Látky, ktoré stimulujú cholinergické synapsie. Látky pôsobiace na cholinergné synapsie Nachádzajú sa cholinergné receptory inervované m3
Už pred objavením úlohy acetylcholínu ako chemického mediátora zaznamenal G. Dale významné rozdiely v pôsobení acetylcholínu v rôznych synapsách. Účinok v oblasti synapsií postgangliových parasympatických nervov nazval muskarínový, pretože je podobný pôsobeniu jedu agarickej mušky - muskarín, a v oblasti pregangliových zakončení, drene nadobličiek a tiež v neuromuskulárnych synapsách.
priečne pruhované svaly podobné nikotínu v podobnom účinku malých dávok nikotínu.
Podľa moderných koncepcií účinok podobný účinku nikotínu alebo muskarínu nezávisí od kvality acetylcholínu, ale od rozdielov v štruktúre receptorov, s ktorými SC interaguje. Tieto rozdiely spôsobujú, že jeden typ receptora je citlivejší na muskarín (M-cholinergné receptory citlivé na muskarínové receptory), druhý na nikotín (H-cholinergné receptory citlivé na nikotín). M-cholinergné receptory sú selektívne blokované atropínom a H-cholinergné receptory sú blokované kurare alkaloidom d-tubokurarínom.
Fyziologicky dôležitým rozdielom medzi M-cholinergnými receptormi a H-cholinergnými receptormi je rýchlosť reakcie na prichádzajúci signál. Nikotínové cholinergné receptory poskytujú rýchly prenos a krátkodobé účinky, zatiaľ čo M-cholinergné receptory reagujú pomalšie a po dlhšiu dobu. Vysvetľuje to skutočnosť, že H-cholinergné receptory sú rýchlo pôsobiace ionotropné receptory. Základom ionotropného receptora je proteín, ktorý má miesta pre väzbu na mediátor a tiež vytvára iónový kanál. Zmena v konformácii molekuly proteínu v dôsledku aktivácie H-cholínergného receptora spôsobuje otvorenie iónových kanálov pre Na + a K +. Takýto kanál je otvorený niekoľko milisekúnd po kontakte s acetylcholínom a dokáže prejsť až 5 x 105 iónov Na + a K +.
Muskarínové cholinergné receptory sú pomaly pôsobiace metabotropné receptory. Ako sekundárni poslovia produkujú M-cholinergné receptory cAMP alebo cGMP (v centrálnom nervovom systéme, srdci) alebo diacylglycerol a inositolfosfát (v žalúdku, sympatické gangliá).
Skupina M-cholinergných receptorov je heterogénna, obsahuje M (-cholinergné receptory (v gangliách a centrálnom nervovom systéme), M2-cholinergné receptory (v srdci a centrálnom nervovom systéme) a M3-cholinergné receptory (v centrálnom nervovom systéme, hladké svalstvo priedušiek, gastrointestinálny trakt, močové cesty, bunky) exokrinné žľazy), M4-receptory, ktoré sú hlavne v centrálnom nervovom systéme, a M5-cholinergné receptory (v centrálnom nervovom systéme a žalúdku). V myokarde predsiení a neurónov mozgového kmeňa vedie excitácia M2-cholinergných receptorov k aktivácii draslíkových kanálov: K + intenzívne opúšťa bunku, čo vedie k hyperpolarizácii bunkovej membrány. Aktivácia cholinergných receptorov v neurónoch mozgovej kôry je hipokampus sprevádzaná depolarizáciou bunkovej membrány.
Skupina H-cholinergných receptorov je tiež heterogénna. Delia sa na gangliové a svalové receptory. Svalové H-cholinergné receptory sú citlivejšie na bungarotoxín a tubokurarín lokalizované v kostrových svaloch a receptory gangliového typu na benzohexóniu. Sú sústredené v autonómnych gangliách, dreni nadobličiek.
M-cholinergné receptory periférneho nervového systému sa nachádzajú na postsynaptickej membráne buniek efektorových orgánov na konci postgangliových parasympatických vlákien, a preto sa fyziologické účinky ich excitácie (tabuľka 1) spravidla zhodujú s účinkami excitácie parasympatického delenia autonómneho nervového systému.
Pri pôsobení farmakologických látok na periférne M-cholinergné receptory sa teda pozoruje nasledovné: zúženie zreničiek v dôsledku kontrakcie zvierača zrenice; hojný tok tekutých slín; zvýšené vylučovanie ďalších žliaz gastrointestinálneho kanála; potenie; bronchospazmus; zvýšená pohyblivosť čriev a žlčových ciest, ktorá sa mení na spazmus; kontrakcia maternice; zvýšený tón močového mechúra. V dôsledku rozšírenia kapilár (v dôsledku ukončenia sympatických impulzov) klesá krvný tlak; súčasne dochádza k prudkému spomaleniu pulzu po excitácii M-cholinergných receptorov vedúcich uzlov srdca.
Pôsobením atropínu a iných M-anticholinergík sa vyskytujú opačné účinky: rozšírenie zreničiek; suché ústa; zníženie sekrécie iných žliaz gastrointestinálneho traktu (v dôsledku blokovania parasympatických impulzov, ktoré stimulujú tieto žľazy); zastavenie potenia; znížená pohyblivosť gastrointestinálneho traktu a zníženie kontrakcií bronchiálnych svalov spôsobené parasympatickou inerváciou; zvýšená srdcová frekvencia (srdcový rytmus človeka je pod neustálym inhibičným vplyvom tónu nervu vagus).
H-cholinergné receptory sa nachádzajú na postsynaptickej membráne gangliových neurónov na koncoch všetkých pregangliových vlákien (sympatických a parasympatických), v dreni nadobličiek, karotických glomerulov, endplate kostrového svalstva a v centrálnom nervovom systéme. Okrem toho sa H-cholinergné receptory autonómnych ganglií významne líšia od H-cholinergných receptorov kostrových svalov.
Keď sú excitované gangliové H-cholinergné receptory, aktivujú sa sympatické aj parasympatické postgangliové vlákna. Výsledná reakcia je kombináciou sympatických a parasympatických účinkov: zvýšenie krvný tlak, vzrušenie z dýchania, zvýšená peristaltika a
Fyziologické účinky periférneho vzrušenia
M-cholinergné receptory
stôl 1
Nerv | Organ | efekt |
Okolomotor nerv | Oko je zvierač zrenice Oko - ciliárny sval | Kontrakcia, zúženie zrenice, pokles vnútroočného tlaku. Kŕč ubytovania |
Vetvy lícneho nervu | Slzné žľazy Slinné žľazy | Vylučovanie sĺz Vylučovanie tekutých slín |
Sympatické vlákna inervujúce potné žľazy | Potné žľazy | Potenie |
Pľúcne vetvy nervu vagus | Priedušky - svalová vrstva Bronchiálne žľazy | Bronchiálny spazmus Sekrécia hlienu |
Vágové nervové vlákna | Sinoatriálny uzol Atrioventrikulárny zväzok Srdcové svaly | Spomaľte rytmus Spomalenie vedenia Zníženie sily kontrakcie |
Ventrálne vetvy nervu vagus | Žalúdok Črevá Žlčovody Pankreasu žľaza | Zvýšená pohyblivosť a sekrécia Zvýšené kontrakcie a kŕče Zvýšené kontrakcie a kŕče Posilnenie vonkajšej a vnútornej sekrécie |
Panvové viscerálne nervy | Maternica konečníka močového mechúra | Posilnenie motoriky Posilnenie tónu Posilnenie kontrakcií |
kŕč orgánov hladkého svalstva, zvýšené vylučovanie žliaz. Uvoľňovanie adrenalínu z drene nadobličiek tiež prispieva k zvýšeniu krvného tlaku. Posilnenie dýchania sa stáva reflexnou reakciou na excitáciu karotidových H-cholinergných receptorov.
