомендовані місця для аплікації Клімара - сідничний і Навколохребцеві області.
Овестін випускається в таблетках, вагінальних супозиторіях, у вигляді крему для вагінального використання. Частоназначаемой формою препарату є вагінальні супозиторії. До складу однієї свічки входить мікронізірованний естріол в кількості 500 мкг. Свічки вводяться вагінально щодня, без перерви. Основна роль препарату - заповнення дефіциту естрогенів в клімактеричному і постменопаузальному періодах.
Естрожель
Препарат випускається у вигляді гелю для зовнішнього використання в тубах з дозатором. У тюбику міститься 80 гр. гелю, в одній дозі - 1,5 мг естрадіолу. Основна дія - усунення недоліку естрогенів в клімактерії і постменопаузі. Правила нанесення гелю такі ж, як для дівігель.
Переваги і недоліки застосування різних форм препаратів. Натисніть для збільшення.
гормональний фон
Для жінки базовими статевими гормонами можуть вважатися естрогени, прогестини і, як не парадоксально, андрогени.
У грубому наближенні всі ці категорії можна охарактеризувати так:
- естрогени - гормони жіночності,
- прогестерон - гормон вагітності,
- андрогени - сексуальності.
естрадіол, естріол, естрон відносяться до стероїдних гормонів, що виробляються яєчниками. Можливий також їх синтез поза статевої системи: корою наднирників, жировою тканиною, кістками. Їх попередниками є андрогени (для естрадіолу - тестостерон, а для естрону - андростендіон). За ефективністю естрон поступається естрадіолу і приходить йому на зміну після менопаузи. Ці гормони - ефективні стимулятори наступних процесів:
- дозрівання матки, піхви, маткових труб, молочних залоз, зростання і окостеніння довгих кісток кінцівок, розвитку вторинних статевих ознак (оволосіння за жіночим типом, пігментації сосків і статевих органів), проліферації епітелію слизової піхви і матки, виділення вагінального слизу, відторгнення ендометрія при маткових кровотечах.
- Надлишок гормонів веде до часткового зроговіння і злущування вагінальної вистилки, розростання ендометрія.
- Естрогени перешкоджають розсмоктуванню кісткової тканини, сприяють виробленню елементів згортання крові і транспортних білків, знижують рівень вільного холестерину і ліпопротеїдів низької щільності, знижуючи ризики атеросклерозу, підвищують рівень в крові гормону щитовидної залози, тироксину,
- підлаштовують рецептори під рівень прогестинів,
- провокують набряки за рахунок переходу рідини з посудини в міжклітинні простору на тлі затримки натрію в тканинах.
прогестини
в основному забезпечують настання вагітності і її розвиток. Виділяються корою наднирників, жовтим тілом яєчників, а під час виношування плоду - плацентою. Також ці стероїди називають гестагенами.
- У невагітних жінок врівноважують естрогени, запобігаючи гиперпластические і кістозні зміни слизової матки.
- У дівчаток допомагають дозріванню молочних залоз, а у дорослих жінок перешкоджають гіперплазії грудей, мастопатії.
- Під їх впливом падає скорочувальна здатність матки і маткових труб, знижується їх сприйнятливість до речовин, що підсилюють м'язову напругу (окситоцину, вазопресину, серотоніну, гістаміну). Завдяки цьому прогестини знижують хворобливість менструацій і мають протизапальний ефект.
- Знижують чутливість тканин до андрогенів і є антагоністами андрогенів, пригнічуючи синтез активного тестостерону.
- Зниження рівня прогестинів визначає наявність і тяжкість передменструального синдрому.
Андрогени, тестостерон, в першу чергу, буквально років п'ятнадцять тому звинувачувалися у всіх смертних гріхах і вважалися в жіночому організмі лише передвісниками:
- ожиріння
- вугрів
- підвищеного оволосіння
- гіперандрогенія дорівнювала автоматично поликистозу яєчників, і з нею наказувалося боротися всіма доступними способами.
Однак у міру накопичення практичного досвіду виявилося, що:
- зниження андрогенів автоматично знижує рівень колагену в тканинах, в тому числі, тазового дна
- погіршує м'язовий тонус і веде не тільки до втрати підтягнутого зовнішнього вигляду жінки, а й
- до проблем з нетриманням сечі і
- набором зайвої ваги.
Також у жінок з дефіцитом андрогенів явно є падіння сексуального потягу і частіше реєструються непрості взаємини з оргазмом. Андрогени синтезуються в корі надниркових залоз і яєчниках і представлені тестостероном (вільним і зв'язаним), андростендионом, DHEA, DHEA-C.
- Їх рівень плавно починає падати у жінок після 30 років.
- При природному старінні стрибкоподібних падінь вони не дають.
- Різке зниження тестостерону відзначається у жінок на тлі штучної менопаузи (після оперативного видалення яєчників).
клімактерій
Поняття клімаксу відомо практично всім. У більшості випадків у побуті термін має дратівливо-трагічний або навіть лайливий відтінок. Однак варто зрозуміти, що процеси вікової перебудови - це цілком природні події, який в нормі не повинні ставати вироком або знаменувати життєвий тупик. Тому більш коректним термін климактерий, коли на тлі вікових змін процеси інволюції починають домінувати. В цілому ж климактерий можна розділити на наступні періоди:
- Менопаузальний перехід (в середньому, після 40-45 років) - коли далеко не кожен цикл супроводжується дозріванням яйцеклітини, змінюється тривалість циклів, вони, що називається "плутаються". Відзначається зменшення виробництва фолікулостимулюючого гормону, естрадіолу, антімюллерова гормону і ингибина B. На тлі затримок можуть вже почати з'являтися психологічну напругу, припливи крові до шкіри, урогенітальні ознаки нестачі естрогенів.
- Про менопаузі прийнято говорити, як про останньої менструації. Так як яєчники вимикаються, після неї місячні більше не ходять. Ця подія встановлюється ретроспективно, через рік відсутності менструальних кровотеч. Терміни настання менопаузи індивідуальні, але існує і "середня температура по лікарні": у жінок до 40 менопауза вважається передчасною, рання - до 45, своєчасна від 46 до 54, пізня - після 55.
- Періменопауза називають менопаузу і 12 місяців після неї.
- Постменопауза - період після. Всі різноманітні прояви климактерия частіше пов'язані з ранньої постменопаузі, яка триває 5-8 років. У пізнішій частині постменопаузи спостерігається виражене фізичне старіння органів і тканин, переважаюча над вегетативними розладами або психо-емоційним напруженням.
З чим доводиться боротися
перименопауза
може відгукнутися в організмі жінки, як епізодами підвищеного рівня естрогенів і відсутність дозрівання яйцеклітин (маткові кровотечі, набухання молочних залоз, головний біль), так і проявами естрогенового дефіциту. Останні можна розбити на кілька груп:
- психологічні складності: дратівливість, невротізапція, депресія, порушення сну, падіння працездатності,
- сосудодвігательниє феномени: підвищена пітливість, припливи,
- сечостатеві порушення: сухість піхви, свербіж, печіння, почастішання сечовипускань.
постменопауза
дає ті ж симптоми, обумовлені недоліком естрогенів. Пізніше їх доповнюють і змінюють:
- обмінні відхилення: накопичення абдомінального жиру, падіння сприйнятливості організму до власного інсуліну, результатом чого може стати діабет 2 типу.
- серцево-судинні: зростання рівня факторів атеросклерозу (загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності), дисфункція судинного ендотелію,
- опорно-рухові: прискорене розсмоктування кісткової маси, що веде до остеопорозу,
- атрофічні процеси в вульве і вагіні, нетримання сечі, розлади сечовипускання, запалення сечового міхура.
менопаузальних гормонотерапія
Лікування гормональними препаратами у жінок при клімаксі мають завданням замістити дефіцитні естрогени, врівноважити їх прогестинами щоб уникнути гіперпластичних і онкологічних процесів в ендометрії і молочній залозі. При виборі дозувань виходять з принципу мінімальної достатності, при якій би гормони працювали, але не надавали побічних ефектів.
Мета призначення - підвищення якості життя жінки і попередження пізніх обмінних розладів.
Це дуже важливі моменти, так як на оцінці користі і шкоди синтетичних гормонів, а також досягнення або недосягнення поставлених цілей подібної терапії грунтується аргументація прихильників і противників заступників природних жіночих гормонів.
Принципи терапії - призначення у жінок молодше 60 років при тому, що остання нестимульований менструація була у пані не раніше, ніж десять років тому. Перевага віддається комбінаціям естрогенів з прогестинами при тому, що дози естрогенів низькі, які відповідають таким у молодих жінок у фазі проліферації ендометрія. Починати терапію слід тільки після отримання від пацієнтки інформованої згоди, що підтверджує, що вона ознайомлена з усіма особливостями передбачуваного лікування і усвідомлює його плюси і мінуси.
коли починати
Препарати замісної гормональної терапії показані при:
- судинного порушення зі змінами настрою,
- розладах сну,
- ознаках атрофії сечостатевої системи,
- сексуальної дисфункції,
- передчасної і ранньої менопаузи,
- після видалення яєчників,
- при низькому якості життя на тлі климактерия, в тому чисельні, обумовлене болями в м'язах і суглобах,
- профілактика і лікування остеопорозу.
Відразу обмовимося, що в основному так виглядає погляд на проблему у російських гінекологів. До чого ця обмовка, розглянемо трохи нижче.
Вітчизняні рекомендації з деяким запізненням формуються на основі думок Міжнародного товариства по менопаузі, в чиїх рекомендаціях в редакції 2016 року перераховані майже такі ж, але вже доповнені пункти, кожен з яких підкріплений рівнем доказовості, а також рекомендацій Американської асоціації клінічних ендокринологів 2017 року, впирається саме на доведену безпеку певних варіантів гестагенів, комбінацій і форм препаратів.
- Згідно з ними, тактика по відношенню до жінок в період менопаузи переходу і у більш старших вікових категорій будуть різнитися.
- Призначення повинні бути строго індивідуальними і враховують всі прояви, необхідність профілактики, наявність супутніх патологій і сімейну історію, результати досліджень, а також очікування пацієнтки.
- Гормональна підтримка - це тільки частина загальної стратегії щодо нормалізації способу життя жінки, що включає дієту, раціональні фізичні навантаження, відмова від шкідливих звичок.
- Замісна терапія не повинна призначатися без наявності чітких ознак дефіциту естрогенів або фізичних наслідків цього дефіциту.
- Яка отримує терапію пацієнтка для профілактичного огляду запрошується до гінеколога, як мінімум, один раз на рік.
- Жінки, чия природна або післяопераційна менопауза наступила до 45 років, мають більш високі ризики остеопорозу, серцево-судинних патологій і деменції. Тому для них терапія повинна проводитися, як мінімум, до середнього віку приходу менопаузи.
- Питання про продовження терапії вирішується індивідуально з урахуванням користі та ризиків для конкретної пацієнтки, без критичних вікових обмежень.
