Kolinerjik sinapsları uyaran ajanlar. Kolinerjik sinapslara etki eden ajanlar m3 tarafından innerve edilen kolinerjik reseptörler
Asetilkolinin kimyasal bir aracı olarak rolünün keşfedilmesinden önce bile G. Dale (Dale), farklı sinapslarda asetilkolinin etkisinde önemli farklılıklar olduğunu belirtti. Postganglionik parasempatik sinirlerin sinapsları alanındaki etkiyi muskarinik olarak adlandırdı, çünkü sinek agarik zehirinin (muskarin) etkisine benzer ve preganglionik uçlar, adrenal medulla ve ayrıca nöromüsküler sinapslarda
küçük nikotin dozlarının benzer etkisinde nikotin benzeri çizgili kaslar.
Modern kavramlara göre, nikotin veya muskarinin etkisine benzer bir etki, asetilkolinin kalitesine değil, SC'nin etkileşime girdiği reseptörlerin yapısındaki farklılıklara bağlıdır. Bu farklılıklar, bir reseptörü muskarine (muskarinik duyarlı M-kolinerjik reseptörler), diğerini nikotine (nikotine duyarlı H-kolinerjik reseptörler) daha duyarlı hale getirir. M-kolinerjik reseptörleri seçici olarak atropin ve H-kolinerjik reseptörler - kürare alkaloid d-tubokürarin tarafından bloke edilir.
M-kolinerjik reseptörler ile H-kolinerjik reseptörler arasındaki fizyolojik olarak önemli fark, gelen bir sinyale yanıtın hızıdır. Nikotinik kolinerjik reseptörler hızlı geçiş ve kısa vadeli etkiler sağlarken, M-kolinerjik reseptörler daha yavaş ve daha uzun bir süre boyunca yanıt verir. Bu, H-kolinerjik reseptörlerin hızlı etkili iyonotropik reseptörler olduğu gerçeğiyle açıklanmaktadır. Bir iyonotropik reseptörün temeli, bir mediatöre bağlanma yerleri olan ve ayrıca bir iyon kanalı oluşturan bir proteindir. H-kolinerjik reseptörün aktivasyonunun bir sonucu olarak protein molekülünün konformasyonundaki değişim, Na + ve K + için iyon kanallarının açılmasına neden olur. Asetilkolin ile temas üzerine birkaç milisaniye açılan böyle bir kanal, 5 x 105 Na + ve K + iyonlarına kadar geçmeyi başarır.
Muskarinik kolinerjik reseptörler, yavaş etkili metabotropik reseptörlerdir. İkincil haberciler olarak M-kolinerjik reseptörler, cAMP veya cGMP (merkezi sinir sisteminde, kalpte) veya diaçilgliserol ve inositol fosfat (midede, sempatik ganglionlarda) üretir.
M-kolinerjik reseptör grubu heterojendir, M (-kolinerjik reseptörler (ganglia ve merkezi sinir sisteminde), M2-kolinerjik reseptörler (kalp ve merkezi sinir sisteminde) ve M3-kolinerjik reseptörleri (merkezi sinir sisteminde, bronşların düz kasları, gastrointestinal sistem, idrar yolları, hücreler) içerir. Ekzokrin bezler), başlıca merkezi sinir sisteminde bulunan M4-reseptörleri ve M5-kolinerjik reseptörler (merkezi sinir sistemi ve midede) Beyin sapındaki kulakçık ve nöronların miyokardında M2-kolinerjik reseptörlerin uyarılması potasyum kanallarının aktivasyonuna yol açar: K + hücreyi yoğun bir şekilde terk eder, Hücre zarının hiperpolarizasyonuna yol açar. Serebral korteksin nöronlarında kolinerjik reseptörlerin aktivasyonu, hipokampusa hücre zarının depolarizasyonu eşlik eder.
H-kolinerjik reseptör grubu da heterojendir. Ganglionik ve kas reseptörleri olarak sınıflandırılırlar. Kas H-kolinerjik reseptörleri, iskelet kaslarında lokalize olan bungarotoksin ve tubokurarine, ganglionik tip reseptörleri benzoheksonyuma daha duyarlıdır, otonomik ganglionlarda, adrenal medulla'da yoğunlaşırlar.