Acetlcholín uvoľňovaný z nervových zakončení postgangliových parasympatických vlákien pôsobí na m-cholinergné receptory; tieto účinky môže blokovať atropín.
Existujú tri podtypy m-cholinergných receptorov: M 1, M 2 a M.
· M 1 -cholinoreceptory sa nachádzajú v bunkách mozgu a parietálnych bunkách žalúdka. Toto sú receptory CNS.
· M 2 -cholinoreceptory sú lokalizované v srdci (znižujú srdcovú frekvenciu, atrioventrikulárne vedenie a potrebu kyslíka v myokarde, oslabujú predsieňové kontrakcie);
Ms-cholinergné receptory - v hladkom svalstve (spôsobujú zúženie zreničiek, kŕč akomodácie, bronchospazmus, kŕč žlčových ciest, močovody, kontrakcie močového mechúra, maternice, zvýšenie peristaltiky čriev, uvoľnenie zvieračov); v žľazách (spôsobujú slzenie, potenie, hojné vylučovanie tekutých slín, chudobné na bielkoviny, bronchorhea, vylučovanie kyslej žalúdočnej šťavy).
S výnimkou pirenzepínu (gastrocepín), ktorý selektívne blokuje M3-cholinergné receptory, agonisty a antagonisty m-cholinergných receptorov používaných na klinike buď slabo, alebo nevykazujú vôbec selektivitu vzhľadom na rôzne podtypy týchto receptorov.
Účinky acetylcholínu
Muskarínové (m-cholinomimetické) účinky acetylcholínu sa pozorujú pri prebudení parasympatického nervového systému (okrem potenia a vazodilatácie), sú v podstate protichodné k účinkom stimulácie sympatického systému. Medzi tieto účinky patrí:
zúženie zrenice (mióza), kŕč akomodácie (oko je nastavené na blízke videnie),
hojné slinenie,
zúženie priedušiek,
zvýšené vylučovanie priedušiek,
arteriálna hypotenzia (spôsobená bradykardiou a vazodilatáciou),
zvýšená pohyblivosť a sekrécia gastrointestinálneho traktu,
kontrakcia hladkých svalov močového mechúra
zvýšené potenie.
Je potrebné poznamenať, že citlivosť rôznych efektorových orgánov prijímajúcich parasympatickú inerváciu na pôsobenie m-anticholinergík sa značne líši:
- slinné, prieduškové a potné žľazy sú vysoko citlivé na pôsobenie týchto liekov,
- sú potrebné veľké dávky m-anticholinergík na rozšírenie zrenice, ochrnutie akomodácie a elimináciu účinku vagusu na srdce
- na zníženie parasympatického účinku na tonus hladkých svalov čriev a močového mechúra sú potrebné ešte vyššie koncentrácie liekov
- najodolnejšia voči pôsobeniu m-anticholinergík je sekrécia kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku.
Neselektívne M-anticholinergiká:
ATROPÍN, PLATIFILÍN, PRÍPRAVKY NA BARVU v dávkach, v ktorých inhibujú sekréciu HCl, spôsobujú sucho v ústach, rozšírené zrenice, paralýzu akomodácie, tachykardiu, a preto sa dnes na peptické vredové choroby používajú zriedka. Ich jediným účelom je eliminovať bolestivé kŕče hladkých svalov žalúdka a čriev.
Formuláre vydania:
Atropínový injekčný roztok 0,1% 1 ml, sa podávajú subkutánne alebo intramuskulárne
Prípravky Bellastezin - vo forme komplexných tabliet Bellastezin, bacarbon, besalol
Platyfylín 0,2% injekčný roztok 1 ml. podané subkutánne.
PYRENZEPÍN (gastrocepín) selektívne blokuje M 3 -cholinoreceptory buniek podobných enterochromafínu nachádzajúcich sa v stene žalúdka. Bunky podobné enterochromafínu uvoľňovať histamín, ktorý stimuluje histamínové receptory parietálnych buniek. Blokáda M3 receptorov buniek podobných enterochromafínu vedie k inhibícii sekrécie kyseliny chlorovodíkovej. Pirenzepín zle preniká do histagemických bariér a je prakticky bez vedľajších účinkov typických pre anticholinergiká (je možné sucho v ústach).
Forma uvoľňovania tabliet 25 a 50 mg.
Zvyčajne je predpísaná 1 tableta ráno 30 minút pred jedlom, v prípade potreby 1 tableta 3x denne.
Je niečo spoločné medzi krémom, z ktorého sa Margarita zmenila na čarodejnicu (M. Bulgakov, Pán a Margarita), a plzenským pivom? Áno. Od nepamäti zloženie čarodejníckych mastí a nápojov zahŕňalo belladonu (belladonna, wolfberry, bláznivá čerešňa) a henbane, ktoré sa považovali za magické byliny. Alkaloidy (najmä atropín belladonna) obsiahnuté v týchto rastlinách vzrušujú centrálny nervový systém, spôsobujú vizuálne, sluchové a iné halucinácie, pocit letu vo vesmíre, úzkosť a bezpríčinný smiech. Presne takto vyzerá človek, o ktorom môžeme povedať „prejedanie sa so slepačou“. Pokiaľ ide o pivo, semená henbane sa používali napríklad v Nemecku na zvýšenie intoxikačného účinku piva. Názov „Plzeň“ pochádza zo slova „belzen“ - henbane. Následne dané veľké množstvo otravy bolo zakázané pridávať do piva henbane.
Ľudia sa tak pred mnohými rokmi oboznámili s pôsobením atropínu - prvého zástupcu v súčasnosti široko známej triedy farmakologických látok - anticholinergikum (ďalšie názvy sú anticholinergiká, anticholinergiká).
Ako tieto látky účinkujú? Atropín a jeho príbuzné zlúčeniny bránia väzbe acetylcholínu na postsynaptickú membránu bunky, ktorá má m-cholinergné receptory.
V závislosti od orgánov a tkanív, v ktorých sa nachádzajú m-cholinergné receptory, môžu byť tri typy:
m 1 - receptory sú umiestnené v nervových bunkách (mozog, plexy periférnych nervov),
m 2 - receptory - v srdci,
m 3 - receptory - v hladkých svaloch oka, priedušiek, žlčových a močových ciest, čriev, ako aj v bunkách žliaz: potné, slinné, prieduškové, žalúdočné.
Prítomnosť niekoľkých modifikácií m-cholinergných receptorov umožňuje selektívne ovplyvňovať jeden z nich a zabrániť vzniku zbytočných účinkov. Napríklad na zníženie tonusu hladkých svalov bez zmeny činnosti srdca alebo na rozšírenie zreničiek pri vyšetrení fundusu bez toho, aby došlo k črevnej relaxácii.
Aké lieky majú schopnosť interferovať s účinkom acetylcholínu na m-cholinergné receptory?