- Лікування повинно вестися найменшої ефективної дозуванням.
Протипоказання
При наявності хоча б однієї з наведених нижче станів навіть при наявності показань до замісної терапії ніхто гормони не призначає:
- кровотеча з статевих шляхів, причина якого не ясна,
- онкологія молочної залози,
- рак ендометрія,
- гострий тромбоз глибоких вен або тромбоемболія,
- гострий гепатит,
- алергічні реакції на препарати.
Естроген не показані при:
- гормонозависимое раку молочної залози,
- раку ендометрія, в тому числі, в минулому,
- печінково-клітинної недостатності,
- порфірії.
прогестини
- в разі менінгіоми
Застосування даних засобів може бути небезпечно при наявності:
- міоми матки,
- раку яєчників в минулому,
- ендометріозу,
- венозного тромбозу або емболії в минулому,
- епілепсії,
- мігрені,
- жовчнокам'яної хвороби.
варіації застосування
Серед шляхів введення замісних гормонів відомі: таблетований через рот, ін'єкційний, черезшкірний, місцевий.
Таблиця: Плюси і мінуси різного ведення гормональних препаратів.
плюси: | мінуси: |
Естрогени в таблетках |
|
|
|
накожний гель |
|
|
|
накожний пластир |
|
|
|
ін'єкції |
|
|
Можливі ускладнення від травм м'яких тканин під час ін'єкцій. |
Існують різні тактики для різних груп пацієнток
Одним препаратом, що містить естроген або прогестин.
- Монотерапія естрогеном показана після видалення матки. У ходу естрадіол, естрадіолавалерат, естріол переривчастим курсом або безперервно. Можливі таблетки, пластирі, гелі, вагінальні свічки або таблетки, ін'єкції.
- Ізольовано гестаген призначається в менопаузальном переході або перименопаузі у вигляді прогестерону або дидрогестерона в таблетках з метою корекції циклів і терапії гіперпластичних процесів.
Комбінація естрогену з прогестином
- У безперервному або безперервному циклічному режимі (за умови відсутності патологій ендометрію) - зазвичай практикується в період менопаузи переходу і в перименопаузі.
- Для постменопаузи частіше вибирається комбінація естрогену з прогестином для безперервного прийому.
В кінці грудня 2017 року Липецьку пройшла конференція гінекологів, де одне з центральних місць зайняв питання про замісну терапію гормонами в постменопаузі. В.Е.Балан, д.м.н., професор, президент Російської асоціації по менопаузі озвучила кращі напрямки замісної терапії.
Перевага повинна віддаватися трансдермальним естрогенів в поєднаннях з прогестином, в ролі якого бажаний мікронізований. Дотримання цих умов знижує ризики тромботичних ускладнень. Крім того, прогестерон не тільки захищає ендометрій, але надає і протівотревожное дію, сприяючи поліпшенню сну. Оптимальними дозуванням визнані 0,75 мг черезшкірного естрадіолу на 100 мг прогестерону. Для жінок в перименопаузі ті ж препарати рекомендовані в співвідношенні 1,5 мг на 200.
Дами з передчасною недостатністю яєчників (передчасною менопаузою)
маючи більш високі ризики по інсультів, інфарктів, деменції, остеопорозу і сексуальним дисфункциям, повинні отримувати більш високі дози естрогенів.
- При цьому комбіновані оральні конгтрацептіви можуть застосовуватися у них до часу середнього настання менопаузи, але кращі чрезкожние комбінації естрадіолу і прогестерону.
- Для жінок з низьким сексуальним потягом (особливо на тлі віддалених яєчників) можливе використання тестостерону у вигляді гелів або пластирів. Так як специфічні жіночі препарати не розроблені, застосовують ті ж засоби, що і у чоловіків, але в більш низьких дозах.
- На тлі терапії зустрічаються випадки настання овуляції, тобто вагітність не виключена, тому препарати для замісної терапії не можуть вважатися одночасно і контрацептивами.
За і проти ГЗТ
Оцінюючи співвідношення ризиків ускладнень від терапії статевими гормонами і їх користі в боротьбі з симптомами дефіциту цих гормонів, варто розібрати кожен пункт передбачуваного профіту і шкоди окремо, посилаючись на серйозні клінічні дослідження з пристойною представницької вибіркою.
Рак молочної залози на тлі замісної терапії: онкофобія чи реальність?
- Багато галасу наробив останнім часом Британський медичний журнал, раніше вже відрізнявся в важких судових боях з американцями щодо нешкідливості і режиму дозування статинів і вийшов з цих зіткнень дуже і дуже достойно. На початку грудня 2017 року журнал опублікував дані майже десятирічного дослідження в Данії, в якому були проаналізовані історії близько 1,8 мільйона жінок від 15 до 49 років, які користувалися різними варіаціями сучасних гормональних контрацептивів (комбінації естрогену і прогестинів). Висновки були невтішні: ризик інвазивного раку грудей у \u200b\u200bжінок, які отримували комбіновані контрацептиви, існує, і він вище, ніж у тих, хто від такої терапії утримується. Ризик зростає в залежності від тривалості контрацепції. Серед тих, хто використовує такий метод запобігання протягом року, препарати дають один зайвий випадок раку на 7690 жінок, тобто абсолютне збільшення ризику невелика.
- Статистичні дані експертів, представлені президентом Російської асоціації по менопаузі про те, що тільки кожна 25 жінка в світі помирає від раку грудей, а найчастішою причиною смерті стають серцево-судинні епізоди, - втіха так собі.
- Надію вселяє дослідження WHI, за результатами якого комбінація естроген - прогестин починає значимо збільшувати ризик раку молочної залози не раніше, ніж через п'ять років застосування, стимулюючи переважно зростання вже існуючих пухлин (включаючи погано діагностуються нульову і першу стадії).
- Однак і міжнародне суспільство по менопаузі відзначає неоднозначність впливів заміщають гормонів на ракові ризики для грудей. Ризики тим вище, чим більше індекс маси тіла у жінки, і чим менш рухливий спосіб життя вона веде.
- На думку того ж суспільства, ризики менші при застосуванні трансдермальних або пероральних форм естрадіолу в поєднанні з мікронізованим пргестероном (проти його синтетичних варіантів).
- Таким чином, гормональна замісна терапія після 50 підвищує ризики від приєднання прогестіна до естрогену. Більший профіль безпеки показує мікронізований. При цьому ризики рецидиву у жінок, які раніше перенесли рак грудей, не дозволяє призначати їм замісну терапію.
- Для зниження ризиків варто відбирати на замісну терапію жінок з вихідним низьким ризиком раку грудей, а на тлі проведеної терапії проводити щорічні мамографії.
Тромботичні епізоди і коагулопатии
- Це, перш за все, ризик інсультів, інфарктів міокарда, тромбозу глибоких вен і ТЕЛА. За результатами WHI.
- У ранній постменопаузі - це найпоширеніший вид ускладнень від прийому естрогенів, і він зростає в міру збільшення віку пацієнток. Однак, при початково низьких ризиках у молодих він невисокий.
- Щодо безпечні чрезкожние естрогени в поєднанні з прогестероном (дані менш, ніж десяти досліджень).
- Частота тромбозів глибоких вен і ТЕЛА становить приблизно 2 випадки на 1000 жінок за рік.
- За даними WHI ризик ТЕЛА менше, ніж при нормальній вагітності: +6 випадків на 10000 на комбінованої терапії і +4 випадку на 10000 при монотерапії естрогеном у жінок 50-59 років.
- Прогноз гірше у тих, хто має ожиріння і раніше мав епізоди тромбозів.
- Ці ускладнення частіше виявляються в перший рік терапії.
Однак слід зробити застереження, що дослідження WHI було націлене більше на виявлення віддалених наслідки замісної терапії для жінок, у яких після менопаузи минуло більше 10 років. Також в дослідженні використовувався тільки один вид прогестіна і один вид естрогену. Воно більше годиться для перевірки гіпотез, і не може вважатися бездоганним з максимальним рівнем доказовості.
Ризик інсульту вище у жінок, чия терапія була розпочата у віці після 60, при цьому мова йде про ішемічному порушенні мозкового кровообігу. При цьому є залежність від перорального тривалого прийому естрогенів (дані WHI і Кокрановського дослідження).
Онкогінекологія представлена \u200b\u200bна рак ендометрія, шийки матки і яєчників
- Гіперплазія ендометрію має прямий зв'язок з прийомом ізольованих естрогенів. При цьому додавання прогестіна знижує ризики новоутворень матки. (Дані дослідження PEPI). Однак дослідження EPIC навпаки відзначило зростання поразок ендометрію на тлі комбінованої терапії, хоча аналіз цих даних списував результати на ймовірно меншу прихильність досліджуваних жінок терапії. Поки тимчасово Міжнародне товариство по менопаузі запропонувало вважати безпечними щодо матки мікронізований в дозі 200 мг на добу протягом 2 тижнів в разі послідовної терапії і 100 мг на добу при комбінації їх з естрогенами для безперервного прийому.
- Аналіз 52 досліджень підтвердив, що замісна терапія гормонами підвищує ризик раку яєчника приблизно в 1,4 рази, навіть, якщо вона застосовувалася менше 5 років. Для тих, у кого є хоча б намітки в цій області - це серйозні ризики. Цікавим фактом є те, що ранні ознаки ще не підтвердженого раку яєчників можуть маскуватися під прояви клімаксу, і саме з приводу них може призначатися терапія гормонами, які безсумнівно приведуть до їх прогресу і прискорять зростання пухлини. Але експериментальних даних в цьому напрямку на сьогодні немає. Поки домовилися, що підтверджених даних про зв'язок прийому замісних гормонів і раком яєчників немає, так як всі 52 дослідження відрізнялися хоч якимись да похибками.
- Рак шийки матки сьогодні пов'язаний з вірусом папіломи людини. Роль естрогенів в його розвитку зрозуміла погано. Довгострокові когортного дослідження не знайшли зв'язку між ними. Але при цьому ризики раку оцінювалися в країнах, де регулярні цитологічні дослідження дозволяють своєчасно виявляти рак цієї локалізації у жінок ще до менопаузи. Оцінювалися дані досліджень WHI і HERS.
- Рак печінки і легенів не пов'язали з прийомом гормонів, по раку шлунка мало інформації, і є підозри, що він на тлі терапії гормонами уповільнюється, як і колоректальний рак.
очікувана користь
Патології серця і судин
Це основна причина інвалідизації і смертності жінок в постменопаузі. При цьому наголошується, що застосування статинів та аспірину не робить такого ефекту, як у чоловіків. На перше місце повинні виходити зниження маси тіла, боротьба з цукровим діабетом, артеріальною гіпертензією. Терапія естрогенами може надати захисну дію на серцево-судинну систему при наближенні до моменту менопаузи і негативно впливає на серце і судини, якщо її початок відстрочено більш, ніж на 10 років від останньої менструації. За даними WHI у жінок 50-59 років на тлі терапії рідше рідко відзначалися інфаркти, і відзначалася користь щодо розвитку ішемічної хвороби серця за умови початку терапії до 60 років. Наглядове дослідження, проведене у Фінляндії, підтвердило, що препарати естрадіолу (в поєднанні з прогестином або без такого) знижували коронарну смертність.