Periferik sinir sisteminin M-kolinerjik reseptörleri, postganglionik parasempatik liflerin uçlarında efektör organ hücrelerinin postsinaptik membranında bulunur ve bu nedenle bunların uyarılmasının fizyolojik etkileri (Tablo 1) genellikle otonomik sinir sisteminin parasempatik bölünmesinin uyarılmasının etkileri ile çakışır.
Bu nedenle, periferik M-kolinerjik reseptörler üzerindeki farmakolojik maddelerin etkisi altında, aşağıdakiler gözlenir: göz bebeğinin sfinkterinin kasılması nedeniyle öğrencilerin daralması; bol sıvı tükürük akışı; gastrointestinal kanalın diğer bezlerinin artan sekresyonu; terlemek; bronkospazm; bağırsakların ve safra yollarının artan hareketliliği, spazm haline dönüşmesi; rahim kasılması; mesanenin tonu arttı. Kılcal damarların genişlemesi nedeniyle (sempatik dürtülerin sona ermesi sonucu) kan basıncı düşer; aynı zamanda, kalbin önde gelen düğümlerinin M-kolinerjik reseptörlerinin uyarılmasından sonra nabızda keskin bir yavaşlama vardır.
Atropin ve diğer M-antikolinerjiklerin etkisi altında, ters etkiler meydana gelir: dilate öğrenciler; kuru ağız; gastrointestinal sistemin diğer bezlerinin salgılanmasında azalma (bu bezleri uyaran parasempatik dürtülerin blokajının bir sonucu olarak); terlemenin kesilmesi; gastrointestinal sistemin hareketliliğinde azalma ve parasempatik innervasyonun neden olduğu bronşiyal kasların kasılmalarında azalma; artan kalp hızı (insan kalp ritmi vagus sinir tonunun sürekli engelleyici etkisi altındadır).
H-kolinerjik reseptörler, tüm preganglionik liflerin (sempatik ve parasempatik) uçlarında, adrenal medulla, karotis glomeruli, iskelet kası uç plaklarında ve merkezi sinir sisteminde ganglionik nöronların postsinaptik membranında bulunur. Ayrıca, otonomik gangliyonun H-kolinerjik reseptörleri, iskelet kaslarının H-kolinerjik reseptörlerinden önemli ölçüde farklıdır.
Ganglionik H-kolinerjik reseptörler uyarıldığında, hem sempatik hem de parasempatik postganglionik lifler aktive olur. Ortaya çıkan reaksiyon, sempatik ve parasempatik etkilerin bir kombinasyonudur: bir artış tansiyon, nefes alma heyecanı, peristalsis artışı ve
Periferik uyarılmanın fizyolojik etkileri
M-kolinerjik reseptörler
tablo 1
Sinir | Organ | etki |
Okülomotor sinir | Göz, öğrencinin sfinkteridir Göz - siliyer kası | Kasılma, göz bebeğinin daralması, göz içi basıncında düşüş. Konaklama spazmı |
Fasiyal sinirin dalları | Gözyaşı bezleri Tükürük bezleri | Gözyaşı salgısı Sıvı tükürük salgısı |
Ter bezlerine zarar veren sempatik lifler | Ter bezleri | Terlemek |
Vagus sinirinin pulmoner dalları | Bronş - kas tabakası Bronş bezleri | Bronşiyal spazm Mukus sekresyonu |
Vagus sinir lifleri | Sinoatriyal düğüm Atriyoventriküler demet Kalp kasları | Ritmi yavaşlat İletim yavaşlaması Kasılma kuvvetini azaltmak |
Vagus sinirinin ventral dalları | Mide Bağırsaklar Safra Yolları Pankreas bez | Artmış hareketlilik ve salgı Artmış kasılmalar ve spazm Artmış kasılmalar ve spazm Dış ve iç salgıların güçlendirilmesi |
Pelvik viseral sinirler | Rektum Mesane Rahim | Motor becerilerin güçlendirilmesi Ses tonunun güçlendirilmesi Kasılmaların güçlendirilmesi |
düz kas organlarının spazmı, bezlerin salgılanmasında artış. Adrenal medulladan adrenalin salınımı da kan basıncının yükselmesine katkıda bulunur. Solunumun güçlendirilmesi, karotis H-kolinerjik reseptörlerin uyarılmasına refleks bir yanıt haline gelir.