Skopolamín v kombinácii tabliet sa používa na prevenciu pri cestovaní kinetóza a liečenie jeho následkov. Je to tiež liek prvej voľby pre anesteziológa, keď pripravuje pacienta na operáciu (zvyšuje účinok anestetických liekov, zabraňuje slineniu a zvracaniu).
Nie nadarmo však dostala zakladateľka skupiny m-anticholinergík svoje meno od jednej z bohýň osudu. Moira Atropos je najstrašnejšia z bohýň - je to ona, ktorá prerezáva niť života človeka. A otrava m-anticholinergikami je veľmi nebezpečná. Vyznačujú sa najmä pretrvávajúcou dilatáciou zreničiek a zvýšenou telesnou teplotou, depresiou centrálneho nervového systému (strata vedomia, nedostatok reflexov, depresia dýchacieho centra). V prípade otravy atropínom predchádza depresii centrálneho nervového systému štádium vzrušenia (halucinácie, delírium, kŕče, dýchavičnosť). Všetky javy sa vyvíjajú na pozadí hyperémie (zvýšeného prietoku krvi) pokožky tváre, krku a hrudníka, suchej kože a slizníc vrátane úst, s vývojom afónie (nedostatok hlasu), tachykardie, arytmií („skokový“ pulz), močenie je oneskorené a defekácia.
Otrava atropínom je veľmi podobná exacerbácii psychózy a množstvu horúčok. Pacientovi je možné pomôcť iba v nemocničnom prostredí.
Obraz intoxikácie drogou (a droga, ako si pamätáme, obsahuje atropín), veľmi živo a farmakologicky opísal Ivan Alekseevich Bunin vo svojej básni „Datura“:
Niektoré n-anticholinergiká, nazývané tiež blokátory ganglií , blokujú na nikotín citlivé cholinergné receptory v nervových uzloch (gangliách, odtiaľto aj názov - blokátory ganglií) autonómneho nervového systému. Čo sú to tieto uzly? Na prenose nervového impulzu sa zvyčajne podieľa niekoľko neurónov. Výkonné autonómne vlákna sú prerušené v gangliách (excitácia sa prenáša acetylcholínom v dôsledku aktivácie n-cholínergných receptorov postsynaptickej membrány). Tu sa pregangliové vlákna končia a pochádzajú z hlavy a miecha a vegetatívne plexy (postgangliové) pochádzajú a končia rôznymi orgánmi.
Gangliové blokátory nevykazujú selektivitu účinku a vyznačujú sa širokou škálou účinkov. Preto nachádzajú v lekárskej praxi iba obmedzené použitie, keď je potrebné krátkodobé zníženie krvného tlaku, najmä v neurochirurgii.
Existuje ale ďalšia skupina n-anticholinergík, ktoré pôsobia na n-cholinergné receptory nie v nervových uzloch, ale v miestach dotyku nervových zakončení s muskuloskeletálnymi svalmi. Predstavme si, že niečo bráni tomu, aby sa acetylcholín naviazal na svoj receptor v mieste kontaktu medzi nervovými a svalovými bunkami. Čo sa potom stane? Sval sa prestane sťahovať, uvoľní sa. Žiadna objednávka, žiadna práca. Takto koná jeden z najsilnejších jedov, kurare, ktorý pri požití spôsobí úplné ochrnutie svalov vrátane dýchacích a smrť. Smrť je tichá, bez kŕčov a stonov. Najskôr sa uvoľnia svaly krku a končatín, potom sa ochrnutie rozšíri po celom tele a zachytí hrudník a bránicu - zastaví sa dýchanie. Izolácia a štúdium vlastností účinnej látky tohto jedu - tubokurarín - umožnilo vedcom vytvárať na jeho základe lieky, ktoré znižujú tonus kostrových svalov (tzv svalové relaxanciá ), ktorý sa používa na úplné uvoľnenie svalov pri operáciách. Líšia sa mechanizmom účinku a trvaním účinku, používajú sa nielen v chirurgickej praxi, ale aj na liečbu chorôb, pri ktorých sa zvyšuje tón kostrových svalov.
Ďalej sú uvedené bežne používané cholinergné a gangliové blokátory, ktoré sú podrobnejšie popísané na webových stránkach.
[Obchodné meno(zloženie alebo charakteristika) farmaceutický účinok dávkové formy pevné]
Arduan (pipuróniumbromid) svalová relaxancia por.liof.d / v. Gedeon richter (Maďarsko)
Atrovent (ipratropiumbromid) bronchodilatačný aeros.inhal.dose; roztok na inhaláciu Boehringer Ingelheim Pharma (Rakúsko)
Atrovent N (ipratropiumbromid) bronchodilatačný aeros.inhal.dosky. Boehringer Ingelheim Pharma (Rakúsko)
Berodual (ipratropiumbromid + fenoterol) bronchodilatačný roztok na inhaláciu Boehringer Ingelheim Pharma (Rakúsko)
Cholinergické synapsie sú lokalizované vo vnútorných orgánoch prijímajúcich postgangliové parasympatické vlákna, v autonómnych gangliách, dreni nadobličiek, karotických glomerulov, kostrových svaloch. K prenosu excitácie v cholinergných synapsiách dochádza pomocou acetylcholínu.
Acetylcholín sa syntetizuje v cytoplazme zakončení cholinergných nervov z acetyl-Co A a cholínu za účasti enzýmu cholín acetyltransferáza (cholinacetyláza) a ukladá sa v synaptických vezikulách (vezikuly). Pod vplyvom nervových impulzov sa acetylcholín uvoľňuje z vezikúl do synaptickej štrbiny. Stáva sa to nasledovne. Impulz, ktorý sa dostane do presynaptickej membrány, spôsobí jej depolarizáciu, v dôsledku ktorej sa otvoria napäťovo riadené vápnikové kanály, cez ktoré vápenaté ióny prenikajú do nervového zakončenia. Koncentrácia Ca 2+ v cytoplazme nervového zakončenia sa zvyšuje, čo podporuje fúziu vezikulárnej membrány s presynaptickou membránou a exocytózu vezikúl (obr. 8.1). Proces fúzie vezikulárnych a presynaptických membrán a následne exocytóza vezikúl a uvoľňovanie acetylcholínu sú botulotoxínom blokované. Uvoľňovanie acetylcholínu je tiež blokované látkami, ktoré znižujú vstup Ca 2+ do cytoplazmy nervových zakončení, napríklad aminoglykozidovými antibiotikami.
Po uvoľnení do synaptickej štrbiny acetylcholín stimuluje cholinergné receptory umiestnené tak na postsynaptickej, ako aj na presynaptickej membráne cholinergných synapsií.
V synaptickej štrbine je acetylcholín veľmi rýchlo hydrolyzovaný enzýmom acetylcholínesterázou za vzniku cholínu a kyseliny octovej. Cholín je zachytený nervovými zakončeniami (podlieha reverznej absorpcii neurónmi) a je znovu zahrnutý do syntézy acetylcholínu. V krvnej plazme, pečeni a ďalších orgánoch sa nachádza enzým - butyrylcholínesteráza (pseudocholínesteráza, falošná cholínesteráza), ktorý môže tiež deaktivovať acetylcholín.