Найбільш великими дослідженнями в цій галузі стали DOPS, ELITE і KEEPS. Перше, данське дослідження, в основному присвячене остеопорозу, попутно відзначило зниження коронарних смертей і госпіталізацій з приводу інфарцірованія міокарда серед жінок з недавно настала менопаузою, які отримували естрадіол і норетистерон або обійшлися без терапії протягом 10 років, а потім перебували під наглядом ще 16 років .
У другому оцінювалося раніше і пізніше призначення таблетованого естрадіолу (у жінок до 6 років після менопаузи і пізніше 10 років). Дослідження підтвердило, що для стану коронарних судин важливо ранній початок замісної терапії.
Третє порівнювало кон'юговані кінські естрогени з плацебо і чрезкожних естрадіолом, не знайшовши особливих відмінностей для стану судин порівняно молодих здорових жінок протягом 4 років.
Урогенікологія - другий напрямок, корекція якого очікувана від призначення естрогенів
- На жаль, цілих три великих дослідження довели, що системне застосування естрогенів не тільки посилює вже існуюче нетримання сечі, але і сприяє новими епізодами стресового нетримання. / Ту обставину може сильно погіршувати якість життя. Останній же мату-аналіз, проведений Кокранівської групою зазначив, що тільки пероральні препарати надають таку дію, а місцеві естрогени ніби як зменшують ці прояви. В якості додаткового плюса відзначено, що естрогени знижують ризик повторних інфекцій сечовивідних шляхів.
- Що стосується атрофічні зміни слизової піхви і сечовивідних шляхів, тут естрогени виявилися на висоті, зменшуючи сухість і дискомфорт. При цьому перевага залишалася за місцевими вагінальними препаратами.
Розрядження кісткової тканини (постменопаузальний остеопороз)
Це велике напрямок, боротьбі з яким присвячено багато сил і часу лікарів різних спеціальностей. Найстрашнішими його наслідками є переломи, в тому числі, шийки стегна, які стрімко інвалідизуючих жінку, в рази знижуючи якість її життя. Але навіть і без переломів втрати щільності кісткової тканини супроводжуються хронічним больовим синдромом в хребті, суглобах, м'язах і зв'язках, чого хотілося б уникнути.
Якими б солов'ями не заливати гінекологи на тему користі естрогенів для збереження кісткової маси і профілактики остеопорозу, навіть Міжнародна організація по менопаузі в 2016 році, з рекомендацій якої по суті списуються вітчизняні протоколи замісної терапії, обтічно написала, що естрогени є найбільш підходящим варіантом профілактики переломів в ранній постменопаузі, проте вибір терапії остеопорозу повинен грунтуватися на балансі ефективності і витрат.
Ревматологи в цьому відношенні ще більш категоричні. Так селективні модулятори естрогенових рецепторів (ралоксифен) не показали ефективності в профілактиці переломів і не можуть вважатися препаратами вибору для ведення остеопорозу, поступаючись місцем бісфософонатам. Також і профілактика остеопоретических змін віддана комбінаціям кальцію і вітаміну Д3.
- Таким чином, втрати кісткової тканини естрогени здатні гальмувати, але переважно вивчені в цьому напрямку пероральні їх форми, безпеку яких щодо онкології дещо сумнівна.
- Даних про зниження числа переломів на тлі замісної терапії не отримано, тобто на сьогодні естрогени в плані профілактики і ліквідації важких наслідків остеопорозу поступаються більш безпечним і ефективним препаратам.
Знижується і інтенсивність змін в ендометрії. Після менопаузи ендометрій переходить в фазу спокою, яка триває до кінця життя жінки. У перименопаузі, коли коливання рівня гормонів стають непередбачуваними, можуть виникати ациклічні кровотечі. Аналогічні порушення можуть виникати у жінок, що використовують прогестини (міні-пили) для контрацепції (в основному препарати тривалої дії). В ендометрії виділяють два шари - базальний і функціональний. У функціональному шарі, в свою чергу, виділяють компактний і губчастий шари. У нормі на початку менструації функціональний шар відторгається, а базальний зберігається, за рахунок нього відбувається відновлення ендометрія протягом наступного циклу. Судини функціонального шару ендометрія відрізняються від сусідів інших органів структурою і унікальною здатністю швидко реагувати на вплив гормонів. На судини базального шару гормони мають незначний вплив.
Ендометрій є дуже чутливою мішенню для гормонів. Естрогени посилюють проліферацію клітин ендометрію. Прогестерон є антагоністом естрогенів, він викликає диференціювання клітин ендометрія в лютеїнової фазі циклу і впливає на функцію диференційованих клітин. Загалом, естрогени як би готують ендометрій до дії прогестерону.
На тлі фізіологічного зниження функції і, відповідно, зменшення рівня естрогенів і прогестерону, після декількох років постменопаузи виникає ендометрія. Ознаки проліферації ендометрія в постменопаузі вважаються патологією.
У перименопаузі в ендометрії може спостерігатися як проліферація, так і секреторні зміни і.
У постменопаузі ендометрій тонкий, атрофічний, без мітозів з компактною стромой, однак зберігається потенційна здатність його до проліферації у відповідь на можливе підвищення рівнів ендогенних естрогенів, а також на екзогенні естрогени. Зберігається також здатність ендометрію ставати неактивним при пролонгованим призначення прогестинів.
Ендометрій - основний орган-мішень для статевих гормонів.
Естрогени викликають проліферативні зміни в ендометрії, а прогестаген надають протилежний ефект. При використанні монотерапії естрогенами у жінок з маткою збільшується частота гіперплазії і а ендометрія. Тому при природній менопаузі, тобто при наявності матки, показано використання комбінованої ЗГТ - циклічної або безперервної, в залежності від фази клімактерію. Монотерапія естрогенами призначається жінкам з хірургічною менопаузою - після гістеректомії. Слід пам'ятати, що після високої надпіхвова ампутації матки, коли зберігається шийка матки - також призначається комбінована ЗГТ (див. Препарати ЗГТ).
Кров'яні виділення на тлі ЗГТ
В даний час найбільш прийнятим в клінічній практиці є використання комбінованої ЗГТ (див. Препарати ЗГТ) для жінок з інтактною маткою в двох режимах:
- циклічна комбінована ЗГТ (2- або 3-фазна);
- безперервна комбінована ЗГТ.
Для жінок в перименопаузі перевага віддається циклічного режиму ЗГТ: протягом 21-28 днів призначається естроген і в останні 10-12-14 днів додається прогестаген. Це пояснюється тим, що в перименопаузі відзначаються флуктуації статевих гормонів. Тому, імітуючи "цикл", в першу чергу проводиться профілактика гіперпластичних процесів в ендометрії за допомогою прогестагенів. При циклічному режимі призначення ЗГТ передбачається виникнення "кровотечі відміни" або, так званої, менструально-подібної реакції. Призначаючи ЗГТ в циклічному режимі жінкам в перименопаузі, переслідується мета - не пролонгувати "цикли", а проводити своєрідну профілактику гіперпластичних процесів в ендометрії.
При циклічному режимі призначення ЗГТ (див. Препарати ЗГТ) передбачається виникнення "кровотеч відміни".
При циклічному режимі призначення естрогенів / прогестагенів, після 10-14 днів їх комбінованого впливу "в другу фазу", гістологічна картина ендометрія нагадує зміни в нормальному менструальному циклі. При використанні великих доз прогестагенів відбувається повна децідуалізація строми з малими атрофическими залозами. Також може бути атрофической строми з малими атрофическими залозами.
Біопсія ендометрія на тлі прийому циклічної ЗГТ показана в основному в двох випадках незалежно від даних УЗД:
- рясна кровотеча "скасування";
- ациклічні кровотечі.
Комбінована безперервна ЗГТ (див. Препарати ЗГТ) естрогенами з прогестагенамі призначається жінкам в постменопаузі, через 2-3 роки після останньої менструації, коли флуктуація статевих гормонів практично припиняється.
На тлі безперервної ЗГТ, особливо в перші три місяці, можуть виникати ациклічні кров'яні виділення різної інтенсивності, а в подальшому їх частота значно зменшується і у більшості пацієнток відзначається.
Незважаючи на те, що в більшості випадків при ациклічних кров'яних виділеннях виявляється атрофічний ендометрій, необхідно виключити патологію ендометрія, гіперплазію,. Поліпи ендометрія необхідно виключити перед призначенням ЗГТ, оскільки вони не чутливі до прогестагенной, що входять до складу ЗГТ. Як показали дослідження, и віддалені у жінок в постменопаузі, які отримували комбіновану ЗГТ, покриті ендометрієм в стадії проліферації або навіть гіперплазованих ендометрієм, а в ендометрії навколо а при цьому виявлено.
Частота гіперплазії ендометрія при використанні безперервних комбінованих режимів ЗГТ залишається низькою при використанні тривалий час 5-10 років і більше.
Вкрай важливо дотримати всі необхідні правила перед призначенням ЗГТ (УЗД матки з визначенням товщини ендометрія). При появі кров'яних виділень в ранній фазі прийому прогестагену доцільно збільшити дозу прогестагену.
Традиційно ми більше говоримо про роль зниження дози прогестагенів, ніж про естрогенів. Але ж можливо і підвищення рівнів ендогенних естрогенів, особливо естрону, так як в постменопаузі рівень залежить від наступних факторів:
- від стану жирової тканини (маси тіла);
- куріння (більше 10 сигарет в день);
- від дози екзогенних естрогенів (ЗГТ);
- пролонговані цикли прийому естрогенів (70 днів) + 14 днів прогестагени;
- при безперервному призначення естрогенів без гестагенів, у 70% приймають відзначається "кровотеча прориву";
- підвищення естрогенів (Е2) при гормонально-активної пухлини.
Згідно з даними клініки гінекологічної ендокринології НЦ АГіП РАМН циклічні кров'янисті виділення відзначаються у 85-93% жінок на тлі двох-і трифазного ЗГТ (Фемостон 2/10, Клімен, Клімонорм, Дивина, Фемостон, Трісеквенс і ін. Препарати ЗГТ). Відсутність циклічних кров'яних виділень на тлі двох-і трифазних препаратів для ЗГТ, як правило, вказує на атрофічні зміни в ендометрії. У постменопаузі на тлі безперервної комбінованої ЗГТ (Фемостон 1/5) ациклічні кров'яні виділення відзначені у 45% жінок протягом перших 2-2.5 місяців; в подальшому, до четвертого - шостого місяців частота виділень знижувалася і спостерігалася у 5-7% жінок.