Na prenos excitácie v cholinergných synapsiách môžu mať vplyv látky, ktoré ovplyvňujú nasledujúce procesy: syntéza acetylcholínu a jeho ukladanie vo vezikulách; uvoľňovanie acetylcholínu; interakcia acetylcholínu s cholínergickými receptormi; hydrolýza acetylcholínu v synaptickej štrbine; reverzný neurónový príjem cholínu presynaptickými zakončeniami. Ukladanie acetylcholínu vo vezikulách znižuje vesamikol, ktorý blokuje transport acetylcholínu z cytoplazmy do vezikúl. Uvoľňovanie acetylcholínu do synaptickej štrbiny je stimulované 4-aminopyridínom (pimadín). Botulotoxín (botox) blokuje uvoľňovanie acetylcholínu. Reverzná neurónová absorpcia cholínu inhibuje hemiholínium, ktoré sa používa v experimentálnych štúdiách.
V lekárskej praxi sa používajú hlavne látky, ktoré priamo interagujú s cholinergnými receptormi: cholinomimetiká (látky, ktoré stimulujú cholinergné receptory), alebo anticholinergiká (látky, ktoré blokujú cholinergné receptory, a tým bránia pôsobeniu acetylcholínu na ne). Používajú sa látky, ktoré inhibujú hydrolýzu acetylcholínu - inhibítory acetylcholínesterázy (rôzne anticholínové látky).
LIEKY STIMULUJÚCE CHOLINERGICKÉ SYNAPY
V tejto skupine sú izolované cholinomimetiká - látky, ktoré rovnako ako acetylcholín priamo stimulujú cholinergné receptory, a anticholínesterázové látky, ktoré inhibíciou acetylcholínesterázy zvyšujú koncentráciu acetylcholínu v synaptickej štrbine a tým zvyšujú a predlžujú pôsobenie acetylcholínu.
Cholinomimetiká
Cholinergické receptory rôznych cholinergných synapsií majú nerovnakú citlivosť na rovnaké látky. Cholinergné receptory lokalizované v postsynaptickej membráne buniek efektorových orgánov na koncoch postgangliových parasympatických vlákien vykazujú zvýšenú citlivosť na muskarín (alkaloid izolovaný z niektorých druhov amanity). Takéto receptory sa nazývajú muskarínové receptory alebo M-cholínoreceptory.
Cholinergné receptory nachádzajúce sa v postsynaptickej membráne neurónov sympatických a parasympatických ganglií, chromafínových buniek drene nadobličiek, v karotických glomeruloch (ktoré sa nachádzajú pri rozdelení bežných krčných tepien) a na koncovej platničke kostrových svalov sú najcitlivejšie na nikotín, a preto sa nazývajú nikotínové receptory alebo receptory. H-cholinergné receptory. Tieto receptory sa ďalej delia na H-cholinergné receptory neurónového typu (H n) a H-cholinergné receptory svalového typu (H m), ktoré sa líšia lokalizáciou (pozri tabuľku 8.1) a citlivosťou na farmakologické látky.
Látky, ktoré selektívne blokujú H n-cholinergné receptory ganglií, drene nadobličiek a karotické glomeruly, sa nazývajú ganglioblokátory a látky, ktoré blokujú predovšetkým H-cholinergné receptory kostrových svalov, sa nazývajú kurariformné látky.
Z cholinomimetík sú izolované látky, ktoré stimulujú predovšetkým M-cholinergné receptory (M-cholinomimetiká), H-cholinergné receptory (H-cholinomimetiká) alebo obidva podtypy cholinergných receptorov súčasne (M-, H-cholinomimetiká).
Klasifikácia cholinomimetík
M-cholinomimetiká:muskarín, pilokarpín, aceklidín.
H-cholinomimetiká:nikotín, cititon, lobelia.
M, H-cholinomimetiká:acetylcholín, karbacholín.
M-cholinomimetiká
M-cholinomimetiká stimulujú M-cholinergné receptory umiestnené v membráne buniek efektorových orgánov a tkanív, ktoré dostávajú parasympatickú inerváciu. M-cholinergné receptory sú rozdelené do niekoľkých podtypov, ktoré vykazujú nerovnakú citlivosť na rôzne farmakologické látky. Nájdené 5 podtypov M-cholinergných receptorov (M, -, M2-, M3-, M4-, M5-). Najštudovanejšie sú M, -, M2- a M3 -cholinoreceptory (pozri tabuľku 8.1). Všetky M-cholinergné receptory sú membránové receptory, ktoré interagujú s G-proteínmi a prostredníctvom nich s určitými enzýmami alebo iónovými kanálmi (pozri kapitolu "Farmakodynamika"). Takže M 2 -cholinoreceptory membrán kardia
Tabuľka 8.1. Podtypy cholinergných receptorov a účinky ich stimulácie
M-cholinergné receptory
m, | CNS žalúdočné bunky podobné enterochromafínu | Uvoľňovanie histamínu, ktorý stimuluje sekréciu kyseliny chlorovodíkovej parietálnymi bunkami žalúdka |
m 2 | Srdce Presynaptická membrána zakončení postgangliových parasympatických vlákien | Znížená srdcová frekvencia. Inhibícia atrioventrikulárneho vedenia. Znížená predsieňová kontraktilná aktivita Znížené uvoľňovanie acetylcholínu |
m 3 (inervované) | Kruhový sval dúhovky Ciliárny (ciliárny) sval oka Hladké svalstvo priedušiek, žalúdka, čriev, žlčníka a žlčových ciest, močového mechúra, maternice Exokrinné žľazy (priedušky, žalúdok, črevo, sliny, slzné, nazofaryngeálne a potné žľazy) | Kontrakcia, zúženie žiakov Kontrakcia, kŕč akomodácie (oko je nastavené na blízky bod videnia) Zvýšený tonus (okrem zvieračov) a zvýšená pohyblivosť žalúdka, čriev a močového mechúra Zvýšená sekrécia |
m 3 (bez zábran) | Endotelové bunky krvných ciev | Uvoľňovanie endotelového relaxačného faktora (N0), ktoré spôsobuje relaxáciu hladkého svalstva ciev |
H-cholinergné receptory
myocyty interagujú s Gj-proteínmi, ktoré inhibujú adenylátcyklázu. Ak sú stimulované v bunkách, syntéza cAMP klesá a v dôsledku toho aktivita cAMP-dependentnej proteínkinázy, ktorá fosforyluje proteíny. V kardiomyocytoch je narušená fosforylácia vápnikových kanálov - v dôsledku toho vstupuje menej Ca 2+ do buniek sinoatriálneho uzla vo fáze 4 akčného potenciálu. To vedie k zníženiu automatizmu sinoatriálneho uzla, a preto
k zníženiu srdcovej frekvencie. Klesajú aj ďalšie ukazovatele práce srdca (pozri tabuľku 8.1).
M 3 -cholinergné receptory buniek hladkého svalstva a bunky exokrinných žliaz interagujú s Gq-proteínmi, ktoré aktivujú fosfolipázu C. Za účasti tohto enzýmu sa z fosfolipidov bunkových membrán vytvára inositol-1,4,5-trifosfát (1P 3), ktorý podporuje uvoľňovanie Ca 2+ zo sarkoplazmatického retikula (intracelulárny zásobník vápnika). Výsledkom je, že po stimulácii М3-cholínoreceptorov sa zvyšuje koncentrácia Ca 2+ v cytoplazme buniek, čo spôsobuje zvýšenie tonusu hladkých svalov vnútorných orgánov a zvýšenie sekrécie exokrinných žliaz. Okrem toho sú neinervované (extrasynaptické) M3-cholinoreceptory umiestnené v membráne vaskulárnych endotelových buniek. Ich stimulácia zvyšuje uvoľňovanie endotelového relaxačného faktora (NO) z endotelových buniek, čo spôsobuje relaxáciu buniek hladkého svalstva ciev. To vedie k zníženiu cievneho tonusu a zníženiu krvný tlak.
M, -cholinoreceptory sú spojené s Gq proteínmi. Stimulácia M, -cholínových receptorov žalúdočných buniek podobných enterochromafínom vedie k zvýšeniu koncentrácie cytoplazmatického Ca 2+ a zvýšeniu vylučovania histamínu týmito bunkami. Histamín zasa pôsobí na parietálne bunky žalúdka a stimuluje vylučovanie kyseliny chlorovodíkovej. Podtypy M-cholinergných receptorov a účinky spôsobené ich stimuláciou sú uvedené v tabuľke. 8.1.
Prototypom M-cholinomimetík je alkaloid muskarín, ktorý sa nachádza v hubách amanita. Muskarín spôsobuje účinky spojené so stimuláciou všetkých podtypov M-cholinergných receptorov, ktoré sú uvedené v tabuľke. 8.1. Muskarín nepreniká cez hematoencefalickú bariéru, a preto významne neovplyvňuje centrálny nervový systém. Muskarín sa nepoužíva ako liek. Pri otrave muchami obsahujúcimi muskarín sa prejavuje jeho toxický účinok spojený s excitáciou M-cholinergných receptorov. Zároveň sa zaznamenáva zúženie zreničiek, kŕč akomodácie, silné slinenie a potenie, zvýšený tonus priedušiek a vylučovanie priedušiek (čo sa prejaví pocitom dusenia), bradykardia a pokles krvného tlaku, spastické bolesti brucha, hnačky, nevoľnosť a zvracanie. V prípade otravy muchovníkom sa žalúdok umyje a podajú sa soľné preháňadlá. Na elimináciu účinku muskarínu sa používa M-anticholínergický blokátor atropín.
Pilokarpín je alkaloid v listoch kríka Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi pôvodom z Južnej Ameriky. Pilokarpín, používaný v lekárskej praxi, sa získava synteticky. Pilokarpín má priamy stimulačný účinok na M-cholinergné receptory a spôsobuje všetky účinky charakteristické pre lieky v tejto skupine (pozri tabuľku 8.1). Pilokarpín zvlášť silno zvyšuje sekréciu žliaz, preto sa niekedy predpisuje vnútorne pri xerostómii (suchosť sliznice ústnej dutiny). Ale pretože pilokarpín je dosť toxický, používa sa hlavne lokálne vo forme oftalmických dávkových foriem na zníženie vnútroočného tlaku.
Hodnota vnútroočného tlaku závisí hlavne od dvoch procesov: tvorby a odtoku vnútroočnej tekutiny (komorová voda v oku), ktorá je produkovaná ciliárnym telieskom, a preteká hlavne drenážnym systémom uhla prednej očnej komory (medzi dúhovkou a rohovkou). Tento drenážny systém zahŕňa trabekulárnu sieť (hrebeňové väzivo) a venózny sínus skléry (Schlemmov kanál). Prostredníctvom štrbinových priestorov medzi trabekulami (fontánovými priestormi) trabekulárnej siete sa kvapalina filtruje do Schlemmovho kanála a odtiaľ preteká cez zberné cievy do povrchových žíl skléry (obr. 8.2).
Je možné znížiť vnútroočný tlak znížením tvorby vnútroočnej tekutiny a / alebo zvýšením jej odtoku. Výtok vnútroočnej tekutiny do značnej miery závisí od veľkosti zrenice, ktorú regulujú dva svaly dúhovky: kruhový sval (m. Sphincter pupillae) a radiálny sval (t. J. Dilatátor pupillae). Kruhový sval zrenice je inervovaný parasympatickými vláknami (položka oculomotorius) a radiálny sval je inervovaný sympatickými vláknami (položka sympaticus). Keď sa kruhový sval stiahne, zrenica sa zúži a keď sa radiálny sval stiahne, roztiahne sa.
Pilokarpín, rovnako ako všetky M-cholinomimetiká, spôsobuje kontrakciu kruhového svalu dúhovky a zúženie zreničiek (mióza). V tomto prípade sa dúhovka stáva tenšou, čo prispieva k otvoreniu uhla prednej očnej komory a odtoku vnútroočnej tekutiny cez fontánové priestory do Schlemmovho kanála. To vedie k zníženiu vnútroočného tlaku.
Schopnosť pilokarpínu znižovať vnútroočný tlak sa používa pri liečbe glaukómu, ochorenia charakterizovaného konštantným alebo prerušovaným zvyšovaním vnútroočného tlaku, ktoré môže viesť k atrofii optického nervu a strate zraku. Glaukóm je otvorený a uzavretý uhol. Forma glaukómu s otvoreným uhlom je spojená s porušením drenážneho systému uhla prednej očnej komory, cez ktorý sa vykonáva odtok vnútroočnej tekutiny; samotný roh je otvorený. Forma s uzavretým uhlom sa vyvíja, keď je narušený prístup k uhlu prednej očnej komory, najčastejšie keď je čiastočne alebo úplne zakrytý koreňom dúhovky. V tomto prípade môže vnútroočný tlak stúpnuť na 60-80 mm Hg. (normálny vnútroočný tlak sa pohybuje od 16 do 26 mm Hg).
Vďaka svojej schopnosti sťahovať zrenice (myotický účinok) je pilokarpín vysoko účinný pri liečbe glaukómu s uzavretým uhlom a v tomto prípade sa používa predovšetkým (je to liek prvej voľby). Pilokarpín sa predpisuje aj pri glaukóme s otvoreným uhlom. Pilokarpín sa používa vo forme 1 - 2% vodných roztokov (doba pôsobenia - 4 - 8 hodín), roztokov s prídavkom polymérnych zlúčenín s predĺženým účinkom (8 - 12 hodín), masti a špeciálnych očných filmov vyrobených z polymérneho materiálu (očné filmy s pilokarpínom sa nanášajú na dolné viečko 1-2 krát denne).
Pilokarpín spôsobuje kontrakciu ciliárneho svalu, čo vedie k relaxácii zinkového väzu, ktorý napína šošovku. Zakrivenie šošovky sa zvyšuje, stáva sa konvexnejšie. S nárastom zakrivenia šošovky sa zvyšuje jej refrakčná schopnosť - oko je nastavené na blízky bod videnia (lepšie viditeľné sú objekty, ktoré sú blízko). Tento jav, nazývaný akomodačný kŕč, je vedľajším účinkom pilokarpínu. Keď sa pilokarpín vkvapká do spojivkového vaku, prakticky sa neabsorbuje do krvi a nemá znateľný resorpčný účinok.
Aceklidín je syntetická zlúčenina s priamym stimulačným účinkom na M-cholinergné receptory a spôsobuje všetky účinky spojené s excitáciou týchto receptorov (pozri tabuľku 8.1).
Aceklidín sa môže lokálne používať (inštalovať do spojivkového vaku) na zníženie vnútroočného tlaku pri glaukóme. Po jednej inštalácii pokles vnútroočného tlaku trvá až 6 hodín. Roztoky aceklidínu však pôsobia lokálne dráždivo a môžu spôsobiť podráždenie spojovky.