З метою мінімізації побічних ефектів ЗГТ в останні роки відзначається тенденція до застосування низькодозованих естроген-гестагенів, що включають 1 мг естрадіолу в поєднанні з дидрогестероном (5 мг замість 10 мг) або з МПА (2,
5 мг замість 5-10 мг). Це дозволяє знизити частоту гіперплазії (<1%) и уменьшить частоту кровяных выделений.При УЗД визначається подвоєна товщина ендометрію (М-Ехо в мм) оцінюється вид ендометрія, взаємне розташування і співвідношення ендометрія і міометрія. Загальноприйнятим є положення про те, що при М-Ехо - 5 мм не показано діагностичне вишкрібання перед призначенням ЗГТ. При товщині ендометрію 6-7 мм проводиться мікрокюретаж (вакуумної кюреткой), а при товщині ендометрію більше 7 мм показана гістероскопія і діагностичне вишкрібання як "золотий стандарт" контролю.
На тлі прийому ЗГТ враховується характер (тривалість, інтенсивність і частота) кров'яних виділень за допомогою "менструального" календаря. Протягом перших 2 років прийому ЗГТ проводиться УЗД матки трансвагінальним датчиком кожні 6 місяців.
Контроль за станом ендометрія
Протягом певного часу обговорювалося питання про доцільність проведення біопсії ендометрія до і на тлі ЗГТ. Більшістю вирішено в якості контролю використовувати трансвагінальний датчик для УЗД. У сумнівних випадках проводиться "мікрокюретаж" і за показаннями гістероскопія і діагностичне вишкрібання.
За даними великого дослідження з 518 жінок з товщиною ендометрія менше 5 мм тільки у 14 (2,7%) була виявлена \u200b\u200bпатологія ендометрія. Тому при товщині ендометрію менше 5 мм необхідність гістологічного дослідження ендометрію сумнівна.
За допомогою УЗД і гістологічного дослідження ендометрію у жінок, які отримували різні режими ЗГТ, показано, що при безперервної ЗГТ ендометрій тонший і частіше атрофічний, ніж при циклічної ЗГТ. Цікаво, що при монотерапії естрогенами навіть при товщині ендометрію більше 7 мм, при гістологічному дослідженні не було виявлено патологічних змін.
клімактерій(Від грец. Climacter - рівень сходів) - це фізіологічний перехідний період в житті жінки, протягом якого на тлі вікових змін в організмі домінують інволюційні процеси в репродуктивній системі, що характеризуються припиненням генеративної і менструальної функції. В результаті настає менопауза - остання менструація в житті жінки, яка зумовлює початок нелегкого життєвого етапу, званого старінням. З кожним роком кількість жінок старших вікових груп неухильно зростає, і на сьогодні близько 10% всієї жіночої популяції становлять жінки постменопаузального віку. За прогнозами ВООЗ, до 2030 року на планеті кількість жінок старше 50 років складе 1,2 млрд. Отже, проблема збереження і зміцнення здоров'я, поліпшення якості і тривалості життя цієї категорії населення набуває, можна сказати, планетарні масштаби.
Загальновідомо, що на сьогоднішній день виділяють наступні фази клімактерію:
- перехідний період (тобто період переходу до менопаузи);
- менопауза - дата останньої менструації;
- перименопауза - включає пременопаузу і 1 рік після останньої менструації;
- постменопауза.
З клінічної точки зору виділення перехідного періоду і перименопаузи вкрай важливо, тому що з урахуванням триваючої гормональної функції яєчників необхідно зробити спроби якомога довшого її збереження у жінок, особливо при відсутності гормонозалежної гінекологічної патології. Важливо відзначити, що перименопауза - один з найбільш важливих перехідних періодів у житті жінки, що вимагає до себе пильної уваги і грамотного лікарського супроводу. Крім того, більшість жінок хочуть в будь-якому віці виглядати елегантно і мають на це право. Адже саме в період перименопаузи жінка веде найбільш соціально активний спосіб життя. Однак у цей же час спостерігається манифестная вегетосудинна та психоемоційна симптоматика, що в більшості випадків вимагає створення індивідуальних реабілітаційних програм та відповідної медикаментозної корекції.
Які особливості ендокринології клімактеричного періоду?
Більшість дослідників в сучасній концепції репродуктивного старіння жінки віддають провідну роль поступового виснаження фолікулярного апарату яєчників.
Відомо, що до моменту народження в яєчниках дівчинки перебуває близько 2 млн ооцитів, до пубертатного періоду їх залишається близько 300-400 тисяч, а до 50 років у більшості жінок їх лише кілька сотень.
З віком поряд з виснаженням фолікулів так-же знижується експресія рецепторів до гонадотропинам. Це сприяє зниженню чутливості яєчників до власних гонадотропних стимулів і зменшення частоти овуляторних циклів. На час настання менопаузи гормональні зміни відображають зменшення числа фолікулів в яєчниках. Зі зміною регулярності циклів (у віці близько 46 років) в наявності є лише кілька тисяч фолікулів. У міру наближення менопаузи запас фолікулів становить менше 1000, що недостатньо для забезпечення циклічних гормональних процесів, необхідних для менструації. Особливо швидке зниження числа фолікулів починається у віці 37-38 років. Таким чином, зміни в гіпоталамо-гіпофізарної системі, пов'язані зі зниженням функції яєчників і фертильності, виникають за багато років до менопаузи, починаючи з 35-38 років. При цьому зазвичай зберігаються регулярні овуляторні цикли.
Зі зменшенням числа фолікулів відзначається селективне зниження секреції імунореактивного ингибина Б яєчниками, що зазвичай передує зниження секреції естрадіолу. Тому раннім маркером попередньої менопаузи є підвищення рівня ФСГ, тому що між інгибіном і ФСГ існує зворотний зв'язок. Оскільки секреція ЛГ не взаємозалежні з інгибіном, то підвищення ЛГ настає пізніше і ступінь підвищення його менше, ніж ФСГ.
У зв'язку зі збільшенням частоти ановуляторних циклів вже в періоді пременопаузи (40-45 років) порушується біосинтез прогестерону в яєчниках, що призводить до розвитку недостатності лютеїнової фази (НЛФ). Клінічним відображенням зміненої функції яєчників в пременопаузі є менструальні цикли, для яких характерне чергування затримок менструацій різної тривалості з метрорагії. Слід зазначити, що одноразове визначення рівня гонадотропних (ФСГ, ЛГ) та стероїдних (Е2, прогестерон) гормонів в сироватці крові є інформативним тільки для даного циклу або даного періоду часу. Справа в тому, що у однієї і тієї ж жінки протягом одного року пременопаузи можуть відзначатися різні по ендокринних характеристикам цикли: від повноцінних овуляторних або овуляторних з недостатністю лютеїнової фази до ановуляторних; від нормальних рівнів естрадіолу до знижених або епізодично підвищених; від нормальних рівнів ФСГ до підвищених (\u003e 30 МО / л). Відповідно і в ендометрії може бути як повноцінна фаза секреції, так і атрофія або частіше гіперплазія ендометрію, в залежності від гормональної функції яєчників у найближчий до дослідження ендометрію період часу. Тому ендометрій відчуває на собі вплив різних концентрацій естрогенів, і відповідно стан ендометрія може бути різним - від фази проліферації до секреції або гіперплазії. З огляду на різноманітні гормональні характеристики перименопаузи, деякі дослідники зробили спробу їх систематизації з виділенням декількох фаз цього перехідного періоду (табл. 1).
Секреція естрогенів і прогестерону яєчниками в постменопаузі практично припиняється. Незважаючи на це, у всіх жінок в сироватці крові визначаються ест-радіола і естрон. Вони утворюються в периферичних тканинах з андрогенів, секретується залозами. Велика частина естрогенів утворюється з андростендіону, секретується в основному залозами і в меншій мірі - яєчниками. Це відбувається переважно в м'язовій і жировій тканинах. У зв'язку з цим при ожирінні рівні естрогенів в сироватці крові підвищуються, що в відсутність прогестерону збільшує ризик гіперпластичних процесів і раку тіла матки. У худих жінок рівні естрогенів в сироватці крові нижче, тому у них підвищений ризик остеопорозу. Цікаво, що клінічні прояви клімактеричного синдрому відзначаються у жінок з ожирінням навіть при високих рівнях естрогенів.
Таким чином, перименопаузальний період характеризується наступними фізіологічними механізмами:
1. Прискорення процесів атрезії фолікулів.
2. Збільшення частоти хромосомних аномалій в яйцеклітинах.
3. Зниження і припинення фертильності.
4. Прогресуюче зниження рівня ингибина В.
5. Прогресуюче підвищення рівня ФСГ.
6. Різноманітність характеру менструальних циклів:
- від регулярних до пролонгованих і мено-, метрорагій;
- від овуляторних циклів до НЛФ і ановуляції;
- від гіперестрогенії до гіпоестрогенії.
7. Скорочення фолікулярної фази циклів.
У постменопаузі в яєчниках виявляються лише поодинокі фолікули, які потім повністю зникають, прогресивно знижується рівень естрадіолу (< 80 пмоль/л), повышается концентрация ФСГ и ЛГ, причем содержание ФСГ значительно превышает таковое ЛГ. В постменопаузе яичники не прекращают синтез андрогенов в клетках теки и стромы, однако их основным источником в постменопаузе является кора надпочечников. Степень снижения уровня эстрадиола более выражена, чем эстрона, поэтому величина соотношения Е2/Е1 после менопаузы составляет менее 1.
Для постменопаузи характерні наступні гормональні критерії:
- низький рівень естрадіолу (< 80 пмоль/л);
- величина співвідношення Е2 / Е1 менше 1, можлива відносна гіперандрогенія;
- низький рівень ГЗСС;
- вкрай низький рівень ингибина, особливо типу Б.
У чому складність перехідного періоду і перименопаузи?
З клінічної точки зору дуже важливим є виділення перехідного періоду і перименопаузи, коли, з одного боку, лікарю необхідно вирішувати питання про початок як немедикаментозної, так і медикаментозної профілактики та лікування власне клімактеричних порушень, з іншого - починається розвиток цілого ряду захворювань.
Початковий період перименопаузи характеризується переважанням прогестеронового дефіциту над естрогенним (рис. 1). Це пов'язано з почастішанням ановуляторних циклів без утворення жовтого тіла, що призводить до виникнення прогестероновой недостатності. Внаслідок цього виникає відносна гіперестрогенія і можливий розвиток естроген-залежної патології (порушення менструального циклу, виникнення і зростання лейоміом матки, гіперплазія ендометрію, дисфункціональні маткові кровотечі, дисгормональні захворювання молочних залоз і ін.).
Подальше зниження активності яєчників обумовлює зниження вироблення естрогену, що підтверджується при лабораторному дослідженні зниженням рівня естрадіолу і підвищенням ФСГ. Клінічно естрогенний дефіцит проявляється у вигляді вегетососудістих, психоемоційних і обмінно-ендокринних клімактеричних порушень.
Досить часто розвиваються урогенітальні порушення (нетримання сечі, хронічні рецидивні запальні процеси, порушення сечовипускання, дизурія і т.д.) і розлади сексуальної функції. Про це не прийнято говорити, але проблема залишається гострою, що несприятливо відбивається на якості життя жінки в цьому віці.
Таким чином, перехідний період і перименопауза характеризуються непрогнозованою флюктуацією рівнів статевих гормонів. При цьому клінічними проявами зміненої функції яєчників в фазі менопаузального переходу є менструальні цикли, для яких характерні деякі особливості:
- наявність регулярних циклів аж до настання менопаузи;
- чергування регулярних циклів з пролонгованими;
- затримки менструацій (олігоменорея) тривалістю від тижня до декількох місяців;
- чергування затримок менструацій різної тривалості з кровотечами.
Які цілі замісної гормональної терапії?
Замісна гормонотерапія (ЗГТ) застосовується для профілактики і лікування клімактеричних порушень вже протягом 60 років і є на сьогодні одним з добре вивчених і широко використовуваних методів терапії. Досвід застосування замісної гормонотерапії в клімактеричному періоді мають в даний час більш ніж 100 мільйонів жінок. При цьому більшість досліджень показали, що в співвідношенні «користь - ризик» у пацієнток, які приймають статеві гормони з метою лікування клімактеричних розладів протягом нетривалого часу, користь, безумовно, перевищує ризик. В даний час вже ні у кого не викликає сумніву, що саме ЗГТ є золотим стандартом терапії пацієнток, які страждають від припливів спека, нічного потовиділення, атрофічні зміни сечостатевих шляхів, остеопенічного синдрому, і покращує якість життя даного контингенту жінок.
Як правильно підібрати препарат при призначенні замісної гормональної терапії?
Підбір препаратів повинен бути індивідуальний по відношенню до кожної пацієнтці, і при цьому повинні враховуватися багато параметрів: вік, поточний стан (перименопауза, постменопауза і її тривалість), наявність супутньої патології, власний і сімейний анамнез, індекс маси тіла і т.д.
При підборі препарату в першу чергу враховують режим, відповідний пацієнтці.
Існують різні режими замісної гормональної терапії:
- монотерапія, тобто використання одного стероїду;
- комбінована терапія.
Монотерапія естрогенами може призначатися тільки пацієнткам після тотальної гістеректомії (екстирпація матки), якщо тільки ця операція не була пов'язана з ендометріозом (в цих випадках призначають комбіновану терапію).
Комбіновану терапію призначають жінкам з неудаленной маткою, а також зазнали субтотальной гістеректомії (надпіхвова ампутація матки), так як ця операція часто не виключає збереження певного обсягу тканини ендометрія.
розроблено циклічнийі монофазний режими ЗГТ.
циклічний режимкомбінованої терапії використовують в перименопаузі і в ранній постменопаузі (за згодою жінки на збереження менструальноподібні кровотеч). Перехід на 28-денний прийом гормональних препаратів (рис. 2) виключив 7-денні перерви в лікуванні і, отже, фактичне випадання 1/4 року з процесу замісної гормональної терапії, зробивши її безперервної.
Монофазний комбінований режимпередбачає припинення менструальноподібні кровотеч з перекладом ендометрія в неактивну фазу або стан атрофії. З цією метою в режимі посилено вплив прогестагенів компонента, який пацієнтка отримує разом з естрадіолом постійно.
Слід зазначити, що посилення прогестагенного впливу на ендометрій, як правило, супроводжується проривними або мажучі кров'яними виділеннями, особливо в перші місяці або навіть роки прийому. Тому рекомендується починати монофазного комбіновану терапію через 1-2 роки після настання менопаузи, тобто вже на тлі виражених інволютивних змін ендометрія, що зменшує ймовірність виникнення кровотеч і, отже, відмови від подальшого прийому препарату.
Які останні рекомендації Міжнародного товариства по менопаузі щодо гормональної терапії?
Міжнародне суспільство по менопаузі (IMS) було першою організацією, яка в своїй заяві про гормонотерапії в лютому 2004 р (документ був оновлений в лютому 2007 року) підкреслила значення віку в визначенні профілю ризику гормонотерапії. Крім того, експерти IMS ще раз вказали на позитивний вплив гормонотерапії в лікуванні естрогендефіцітного станів і необхідність її призначення всім, хто її потребує пацієнткам.
Після обговорення результатів досліджень WHI (Ініціатива в ім'я здоров'я жінок) і MWS (Дослідження мільйону жінок) виконавчим комітетом Міжнародного товариства по менопаузі були зроблені висновки та надано рекомендації (перше обговорення - грудень 2003 р, перегляд - лютий, жовтень 2004 р, лютий 2007 року):
1. Продовжити раніше прийняту глобальну практику замісної гормональної терапії.
2. Не обгрунтовано скорочення тривалості гормональної терапії при її ефективності.
3. Припинення замісної гормональної терапії може сприяти зростанню частоти серцево-судинних захворювань.
4. Питання про продожительности і / або припинення замісної гормональної терапії вирішується індивідуально.
5. Замісна гормональна терапія забезпечує зниження частоти колоректального раку і переломів, але пов'язана з невеликим зростанням ризику розвитку раку молочної залози, тромбозів глибоких вен і тромбоемболій.
6. Порушення метаболізму, пухлини, серцево-судинні захворювання характерні для всіх жінок під кінець репродуктивного віку, а не тільки для отримують замісну гормональну терапію.
7. Корисно комбінувати замісну гормональну терапію з іншими препаратами (статини, антикоагулянти і т.д.).
8. При ризику тромбозів краще парентеральний шлях введення.
9. Неможливі єдині підходи до оцінки ефективності замісної гормональної терапії: різні склади і режими сприяють різним тканинним і метаболічним ефектам.
10. Результати популяційних досліджень необхідні для загального керівництва. Їх не слід поширювати на окремих пацієнток.
Які рекомендації Експертної робочої групи Міжнародного товариства по менопаузі, що стосуються доз естрогенів в препаратах для ЗГТ?
Рекомендації Експертної робочої групи Міжнародного товариства по менопаузі (16-17 лютого 2004 року), що стосуються доз естрогенів: доза естрогену
повинна бути максимально низькою і при цьому купірувати менопаузальні симптоми. Рекомендованими стартовими дозами є:
- 0,5-1 мг 17 β-естрадіолу;
- 0,3-0,45 мг кон'югованих Еквін-естрогенів;
- 25-37,5 мкг трансдермального естрадіолу (пластир);
- 0,5 мкг гелю естрадіолу.
Через 8-12 тижнів від початку лікування симптоми долж-ни бути оцінені повторно і в разі необхідності дози можуть бути переглянуті. Приблизно в 10% випадків можуть знадобитися більш високі дози. При цьому час від часу дози повинні бути переглянуті і скорочені там, де це можливо.
Які компоненти використовуються для комбінованої замісної гормональної терапії?
Як естрогенних компонентів ЗГТ рекомендуються для використання «натуральні» естрогени. Натуральні естрогени - препарати, які за хімічною структурою ідентичні естрадіолу, що синтезується в організмі жінок. В даний час найбільш часто для пероральних форм в клінічній практиці європейських країн використовують 17 β-естрадіол і естрадіолу валерат.
Гестагенний компонент ЗГТ призначається з метою захисту ендометрія і профілактики розвитку гіперплазії ендометрія і раку ендометрія. При циклічному прийомі гестагени повинні призначатися не менше 10-14 днів щомісяця. Основною вимогою до гестагенів компоненту є його метаболічна нейтральність, так як необхідно, щоб він не знижував кардиопротективное дію естрогенів (дидрогестерон).
Так, наприклад, дидрогестерон, що входить до складу Фемостон, позбавлений андрогенних ефектів і надійно захищає ендометрій.
Які протипоказання для замісної гормональної терапії?
Останнім часом число протипоказань для ЗГТ зменшилася, а протипоказання, які колись вважалися абсолютними, стали відносними. Це пов'язано з тим, що протягом певного періоду протипоказання до застосування гормональних контрацептивних засобів автоматично переносилися на ЗГТ. Основні відмінності цих 2 груп препаратів складаються в типах застосовуваних естрогенів, а також в дозах і типах прогестагенів. Для комбінованих оральних контрацептивів використовується синтетичний естроген - етинілестрадіол, який не застосовується для ЗГТ. У складі ЗГТ частіше використовуються похідні прогестерону, а в оральні контрацептиви - похідні нортестостерона.
Абсолютними протипоказаннями для ЗГТє:
- кровотеча з статевих шляхів неясного генезу;
- рак молочної залози і ендометрія;
- гострий гепатит;
- гострий тромбоз глибоких вен;
- нелікованих пухлини статевих органів і молочних залоз;
- алергія до інгредієнтів ЗГТ;
- шкірна порфірія.
Слід окремо виділити протипоказання до деяких статевих гормонів:
1) для естрогенів:
- рак молочної залози ЕР + (в анамнезі);
- рак ендометрія (в анамнезі);
- важка дисфункція печінки;
- порфірія;
2) для гестагенів:
- менінгіома.
Відносні протипоказання для ЗГТ:
- міома матки, ендометріоз;
- мігрень;
- венозний тромбоз або емболія (в анамнезі);
- сімейна гіпертригліцеридемія;
- жовчнокам'яна хвороба;
- епілепсія;
- рак яєчників (в анамнезі).
ендометріоз:протипоказана монотерапія естрогенами, однак можлива комбінована естроген-гестагенная терапія із застосуванням адекватної дози активного гестагену.
Міома матки:показана комбінована терапія при міомі матки невеликих розмірів і безсимптомному перебігу. Жінки повинні бути під особливим наглядом; УЗД рекомендується проводити кожні 3 місяці. За наявними на сьогоднішній день даними, реакція міоми на ЗГТ, як і на монотерапію прогестагенамі, в значній мірі залежить від переважання А- або В-прогестеронових рецепторів в міоматозних вузлах. Встановлено, що в залежності від цього можуть відзначатися зростання, регресія або нейтральна реакція вузлів. Про реакцію міоматозних вузлів на ЗГТ конкретної пацієнтки свідчить клінічна картина і величина вузлів на УЗД.
Яке обстеження необхідно провести перед призначенням ЗГТ?
обов'язковимиперед призначенням ЗГТ для кожної жінки є:
- збір анамнезу (уточнення факторів спадковості, характеру перенесених соматичних, онкологічних захворювань, тромбоемболій, хвороб печінки, судин, реакції на комбіновані оральні контрацептиви і т.д.);
- гінекологічне дослідження з онкоцитологію;
- УЗД статевих органів з обов'язковою оцінкою товщини і структури ендометрія;
- мамографія або УЗД молочних залоз.
Оцінка даних УЗД по товщині ендометрію в постменопаузі:
- товщина ендометрію до 4 мм - ЗГТ не протипоказане;
- товщина ендометрію від 4 до 8 мм - біопсія ендометрія, а також призначення гестагенів протягом 12-14 днів і повторне УЗД на 5-й день менструальноподібна реакції;
- товщина ендометрію більше 8 мм - показана гістероскопія або діагностичне вишкрібання ендометрія з гістологічним дослідженням матеріалу.