Kvôli nižšej toxicite v porovnaní s pilokarpínom sa aceklidín používa na resorpčné pôsobenie v atónii čriev a močového mechúra. Vedľajšie účinky: slinenie, hnačky, kŕče orgánov hladkého svalstva. Pretože aceklidín zvyšuje tonus hladkých svalov priedušiek, je kontraindikovaný pri bronchiálnej astme.
V prípade predávkovania M-cholinomimetikami sa používajú ich antagonisti - M-cholinoblokátory (atropín a lieky podobné atropínu).
H-cholinomimetiká
Do tejto skupiny patria alkaloidy nikotín, lobelia, cytisín, ktoré pôsobia hlavne na H-cholinergné receptory neurónového typu, lokalizované na neurónoch sympatických a parasympatických ganglií, chromafínových bunkách drene nadobličiek, v karotidových glomeruloch a v centrálnom nervovom systéme. Tieto látky pôsobia na H-cholinergné receptory kostrového svalstva v oveľa vyšších dávkach.
H-cholinergné receptory sú membránové receptory, ktoré sú priamo spojené s iónovými kanálmi. Sú to štrukturálne glykoproteíny a pozostávajú z niekoľkých podjednotiek. Takže H-cholinergný receptor neuromuskulárnych synapsií obsahuje 5 proteínových podjednotiek (a, a, (3, y, 6), ktoré obklopujú iónový (sodíkový) kanál. Keď sa dve molekuly acetylcholínu viažu na α-podjednotky, otvorí sa kanál Na + Ióny Na + vstupujú do bunky, čo vedie k depolarizácii postsynaptickej membrány koncovej platničky kostrového svalu a kontrakcii svalu.
Nikotín je alkaloid nachádzajúci sa v listoch tabaku (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). V podstate nikotín vstupuje do ľudského tela počas fajčenia tabaku, približne 3 mg - počas fajčenia jedna cigareta (smrteľná dávka nikotínu - 60 mg). Rýchlo sa vstrebáva zo slizníc dýchacích ciest (tiež dobre preniká neporušenou pokožkou).
Nikotín stimuluje H-cholinergné receptory sympatických a parasympatických ganglií, chromafínové bunky drene nadobličiek (zvyšuje uvoľňovanie adrenalínu a noradrenalínu) a karotické glomeruly (stimuluje dýchacie a vazomotorické centrá). Stimulácia sympatických ganglií, drene nadobličiek a karotických glomerulov vedie k najcharakteristickejším účinkom nikotínu na kardiovaskulárny systém: zvýšená srdcová frekvencia, vazokonstrikcia a zvýšený krvný tlak. Stimulácia parasympatických ganglií spôsobuje zvýšenie črevného tonusu a motility a zvýšenie sekrécie exokrinných žliaz (veľké dávky nikotínu majú na tieto procesy depresívny účinok). Stimulácia H-cholinergných receptorov parasympatických ganglií je tiež príčinou bradykardie, ktorú je možné pozorovať na začiatku pôsobenia nikotínu.
Pretože nikotín je vysoko lipofilný (je to terciárny amín), rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou do mozgového tkaniva. V centrálnom nervovom systéme spôsobuje nikotín uvoľňovanie dopamínu, ktorý je ďalší biogénny
amíny a excitačné aminokyseliny, čo súvisí so subjektívnymi príjemnými pocitmi, ktoré vznikajú u fajčiarov. V malých dávkach nikotín stimuluje dýchacie centrum a vo veľkých dávkach spôsobuje jeho útlm až po zástavu dýchania (ochrnutie dýchacieho centra). Vo vysokých dávkach spôsobuje nikotín tras a záchvaty. Nikotín, ktorý pôsobí na spúšťaciu zónu centra pre zvracanie, môže spôsobiť nevoľnosť a zvracanie.
Nikotín sa metabolizuje hlavne v pečeni a vylučuje sa obličkami v nezmenenej podobe a ako metabolity. Preto sa rýchlo vylučuje z tela (t] / 2 - 1,5-2 hodiny). Tolerancia (závislosť) sa rýchlo rozvíja pri pôsobení nikotínu.
Pri kontakte nikotínových roztokov s pokožkou alebo sliznicami môže dôjsť k akútnej otrave nikotínom. V tomto prípade sa zaznamená hypersalivácia, nevoľnosť, vracanie, hnačka, bradykardia a potom tachykardia, zvýšený krvný tlak, najskôr dýchavičnosť a potom depresia dýchania, sú možné kŕče. Smrť nastáva ochrnutím dýchacieho centra. Hlavnou mierou pomoci je umelé dýchanie.
Pri fajčení tabaku je možná chronická otrava nikotínom, ako aj ďalšie toxické látky, ktoré sú obsiahnuté v tabakovom dyme a môžu pôsobiť dráždivo a karcinogénne. Pre väčšinu fajčiarov typické zápalové ochorenia dýchacie cesty, napr. chronická bronchitída; rakovina pľúc je častejšia. Zvyšuje sa riziko kardiovaskulárnych chorôb.
Na nikotíne sa vyvinie psychická závislosť, preto sa pri odvykaní od fajčenia u fajčiarov objaví abstinenčný syndróm, ktorý súvisí s výskytom bolestivých pocitov a znížením pracovnej kapacity. Na zníženie abstinenčného syndrómu sa počas odvykania odporúča používať žuvačky obsahujúce nikotín (2 alebo 4 mg) alebo transdermálny terapeutický systém (špeciálna náplasť na pokožku, ktorá rovnomerne uvoľňuje malé množstvo nikotínu počas 24 hodín).
V lekárskej praxi sa niekedy používajú H-cholinomimetiká lobelia a cytizín.
Lobelia - Alkaloid rastliny Lobelia inflata je terciárny amín. Lobelia stimuluje H-cholinergné receptory karotických glomerulov a reflexne stimuluje dýchacie a vazomotorické centrá.
Cytizín, alkaloid nachádzajúci sa v rastlinách metly (Cytisus laburnum) a Thermopsis (Thermopsis lanceolata), je štruktúrou sekundárnym amínom. Akcia je podobná lobelínu, ale o niečo viac stimuluje dýchacie centrum.
Cytizín a Lobelia sú súčasťou tabliet Tabex a Lobesil, ktoré sa používajú na uľahčenie odvykania od fajčenia. Cytiton (0,15% roztok cytizínu) a roztok lobelínu sa niekedy injikujú intravenózne na stimuláciu reflexom dýchania. Tieto lieky sú však účinné, iba ak je zachovaná reflexná excitabilita dýchacieho centra. Preto sa nepoužívajú na otravu látkami, ktoré znižujú excitabilitu dýchacieho centra ( hypnotiká, narkotické analgetiká).
M, H-cholinomimetiká
Acetylcholín je mediátorom všetkých cholinergných synapsií a stimuluje M- aj H-cholinergné receptory. Acetylcholín je dostupný ako lyofilizovaný prípravok acetylcholínchloridu. So zavedením acetylcho-
lin v tele prevažujú jeho účinky spojené so stimuláciou M-cholinergných receptorov: bradykardia, vazodilatácia a znižovanie krvného tlaku, zvýšený tonus a zvýšená gastrointestinálna motilita, zvýšený tonus hladkých svalov priedušiek, žlčníka a močového mechúra, maternice, zvýšené vylučovanie priedušiek a tráviacich žliaz. Stimulačný účinok acetylcholínu na periférne H-cholinergné receptory (účinok podobný nikotínu) sa prejavuje blokádou M-cholinergných receptorov (napríklad atropín). Výsledkom je, že na pozadí atropínu spôsobuje acetylcholín tachykardiu, vazokonstrikciu a v dôsledku toho zvyšuje krvný tlak. To sa deje v dôsledku excitácie sympatických ganglií, zvýšeného uvoľňovania adrenalínu chromafínovými bunkami drene nadobličiek a stimulácie karotických glomerulov.
Vo veľmi vysokých dávkach môže acetylcholín spôsobiť pretrvávajúcu depolarizáciu postsynaptickej membrány a blokovanie prenosu excitácie pri cholinergných synapsách.
Pokiaľ ide o chemickú štruktúru, acetylcholín je kvartérna amóniová zlúčenina, a preto zle preniká cez hematoencefalickú bariéru a významne neovplyvňuje centrálny nervový systém.
V tele je acetylcholín rýchlo ničený acetylcholínesterázou, a preto má krátkodobý účinok (niekoľko minút). Z tohto dôvodu sa acetylcholín takmer nikdy nepoužíva ako droga... V zásade sa pri pokusoch používa acetylcholín.
Karbachol (karbacholín) je analogický s acetylcholínom, ale na rozdiel od neho
prakticky nie je zničený acetylcholínesterázou, a preto pôsobí viac
dlhšie (do 1-1,5 hodiny). Spôsobuje to isté farmakologické
účinky. Roztok karbacholu vo forme očných kvapiek sa zriedka používa
glaukóm.
Cholinergické receptory sú bunkové molekuly, ktoré reagujú na mediátor acetylcholín. Cholinergické receptory sú svojou povahou glykoproteíny a pozostávajú z niekoľkých podjednotiek. Väčšina cholinergných receptorov buniek je tichých (prebytok): v kostrových svaloch sa množstvo prebytočných receptorov pohybuje od 40 do 99% a v bunkách hladkého svalstva od 90 do 99%.
V roku 1914 Sir HenryDale zistil, že v tkanivách existujú 2 typy cholinergných receptorov. Receptory stimulované muskarínom (jed na muchovník) Amanita muscaria) sa nazývali muskarínové (M-cholinergné receptory). Receptory stimulujúce nikotín (tabakový jed Nicotiana tabacum) sa nazývali nikotínové (H-cholinergné receptory).
Nikotínové cholinergné receptory.Sú to pentamérne proteíny, t.j. Skladá sa z 5 podjednotiek a patrí do rodiny membránových receptorov spojených s iónovými kanálmi. P-podjednotka receptora obsahuje aktívne miesto pre väzbu acetylcholínu a bránu, ktorá otvára a zatvára iónový kanál. Podjednotky , tvoria samotný iónový kanál v membráne, ktorý umožňuje priechod sodíkovým iónom. Receptor vždy obsahuje 2-podjednotky a 3-kanálové proteínové podjednotky. Metódou molekulárneho klonovania sa zistilo, že existujú 2 aktívne centrá H-cholinergných receptorov (preto sa receptor aktivuje až po naviazaní 2 molekúl acetylcholínu na ne):
HH -cholinergné receptory - umiestnené v membránach neurónov, pozostávajú z 2 a 3 podjednotiek.
H M -cholinoreceptory - nachádzajú sa v kostrových svaloch, pozostávajú z 2-podjednotiek a kanálového komplexu, , .
Muskarínové cholinergné receptory.Patria do rodiny membránových receptorov spojených s G-proteínmi. Metódou molekulárneho klonovania sa zistilo, že existuje 5 typov M-cholinergných receptorov, ktoré je možné kombinovať do 2 skupín:
Rodina M1, M3, M5 -cholinoreceptorov - je spojená s Gq-proteínom a prenáša signál na fosfolipázu C, ktorá hydrolyzuje fosfatidylinozitol bisfosfát (PIP 2) na inozitol trifosfát (IP 3) a diacylglycerol (DAG). Následne IP 3 zaisťuje mobilizáciu vápnikových iónov z intracelulárnych zásob a aktiváciu enzýmov závislých od vápnika, zatiaľ čo DAG aktivuje proteínkinázu C, ktorá fosforyluje množstvo intracelulárnych proteínov a mení tak ich aktivitu.
Rodina receptorov M2 a M4 je spojená s proteínmi Gí, ktoré znižujú aktivitu adenylátcyklázy, a prostredníctvom podjednotiek tieto proteíny aktivujú kanály K + a blokujú prácu kanálov Ca2 + v bunke.
Podrobné charakteristiky cholinergných receptorov, ako aj špecifické účinky ich aktivácie, sú uvedené v tabuľke 2.
Hlavné stupne cholinergického prenosu a ich farmakologická korekcia
1. Syntéza a depozícia mediátora.Acetylcholín sa syntetizuje v presynaptických zakončeniach z acetyl-CoA a cholínu. Cytoplazma presynaptického zakončenia obsahuje veľké množstvo mitochondrií; tu sa acetyl-CoA syntetizuje oxidačnou dekarboxyláciou ketokyselín. Cholín vstupuje do bunky zvonka vďaka špeciálnemu transmembránovému nosiču. Transport cholínu do neurónu je spojený s transportom sodíkových iónov a môže byť blokovaný hemicholínom.
Tabuľka 2. Porovnávacie charakteristiky bunkových cholinergných receptorov.
Agonista |
Antagonista |
Lokalizácia |
Funkcia |
Mechanizmus |
|
d-tubokurarín -bungarotoxín |
Kostrový sval |
Depolarizácia koncovej platne, kontrakcia svalov |
Otvorenie kanálu Na + |
||
Epibatidín |
Trimetaphan |
Vegetatívne Dreň nadobličiek Karotída glomeruli |
Depolarizácia a excitácia postganglionického neurónu Sekrécia adrenalínu a noradrenalínu Reflexná stimulácia dýchacieho centra |
Otváracie kanály Na +, K + a Ca 2+ |
|
Muskarín Oxotremorín |
Pirenzepín |
Vegetatívne gangliá (presynapticky) |
Depolarizácia, zvýšená sekrécia mediátora (neskorý postsynaptický potenciál) Kontrola mentálnych a motorických funkcií, kognitívne procesy. |
Aktivácia fosfolipázy C prostredníctvom Gq proteínu a syntéza IP 3 (uvoľnenie Ca 2+ z depotu), DAG (aktivácia kanálov Ca 2+, proteínkináza C). |
|
Muskarín Metacholín |
Metoktramín Tripitramín |
ACS: znížený automatizmus; AVU: znížená vodivosť; Pracovný myokard: mierny pokles kontraktility. |
Prostredníctvom -jednotky Gi-proteínu inhibícia adenylátcyklázy (cAMP). Cez -jednotky Gi-proteínu, aktivácia K + -kanálov a blokáda L2-typu Ca2 + -kanálov. |
||
Bethanechol |
Darifenacín |
Hladké svaly Cievny endotel (extrasynaptický) |
Redukcia, tón Zvýšená sekrécia ŽIADNA sekrécia a rozšírenie ciev |
Podobne ako M 1 |
|
Alveoly |
Podobne ako M 2 |
||||
Slinné žľazy Iris Monocyty |
Podobne ako M 1 |
Poznámka: -bungarotoxín - jed taiwanskej zmije Bungaris multicintus a kobry Naja naja.