За свідченнями проводять додаткові обстеження:
- біохімічний аналіз крові (ліпідний спектр, глюкоза);
- коагулограма;
- соматичний огляд, визначення основних гемодинамічних параметрів (АТ, пульс);
- гормональне обстеження: ФСГ, ЛГ, естрадіол, ТТГ, Т 3, Т 4;
- консультація фахівців: невропатолога, кардіолога, терапевта, уролога, ендокринолога;
- денситометрія.
Як проводити моніторинг ЗГТ?
Перший контроль слід провести через 3 місяці після початку терапії, в подальшому - кожні 6 місяців. На тлі прийому ЗГТ показані щорічне проведення цитоморфологічного дослідження епітелію шийки матки, УЗД статевих органів і мамографії, а також оцінка показників ліпідного обміну і коагулограми.
Коли необхідно починати ЗГТ?
Після обговорення результатів дослідження WHI і MWS було зроблено висновок про необхідність раннього початку ЗГТ. На 12 Всесвітньому конгресі по ендокринної гінекології 2006 році була проведена ревізія досліджень Women "s Heаlth Initiative і Million Women Study і показана необхідність раннього початку ЗГТ на початку перехідного періоду до менопаузи, перименопаузе і ранній постменопаузі.« Такий підхід до початку ЗГТ забезпечить всі ті корисні властивості ЗГТ, які були описані ще 20 років тому, зокрема профілактику захворювань серця і судин. Головне - вибір часу, і тоді відкривається вікно терапевтичних можливостей ».
На сьогоднішній день найбільш оптимальним часом для початку ЗГТ є пременопауза. З огляду на наявність в цьому періоді відносної гіперестрогенії навіть на тлі абсолютного зниження рівня естрогенів, в якості стартового препарату обгрунтованим є застосування Фемостон 1/10, який містить 1 мг 17 β-естрадіолу і 10 мг дидрогестерону і є найбільш підходящим препаратом для початку ЗГТ в перименопаузі у відповідно до сучасних вимог до використання низьких доз естрогенів.
Які особливості початку ЗГТ в залежності від стану ендометрія?
Початок ЗГТ в перименопаузі:
1. Зберігаються регулярні менструації, відсутні естрогензалежні проблеми ендометрія (нормальну будову ендометрію): лікування Фемостоном ® 1/10 необхідно почати з 1-го дня менструального циклу.
2. Затримки менструацій до 1-3 міс., Відсутні естрогензалежні проблеми ендометрія (нормальну будову ендометрію): «гормональний кюретаж» - гестагени протягом 10-14 днів (наприклад, Дуфастон по 10 мг 2 рази на день), потім з 1 го дня менструації - Фемостон 1/10.
3. Затримки менструацій до 1-3 міс., Естрогензалежні проблеми ендометрія (дисфункціональні маткові кровотечі, ендометріоз, фіброміома матки, гіперплазія ендометрію): лікування естроген-залежних станів під контролем гістологічного стану ендометрію і контролем УЗД (протизапальна терапія; Дуфастон 20-30 мг / сут . з 5-го (11-го) по 25-й день МЦ 6-9 місяців). Рішення про можливість застосування ЗГТ приймається індивідуально.
Якщо симптоми клімаксу на тлі прийому низькодозовані циклічного препарату Фемостон 1/10 - перехід на препарат з більш високою дозою естрогенів (2 мг), наприклад Фемостон 2/10 та ін.
Початок ЗГТ в постменопаузі (відсутність менструацій протягом 12 місяців):
1. Нормальне будова ендометрію, його товщина, що визначається за даними УЗД (М-ехо), - менше 4 мм: Фемостон конті 1/5 або інші препарати для постменопаузи з будь-якого дня.
2. Нормальна будова ендометрію, його товщина, що визначається за даними УЗД (М-ехо), - більше 4 мм: біопсія ендометрія і при відсутності патології гормональний кюретаж протягом 10-14 днів (Дуфастон по 10 мг 2 рази на день), потім Фемостон конті 1/5 або інші препарати для постменопаузи.
3. Зміни ендометрія (гіперплазія, поліпи), його товщина, що визначається за даними УЗД (М-ехо), - більше 5 мм: гістероскопія або діагностичне вишкрібання з гістологічним дослідженням ендометрія і лікування патологічних станів.
Як переходити з циклічного режиму ЗГТ на монофазні?
Якщо вік жінки відповідає періоду постменопаузи (старше 50 років), відсутні менструальноподобниє кровотечі (або значне зменшення їх кількості та тривалості), товщина ендометрію (УЗД-ознаки) - менше 4 мм, то можливий перехід з циклічного режиму ЗГТ на монофазні. При переході з циклічного режиму (наприклад, Фемостон 1/10 або 2/10) на монофазні прийом монофазного препарату (наприклад, Фемостон конті) слід починати в кінці естроген-гестагенной фази без перерви в прийомі таблеток.
У Європі в арсеналі клініцистів є досить широкий спектр препаратів для ЗГТ, що дає можливість індивідуального підходу до призначення як естрогенного компонента, так і прогестагенного, вибору шляхів їх введення і необхідного дозування з урахуванням особливостей стану здоров'я кожної жінки.
Таким чином, в руках грамотного клініциста, що має широкий спектр препаратів ЗГТ, що керується принципами індивідуального підходу при їх виборі і постійно контролює стан здоров'я пацієнтки, пам'ятає про співвідношення «ризик - користь», користь від застосування ЗГТ все ж переважає над ризиком.
Список літератури
1. Textbook of Perimenopausal Gynecology / Ed. by N. Santoro, S.R. Goldstein. - The parthenon Publishig Group, 2003. - 164 s.
2. Медицина климактерия / Под ред. В.П. Сметник. - М., 2006. - 847 с.
3. The Menopause Comprehensive Management / Ed. by B.A. Eskin. - Fourth Edition. - The Parthenon Publishing Group, 2000. - 311 s.
4. Stoppard M. Menopause. The complete practical guide to managing your life and maintaining physical and emotional well-being. - London: Dorling Kindersley Limited, 1995. - 219 s.
5. Menopause. Current Concepts / Ed. by C.N. Purandare. - FOGSI, 2006. - 277 s.
6. Keating F.S.J., Manassiev N., Stevenson J.C. Estrogens and Osteoporosis // Menopause: Biology and Pathology / Е d. by R.A. Lobo, J. Kelsey and R. Marcus. - San Diego; Tokyo: Academic Press, 2000. - P. 509-534.
7. Pitkin J. Compliance with estrogen replacement therapy: current issues 2002. - № 5 (Suppl. 2). - P. 12-19.
8. Rosano G.M.C., Mercuro G., Vitale C. et al. How progestins influence the cardiovascular effect of hormone replacement therapy // Gynecological endocrinology. - 2001. - № 6, Vol. 15. - P. 9-17.
9. Schindler A.E. Progestins and endometrial cancer // Gynecological endocrinology. - 2001. - № 6, Vol. 15. - P. 29-36.
10. Schneider H.P.G. The wiev of The International Menopause Society on the Women "s Health Initiative // \u200b\u200bClimacteric. - 2002. - № 5. - P. 211-216.
11. Tosteson A.N.A. Decision Analysis Applied to postmenopausal Hormone Replacement Therapy // Menopause: Biology and Pathology / Е d. by R.A. Lobo, J. Kelsey and R. Marcus). - San Diego; Tokyo: Academic Press, 2000. - P. 649-655.
12. Writing Group for the Women "s Health Initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestine in healthy postmenopausal women: principal results from the Women" s Health Initiative randomized controlled trial // JAMA. - 2002. - 288. - 321-33.
13. The Women "s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy // JAMA. - 2004. -291. - 1701-12.
14. Manson J.E., Hsia J., Johnson K.C. et al Estrogenes plus progestine and the risk of coronary heart disease // N. Engl. J. Med. - 2003. - 349. - 523-34.
15. Hsia J., Langer R.D., Manson J.E. et al. Conjugated equine estrogenes and coronary heart disease: the Women "s Health Initiative. Conjugated equine estrogenes // Arth. Intern. Med. - 2006. - 166. - 357-65.
16. Practical recommendations for hormone replacement therapy in the peri- and postmenopause // Climacteric. - 2004. - Vol. 7. - P. 210-216.
17. Rossouw J.E., Prentice R.L., Manson J.E. et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause // JAMA. - 2007. - 297. - 1465-77.
18. Pines A., Strude D., Birkhauser M. Hormone therapy and cardiovascular disease in early posmenopause: the WHI data revisited. International Menopause Society, 2007.
П оскольку в клімактерії більшість захворювань виникає в результаті зниження і "вимикання" функції яєчників, логічним видається використання замісної гормональної терапії (ЗГТ). мета ЗГТ - фармакологічно замінити гормональну функцію яєчників у жінок, які відчувають дефіцит статевих гормонів. Важливо досягти таких мінімально-оптимальних рівнів гормонів в крові, при яких реально забезпечувався б лікувальний і профілактичний ефект при клімактеричних розладах з мінімальними побічними ефектами естрогенів, особливо в ендометрії і в молочних залозах.
Перед вирішенням питання про тип ЗГТ лікар повинен надати жінці максимум інформації про системний вплив статевих гормонів і їх дефіциту, а також про ефективність ЗГТ. Це дозволяє отримати інформовану згоду жінки на застосування ЗГТ.
В останні роки відзначається тенденція до раннього призначенням ЗГТ (в перименопаузі) в наступних випадках:
Рання або передчасна менопауза (38-45 років)
Тривалі періоди вторинної аменореї в репродуктивному віці
Первинна аменорея (крім синдрому Рокітанского-Кюстнера)
Штучна менопауза (хірургічна, рентген-радіотерапія)
Ранні вазомоторні симптоми клімактеричного синдрому в перименопаузі
урогенітальні розлади
Наявність факторів ризику остеопорозу і серцево-судинних захворювань, хвороби Альцгеймера.
У постменопаузі прийнято виділяти короткочасні і довготривалі показання для ЗГТ (схема 1).
Основні принципи застосування ЗГТ:1. Використання лише "натуральних" естрогенів та їх аналогів, які значно слабкіше синтетичних, надають мінімум побічних ефектів, метаболізуються в організмі подібно ендогенних естрогенів.
1. Використання лише "натуральних" естрогенів та їх аналогів, які значно слабкіше синтетичних, надають мінімум побічних ефектів, метаболізуються в організмі подібно ендогенних естрогенів.
2. Естрогени призначаються тільки в низьких дозах, що відповідають рівню естрогенів в ранній фазі проліферації менструального циклу молодих здорових жінок, тобто призначаються мінімально оптимальні дози.
3. Обов'язкове поєднання естрогенів з прогестагенами (прогестерон і його аналоги) для захисту ендометрія від гіперпластичних процесів.
4. Жінкам з видаленою маткою застосовується монотерапія естрогенами переривчастими курсами або в безперервному режимі.
5. Для забезпечення профілактики пізніх метаболічних розладів (остеопорозу, ІХС, атеросклерозу, хвороби Альцгеймера та ін.) І лікувального ефекту при сечостатевих розладах тривалість ЗГТ повинна становити мінімум 5-7 і більше років.
Існують наступні основні типи ЗГТ:
Естрогени - монотерапія
Комбінація естрогенів з прогестагенами в різних режимах (Клімонорм і т.д.)
Комбінація естрогенів з андрогенами
Рідше монотерапія прогестагенамі або андрогенами.
"Натуральні" естрогени - це препарати естрогенів, які за хімічною структурою ідентичні естрадіолу, що синтезується в організмі жінок. Завдяки сучасним технологіям створений синтетичний естрадіол, але за своєю хімічною структурою він ідентичний натуральному.
У клінічній практиці використовуються наступні препарати естрогенів:
1. Синтетичний "натуральний" естрадіол-17b.
2. Естрадіолу валерат, який піддається біотрансформації в печінці в естрадіол.
3. Кон'юговані естрогени являють собою так звані натуральні естрогени. Вони не містять естрогенів людини, так як їх отримують із сечі лошат кобил. Тому більш правильно вживати термін кон'юговані Еквін-естрогени (КЕЕ).
Протягом останніх 20-25 років в Європі домінують препарати для ЗГТ, що містять естрадіол-17b, і естрадіолу валерат. Встановлено оптимальні дози естрогенних препаратів для лікування типового клімактеричного синдрому, для профілактики атеросклерозу, остеопорозу (табл. 1). Ці ж дози естрогенів доцільно призначати і при інших показаннях.
Існують два основних шляхи введення естрогенних препаратів - ентеральний і парентерального (схема 2).
Характеристика оральних естрогенів:Простота і зручність в застосуванні
Простота і зручність в застосуванні
Позитивний вплив на деякі показники ліпідного спектра крові (зниження загального холестерину, зниження ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ); підвищення ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ); зниження рівня окислення ЛПНЩ)
Позитивний вплив на обмін в ендотелії судин (синтез оксиду азоту, простацикліну і ін.), Що сприяє зниженню резистентності судин
Можливо неповне всмоктування оральних естрогенів в шлунково-кишковому тракті, особливо при захворюваннях його
Активний метаболізм при проходженні через печінку
Підвищення концентрації естрогенів в печінці може стимулювати синтез різних біологічно активних речовин: факторів згортання, ангіотензину, глобуліну, що зв'язує статеві стероїди, і тироксин-зв'язуючого глобуліну
Пацієнтки іноді не відповідають на оральну ЗГТ, що може бути пов'язано зі зміненою чутливістю до незначних коливань рівня естрадіолу або з активним "зв'язуванням" його білками, а також порушенням всмоктування його в шлунково-кишковому тракті.
Викладені фактори можуть впливати на фармакокінетику гормональних препаратів, викликати коливання їх рівнів в крові. При захворюваннях печінки і шлунково-кишкового тракту порушується всмоктування і метаболізм оральних гормональних препаратів. І все ж слід зазначити, що таблетки - більш традиційна форма ліків для пацієнтів. Вони зручні в застосуванні, дешевше, ніж інші форми. І нарешті накопичено досить тривалий досвід їх застосування.
Парентеральний шлях введення переслідує основну мету - без втрат доставити лікарські речовини у внутрішні середовища організму або безпосередньо в патологічне вогнище. Естрогени, що володіють липофильностью, можуть проникати через шкіру, всмоктуватися в кров і надавати системний вплив. Розроблено спеціальні терапевтичні системи для забезпечення черезшкірного надходження лікарських речовин в системний кровотік.
Показання для парентерального введення естрогенів для ЗГТ:
Нечутливість до оральної ЗГТ
Захворювання печива, підшлункової залози, шлунково-кишкова мальабсорбція
Розлади коагуляції, тромбоемболії в анамнезі
Гіпертригліцеридемія до- і на тлі оральних, і, особливо, кон'югованих еквінестрогенов
гіпертензія
гиперинсулинемия
Підвищений ризик холелитиаза
куріння
Мігренозні головні болі
Для зниження інсулін-резистентності та поліпшення толерантності до глюкози
Для підвищення прийнятності ЗГТ.
Трансдермальне введення естрогенів дозволяє уникнути їх проходження через печінку і, відповідно, уникнути метаболізму в ній. Крім того, підтримується порівняно стабільний рівень естрадіолу в крові без раннього піку, що спостерігається при оральному прийомі.
Пластир наклеюється, а гель наноситься на шкіру стегон, живота або сідниць, по черзі. Ступінь всмоктуваності гелю залежить від області його нанесення. Встановлено, що область стегон більш проникна для гелю з естрадіолом, ніж інші області, наприклад, плече.
Місцеве вагінальне застосування естрогенів показано при сечостатевих розладах. У нашій країні накопичений великий клінічний досвід застосування препаратів естріолу в вигляді свічок і мазей. Естріол має виражену місцевим кольпотропним ефектом при незначному системному впливі на ендометрій.
Для жінок з інтактною маткою призначення естрогенів поєднується з прогестагенамі щоб уникнути розвитку гіперпластичних процесів і раку ендометрія.
Терміни "прогестагени", "прогестини", "гестагени" - синоніми і вживаються для всіх стероїдів, які використовуються в клінічній практиці з метою заміщення ендогенного прогестерону.
прогестагени додаються до естрогенів в циклічному (10-12-14 днів) або в безперервному режимі. Вони можуть надавати побічні метаболічні ефекти на ліпопротеїни і вуглеводний обмін і таким чином частково нівелювати сприятливий вплив естрогенів на ризик серцево-судинних захворювань.
Прогестагени діляться на 2 основні групи (Табл. 2):
I -прогестерон і прогестерон-подібні з'єднання;
II - похідні 19-нортестостерона.
Біологічні ефекти прогестагенов Загальна основна властивість прогестагенів полягає в здатності викликати секреторну трансформацію пролиферирующего під впливом естрогенів ендометрія. Крім того, прогестагени можуть володіти іншими ефектами: естрогенним, антиестрогенну, андрогенів, антиандрогенним, антигонадотропну, глюкокортікоідоподобним і АКТГ-подібним (табл. 3).
Похідні 19-нортестостерона мають виражений прогестагенних ефектом, а також антиестрогенну і андрогенів.
Вплив прогестагенов на ендометрій залежить також від типу, дози і тривалості впливу естрогенів в складі ЗГТ. У таблиці 4 представлені оптимальні дози прогестагенів і тривалість їх застосування для реального захисту ендометрія.
Епідеміологічні дослідження показали, що естрогени знижують ризик інфаркту міокарда на 25-40%. Додавання прогестагенів до естрогенів, в основному в циклічному режимі, сприяє поліпшенню результатів - зниження ризику інфаркту міокарда на 40-50%.
Режими замісної гормонотерапії з використанням прогестагенів Ця терапія призначається жінкам з інтактною маткою. Існує два основні режими поєднаної (естрогени з прогестагенами) ЗГТ:
I - комбінована терапія (естрогени з прогестагенами) в циклічному режимі, показана жінкам в перименопаузі (Клімонорм, Клімен, Цикло-Прогінова)
II - комбінована терапія (естрогени з прогестагенами) в монофазному безперервному режимі.
Основні протипоказання для ЗГТ:
Нелікований рак молочної залози і ендометрію, пухлини яєчників
Ниркова і печінкова недостатність
Гострий тромбоз, тромбоемболія
Менінгіома (протипоказані гестагени)
Маткова кровотеча неясного генезу
Важкі форми цукрового діабету.
Обстеження перед призначенням ЗГТ:
Вивчення анамнезу (з урахуванням перерахованих вище протипоказань)
Гінекологічне обстеження з онкоцитологію
УЗД ендометрія з оцінкою товщини ендометрія
Пальпація молочних залоз і мамографія
Ліпіди крові, артеріального тиску; за показаннями: дослідження ТТГ, Т 3, Т 4, ЕКГ, гемостазиограмма
Остеоденситометрія в перименопаузі, якщо є фактори ризику. Добре було б проводити всім жінкам в постменопаузі.
Перший контроль слід призначати через 3 місяці, в подальшому - кожні 6 місяців. Обов'язкова щорічна мамографія, УЗД гетіналій, онкоцитологію і остеоденситометрія при остеопенії та / або остеопорозі.
Слід зазначити, що протягом останніх 10 років число протипоказань зменшується, а колишні абсолютні протипоказання до ЗГТ стають відносними. Значною мірою цьому сприяло створення нових форм (парентеральних) препаратів для ЗГТ.
Побічні ефекти ЗГТ: набухання молочних залоз, зниження або підвищення маси тіла (у 4-5%), нудота, пастозність, затримка рідини, головні болі, рясне виділення цервікальногослизу, холестаз, зниження або підвищення лібідо. При нагрубанні молочних залоз лікування не скасовується, а призначається мастодинон або кламін.
ефективність ЗГТ можна розглянути на прикладі двофазного препарату клімонорм , Тому що він став одним з перших препаратів в Росії, які застосовуються для ЗГТ. У більшості вітчизняних гінекологів уже є досвід його застосування.
Клімонорм - препарат для ЗГТ, який може довгостроково використовуватися там, де не тільки віддається перевага лікування гострих клімактеричних розладів, але і є необхідність врахувати його благотворний профілактичну дію. Клімонорм є підходящим лікувальним засобом для жінок в перименопаузі, коли ще важливо збереження регулярного менструального циклу. Він може бути також рекомендований жінкам з синдромом виснаження яєчників, які перенесли операцію оваріоектомії.
Клімонорм можна включити в число першочергових ліків, які забезпечать жінці багаторічну профілактику в клімактерії. В результаті клінічних досліджень, проведених співробітниками Наукового Центру акушерства, гінекології та перинатології РАМН, було показано, що Клімонорм ефективно знижує частоту і тяжкість клімактеричного синдрому у жінок в перименопаузі; замісна гормонотерапія клімонорм не сприяє збільшенню маси тіла і підвищення артеріального тиску; забезпечує регулярність і стабільність менструального циклу у жінок в перименопаузі, що є реальною профілактикою розвитку гіперпластичних процесів в ендометрії і підтверджено даними ультразвукового моніторингу та гістологічним дослідженням ендометрія.
Клімонорм не має серйозних побічних ефектів і не робить негативного впливу на біохімічні показники крові. На тлі терапії відзначається збільшення мінеральної плотнотності кісток на 2,6% за рік.
Профілактичне застосування ЗГТ показано при бажанні жінки отримувати ЗГТ для поліпшення якості життя, профілактики серцево-судинних захворювань і остеопорозу при відсутності протипоказань.
Естрадіолу валерат + левоноргестрел -
Клімонорм (торгова назва)
Гормональний фон в організмі жінки постійно змінюється протягом життя. При нестачі статевих гормонів ускладнюється перебіг біохімічних процесів. Допомогти може тільки спеціальне лікування. Необхідні речовини вводяться штучно. Таким шляхом продовжується життєздатність і активність жіночого організму. Препарати призначаються за індивідуальною схемою, так як, якщо не врахувати можливих наслідків, вони можуть згубно позначитися на стані молочних залоз, статевих органів. Рішення про проведення подібного лікування приймається на підставі обстеження.