PTMA - fenyltrimetylamónium
DMPP - dimetylfenylpiperazín
HHSDP - hexahydrosiladifenol
AVU - atrioventrikulárny uzol
ACS - sinoaurikulárny uzol
Syntéza acetylcholínu sa uskutočňuje špeciálnym enzýmom cholín acetyltransferázou, acetyláciou cholínu. Výsledný acetylcholín vstupuje do vezikúl pomocou nosičového antiporteru výmenou za protón. Aktivitu tohto vektora môže blokovať vexamikol. Typicky každý vezikul obsahuje od 1 000 do 50 000 molekúl acetylcholínu a celkový počet vezikúl v presynaptickom zakončení dosahuje 300 000.
2. Pridelenie mediátora.Počas pokojovej fázy sa cez presynaptickú membránu uvoľnia jednotlivé množstvá mediátora (vyleje sa obsah 1 vezikuly). Jedna molekula acetylcholínu môže spôsobiť zmenu membránového potenciálu iba o 0,0003 mV a množstvo obsiahnuté v jednom vezikule o 0,3-3,0 mV. Takéto miniatúrne posuny neindukujú vývoj biologickej odpovede, ale zachovávajú fyziologickú reaktivitu a tón cieľového tkaniva.
K aktivácii synapsie dôjde v okamihu, keď na presynaptickú membránu dorazí akčný potenciál. Pod vplyvom potenciálu je membrána depolarizovaná, čo spôsobí otvorenie hradlového mechanizmu pomalých vápnikových kanálov. Prostredníctvom týchto kanálov vstupujú ióny Ca 2+ do presynaptického terminálu a interagujú so špeciálnym proteínom vo membráne vezikúl - synaptobrevínom (VAMP). Synaptobrevín prechádza do aktivovaného stavu a začína pôsobiť ako akýsi „hák“ alebo kotva. Pomocou tejto kotvy sú vezikuly pripevnené k presynaptickej membráne na tých miestach, kde ležia špeciálne proteíny, SNAP-25 a syntaxín-1. Tieto proteíny následne iniciujú fúziu vezikulárnej membrány s axónovou membránou a tlačia vysielač do synaptickej štrbiny ako piest pumpy. Keď akčný potenciál prejde presynaptickou membránou, súčasne sa vyprázdni 2 000 - 3 000 vezikúl.
Schéma 4. Prenos signálu v cholinergnej synapsii. ChAT - cholín acetyltransferáza, B 1 - tiamín,Ach - acetylcholín, M. 1 -Xr - M 1 - cholinergné receptory, AChE - acetylcholínesteráza, FLS - fosfolipáza C,PIP 2 - fosfatidylinozitol bisfosfát,IP 3 - inozitol trifosfát,DAG - diacylglycerol,PkC - proteínkináza C, B - proteín-enzým, B-RO 4 - fosforylovaná forma enzýmového proteínu.
Uvoľňovanie mediátora môže byť narušené pod vplyvom botulotoxínu (bakteriálny toxín Clostridium botulinum). Botulotoxín spôsobuje proteolýzu proteínov podieľajúcich sa na uvoľňovaní mediátora (SNAP-25, syntaxín, synaptobrevín). - Latrotoxín - jed pavúka čierneho sa viaže na proteín SNAP-25 (neurexín) a spôsobuje spontánnu masívnu exocytózu acetylcholínu.
3. Vývoj biologickej reakcie.V synaptickej štrbine difúziou acetylcholín vstupuje do postsynaptickej membrány, kde aktivuje cholinergné receptory. Pri interakcii s H-cholinergnými receptormi sa otvárajú sodíkové kanály a na postsynaptickej membráne sa vytvára akčný potenciál.
V prípade, že acetylcholín aktivuje M-cholinergné receptory, signál sa prenáša cez systém G-proteínov na fosfolipázu C, iónové kanály K + a Ca 2+, a to všetko nakoniec vedie k zmene polarizácie membrány, procesom fosforylácie intracelulárnych proteínov.
Okrem postsynaptickej membrány môže acetylcholín pôsobiť na cholinergné receptory presynaptickej membrány (Mi a M 2). Ak je aktivovaný acetylcholínom Mi-presynaptického receptora, zvyšuje sa uvoľňovanie mediátora (pozitívna spätná väzba). Úloha М2 -cholinoreceptorov na presynaptickej membráne nie je dosť jasná, predpokladá sa, že môžu inhibovať sekréciu prenášača.
Vývoj biologickej odpovede môže byť spôsobený zavedením liekov, ktoré stimulujú cholinergné receptory, alebo sa im môže zabrániť zavedením liekov, ktoré blokujú tieto receptory. Je možné ovplyvniť vývoj účinku bez ovplyvnenia receptorov, ale pôsobením iba na postreceptorové mechanizmy:
Pertussis toxín môže aktivovať Gi-proteín a znížiť aktivitu adenylátcyklázy ovplyvnením M-cholinergného receptora;
Toxín \u200b\u200bVibrio cholerae môže aktivovať Gs-proteín a zvyšovať aktivitu adenylátcyklázy;
Diterpén forskolín z rastliny Coleus forskohliije schopný priamo aktivovať adenylátcyklázu obchádzaním receptorov a G-proteínov.
4. Ukončenie sprostredkovateľa.Životnosť acetylcholínu v synaptickej štrbine je iba 1 mS, po ktorej prechádza hydrolýzou na cholín a zvyšok kyseliny octovej. Kyselina octová sa rýchlo využíva v Krebsovom cykle. Cholín je 1 000 - 10 000 krát menej aktívny ako acetylcholín, 50% jeho molekúl podlieha spätnému vychytávaniu do axónu na resyntézu acetylcholínu, zvyšok molekúl je zabudovaných do fosfolipidov.
Hydrolýza acetylcholínu sa uskutočňuje špeciálnym enzýmom - cholínesterázou. V súčasnosti sú známe 2 jeho izoformy:
Acetylcholínesteráza (AChE) alebo pravá cholínesteráza - uskutočňuje vysoko špecifickú hydrolýzu acetylcholínu a je lokalizovaná na postsynaptickej membráne cholinergných synapsií.
Butyrylcholínesteráza (ButChE) alebo pseudocholínesteráza - vykonáva nízko špecifickú hydrolýzu esterov. Lokalizované v krvnej plazme a perisynaptickom priestore.
Porovnávacie charakteristiky týchto enzýmov sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3. Porovnávacie charakteristiky cholínesteráz.
Parameter |
Acetylcholínesteráza |
Butyrylcholínesteráza |
Zdroj Šírenie |
Cholinergické neuróny Všetky cholinergné neuróny, erytrocyty, šedá hmota mozgu |
Hepatocyty Plazma, pečeň, črevá, biela hmota |
Hydrolýzne podklady Acetylcholín Metacholín Butyrylcholín |
Veľmi rýchlo Nehydrolyzuje |
Pomaly Nehydrolyzuje Pomaly |
Antagonisti |
Citlivejší na fyzostigmín |
Citlivejšie na FOS |
Koniec pôsobenia acetylcholínu |
Hydrolýza esterov potravín |