Гормони є регуляторами всіх процесів, що протікають в організмі. Без них неможливо кровотворення і утворення клітин різних тканин. При їх нестачі страждає нервова система і головний мозок, з'являються серйозні відхилення у функціонуванні репродуктивної системи.
Застосовується 2 види гормональної терапії:
- Ізольована ЗГТ - проводиться лікування препаратами, що містять якийсь один гормон, наприклад, тільки естрогени (жіночі статеві гормони) або андрогени (чоловічі).
- Комбінована ЗГТ - в організм вводиться одночасно кілька речовин гормональної дії.
Існують різні форми випуску таких засобів. Деякі з них входять до складу гелів або мазей, які наносять на шкіру або заводять в піхву. Лікарські засоби такого типу випускаються також у вигляді таблеток. Можливе використання спеціальних пластирів, а також внутрішньоматкових спіралей. При необхідності тривалого використання гормональних засобів вони можуть бути використані у вигляді імплантантів, що вводяться під шкіру.
Примітка: Метою лікування не є повне відновлення репродуктивної функції організму. За допомогою гормонів усуваються симптоми, що виникають в результаті неправильного протікання найважливіших життєзабезпечуючих процесів в організмі жінки. Це дозволяє значно поліпшити її самопочуття, уникнути появи багатьох захворювань.
Принцип лікування полягає в тому, що для досягнення максимального успіху воно повинно бути призначено своєчасно, поки гормональні порушення не стали незворотними.
Гормони приймаються в невеликих дозах, причому найчастіше використовуються натуральні речовини, а не їх синтетичні аналоги. Їх комбінують таким чином, щоб знизити ризик негативних побічних дій. Лікування, як правило, буває тривалим.
Відео: Коли призначається гормональне лікування жінкам
Показання до призначення ЗГТ
Замісну гормональну терапію призначають в наступних випадках:
- при настанні у жінки раннього клімаксу в зв'язку з виснаженням овариального запасу яєчників і зниженням вироблення естрогену;
- коли потрібно поліпшити стан пацієнтки у віці старше 45-50 років при виникненні у неї вікових менопаузальних недуг (припливів, головних болів, сухості піхви, нервозності, зниження лібідо і інших);
- після видалення яєчників, проведеного в зв'язку з гнійними запальними процесами, злоякісними пухлинами;
- при лікуванні остеопорозу (появі неодноразових переломів кінцівок через порушення складу кісткової тканини).
Терапія естрогенами призначається також чоловікові, якщо він бажає змінити стать і стати жінкою.
Протипоказання
Застосування гормональних засобів абсолютно протипоказано при наявності у жінки злоякісних пухлин мозку, молочних залоз і статевих органів. Гормональне лікування не проводиться при наявності захворювань крові і судин і схильності до тромбозу. ЗГТ не призначають, якщо жінка перенесла інсульт або інфаркт, а також якщо вона страждає стійкою гіпертонією.
Абсолютним протипоказанням до проведення такого лікування є наявність захворювань печінки, цукрового діабету, а також алергії на компоненти, що входять до складу препаратів. Лікування гормонами не призначають, якщо у жінки спостерігаються маткові кровотечі невстановленого характеру.
Подібну терапію не проводять під час вагітності та в період годування груддю. Є також відносні протипоказання до використання такого лікування.
Іноді, незважаючи на можливі негативні наслідки гормональної терапії, її все ж призначають, якщо небезпека ускладнень самого захворювання занадто велика. Так, наприклад, лікування небажано при наявності у пацієнтки мігрені, епілепсії, міоми, а також генетичної схильності до виникнення раку грудей. У деяких випадках можуть бути встановлені обмеження на застосування препаратів естрогену без додавання прогестерону (наприклад, при ендометріозі).
можливі ускладнення
Замісна терапія для багатьох жінок є єдиним способом уникнути важких проявів нестачі гормонів в організмі. Однак дія гормональних засобів не завжди передбачувано. У деяких випадках їх використання може призвести до підвищення артеріального тиску, згущення крові і утворення тромбів в судинах різних органів. Існує ризик посилення існуючих серцево-судинних захворювань, аж до інфаркту або крововиливу в мозок.
Можливо ускладнення жовчнокам'яної хвороби. Навіть невелика передозування естрогенів здатна спровокувати ракову пухлину в матці, яєчнику або молочній залозі, особливо у жінок старше 50 років. Виникнення пухлин частіше спостерігається у родили жінок, що мають генетичну схильність.
Гормональний зрушення веде до порушення обміну речовин і різкого збільшення маси тіла. Особливо небезпечно проведення такої терапії протягом періоду більше 10 років.
Відео: Показання та протипоказання до проведення ЗГТ
попередня діагностика
Замісна гормональна терапія призначається тільки після спеціального обстеження за участю таких фахівців, як гінеколог, мамолог, ендокринолог, терапевт.
Проводяться аналізи крові на згортання і зміст наступних компонентів:
- Гормонів гіпофіза: ФСГ і ЛГ (регулюють роботу яєчників), а також пролактину (що відповідає за стан молочних залоз) і ТТГ (речовини, від якого залежить вироблення гормонів щитовидної залози).
- Статевих гомоном (естрогену, прогестерону, тестостерону).
- Білків, жирів, глюкози, ферментів печінки і підшлункової залози. Це необхідно для вивчення швидкості обміну речовин і стану різних внутрішніх органів.
Здійснюються мамографія, остеоденситометрія (рентгенівське дослідження щільності кісток). Для того щоб переконатися у відсутності злоякісних пухлин матки, проводиться ПАП-тест (цитологічний аналіз мазка з піхви і шийки матки) і трансвагінальне УЗД.
Проведення замісної терапії
Призначення конкретних ліків і вибір схеми лікування проводиться суто індивідуально і лише після того, як буде проведено повне обстеження пацієнтки.
Враховуються такі чинники:
- вік і період життєдіяльності жінки;
- характер циклу (якщо є менструації);
- наявність або відсутність матки і яєчників;
- наявність міоми і інших пухлин;
- наявність протипоказань.
Лікування проводиться з використанням різних методик в залежності від його цілей і характеру симптомів.
Види ЗГТ, які використовуються препарати
Монотерапія лікарськими засобами на основі естрогенів. Її призначають тільки жінкам, які перенесли гістеректомію (видалення матки), так як в цьому випадку відсутній ризик розвитку гіперплазії ендометрія. ЗГТ проводиться такими препаратами, як Естрожель, дівігель, прогинова або Естрімакс. Лікування починають безпосередньо після проведення операції. Воно триває протягом 5-7 років. Якщо вік жінки, якій проведена така операція, наближається до менопаузальних, то лікування проводиться аж до настання клімаксу.
Переривчаста циклічна ЗГТ. Цю методику використовують в період появи симптомів пременопаузи у жінок молодше 55 років або при настанні раннього клімаксу. За допомогою комбінації естрогену і прогестерону виробляється імітація нормального менструального циклу протяжністю 28 днів.
Для проведення замісної гормональної терапії в цьому випадку використовуються комбіновані засоби, наприклад, фемостон або клімонорм. В упаковці Клімонорму є жовті драже з естрадіолом і коричневі - з прогестероном (левоноргестрелем). Протягом 9 днів приймають жовті драже, потім 12 днів - коричневі, після чого роблять перерву на 7 днів, протягом яких з'являється кровотеча. Іноді використовуються комбінації естрогенсодержащих і прогестеронових препаратів (наприклад, Естрожелю і Утрожестан).
Безперервна циклічна ЗГТ. Подібна методика застосовується в тому випадку, коли менструації у жінки 46-55 років відсутні більше 1 року (тобто настала менопауза), є досить серйозні прояви клімактеричного синдрому. В цьому випадку гормональні засоби приймаються протягом 28 днів (імітація місячних відсутня).
Комбінована циклічна переривчаста ЗГТ естрогенами і прогестинами проводиться в різних режимах.
Можливе проведення лікування місячними курсами. При цьому воно починається з щоденного прийому препаратів естрогену, а з середини місяця додаються ще й кошти на основі прогестерону, щоб не допустити передозування і виникнення гіперестрогенії.
Може бути призначено проведення курсу лікування тривалістю 91 день. При цьому протягом 84 днів приймають естрогени, з 71 дня додають прогестерон, потім роблять перерву на 7 днів, після чого цикл лікування повторюють. Така замісна терапія призначається жінкам у віці 55-60 років, у яких наступила менопауза поста.
Комбінована постійна естроген-гестагенная ЗГТ. Гормональні препарати приймають без перерви. Методика використовується для жінок старше 55 років, причому після 60 років дози препаратів зменшуються наполовину.
У деяких випадках проводиться комбінування естрогенів з андрогенами.
Обстеження в ході лікування і після нього
Види і дози застосовуваних лікарських засобів можуть змінюватися при появі ознак ускладнень. Для того щоб не допустити появи небезпечних наслідків, в ході терапії проводиться контроль стану здоров'я пацієнтки. Перше обстеження здійснюється через 1 місяць після початку лікування, потім через 3 і 6 місяців. Згодом жінка повинна бути на прийом до гінеколога кожні півроку для перевірки стану репродуктивних органів. Необхідно регулярно проходити мамологічні огляди, а також відвідувати ендокринолога.
Контролюється артеріальний тиск. Періодично знімається кардіограма. Проводиться біохімічний аналіз крові для визначення вмісту глюкози, жирів, ферментів печінки. Перевіряється згортання крові. У разі появи серйозних ускладнень лікування коректується або скасовується.
ЗГТ і вагітність
Одним зі свідчень для призначення замісної гормональної терапії є наступ раннього клімаксу (це іноді трапляється в 35 років і раніше). Причиною є недолік естрогенів. Від рівня цих гормонів в організмі жінки залежить зростання ендометрія, до якого повинен прикріпитися зародок.
Пацієнткам дітородного віку для відновлення гормонального фону призначаються комбіновані препарати (фемостон найчастіше). Якщо рівень естрогенів вдається підвищити, то слизова оболонка порожнини матки починає товщати, при цьому в окремих випадках можливе здійснення зачаття. Це може статися після того, як через кілька місяців лікування жінка припиняє прийом препарату. Якщо виникають підозри на те, що вагітність настала, необхідно припинити лікування і проконсультуватися з лікарем щодо доцільності її збереження, так як гормони можуть негативно вплинути на розвиток плода.
доповнення: Жінка зазвичай перед початком лікування подібними засобами (зокрема, Фемостон) попереджається про необхідність додаткового використання презервативів або інших протизаплідних пристосувань негормонального дії.
Препарати ЗГТ можуть бути призначені при безплідді, викликаному відсутністю овуляції, а також під час планування ЕКО. Здатність жінки до дітородіння, а також шанси на нормальний перебіг вагітності оцінюються лікарем індивідуально для кожної пацієнтки.