Postganglionik parasempatik liflerin sinir uçlarından salınan asetnlkolin, m-kolinerjik reseptörlere etki eder; bu etkiler atropin ile bloke edilebilir.
M-kolinerjik reseptörlerin üç alt tipi vardır: M 1, M 2 ve Ms.
· M1 -kolinoreseptörler beyin hücrelerinde ve midenin paryetal hücrelerinde bulunur. Bunlar CNS reseptörleridir.
· M2 -kolinoreseptörler kalpte lokalizedir (kalp atış hızını, atriyoventriküler iletimi ve miyokardiyal oksijen ihtiyacını azaltır, atriyal kasılmaları zayıflatır);
Ms-kolinerjik reseptörler - düz kaslarda (öğrencilerin daralmasına, konaklama spazmı, bronkospazm, safra yolları spazmı, üreterler, mesane kasılması, rahim, bağırsak peristaltizmini arttırır, sfinkterleri gevşetir); bezlerde (gözyaşı, terleme, sıvı tükürüğün bol salgılanmasına, protein bakımından fakir, bronş, asidik mide suyunun salgılanmasına neden olur).
Klinikte kullanılan m-kolinerjik reseptörlerin M3-kolinerjik reseptörlerini, agonistlerini ve antagonistlerini seçici olarak bloke eden pirenzepin (gastrocepin) haricinde, bu reseptörlerin çeşitli alt tipleri için zayıf bir şekilde veya hiç seçicilik göstermez.
Asetilkolin Etkileri
Asetilkolinin muskarinik (m-kolinomimetik) etkileri, parasempatik sinir sistemi uyandırıldığında (terleme ve vazodilasyon hariç) gözlenir, temelde sempatik sistemi uyarmanın etkilerine zıttır. Bu etkiler şunları içerir:
öğrencinin daralması (miosis), akomodasyon spazmı (göz yakın görmeye ayarlanmıştır),
bol tükürük
bronşların daralması,
bronş bezlerinin artan salgılanması,
arteriyel hipotansiyon (bradikardi ve vazodilatasyona bağlı),
gastrointestinal sistemin artan hareketliliği ve salgılanması,
mesanenin düz kaslarının kasılması
artan terleme.
Parasempatik innervasyon alan çeşitli efektör organların m-antikolinerjiklerin etkisine duyarlılığının önemli ölçüde değiştiğine dikkat edilmelidir:
- tükürük, bronşiyal ve ter bezleri bu ilaçların etkisine karşı oldukça hassastır,
- göz bebeğini genişletmek, akomodasyon felci ve vagus maddesinin kalp üzerindeki etkisini ortadan kaldırmak için büyük dozlarda m-antikolinerjik antagonistleri gereklidir.
- bağırsak ve mesanenin düz kaslarının tonusu üzerindeki parasempatik etkiyi azaltmak için daha yüksek konsantrasyonlarda ilaç gereklidir.
- m-antikolinerjiklerin etkisine en dirençli olanı midede hidroklorik asit salgılanmasıdır.
Seçici olmayan M-antikolinerjikler:
ATROPİN, PLATİFİLİN, BOYA HAZIRLIKLARI HCl salgılanmasını inhibe ettikleri, ağız kuruluğuna, göz bebeklerinin genişlemesine, konaklama felcine, taşikardiye neden oldukları ve bu nedenle peptik ülser hastalığı için nadiren kullanılırlar. Tek amacı mide ve bağırsak düz kaslarının ağrılı spazmlarını ortadan kaldırmaktır.
Yayın formları:
% 0.1 1ml enjeksiyonluk atropin çözeltisi, deri altına veya kas içine enjekte edildi
Bellastezin preparatları - karmaşık tabletler şeklinde Bellastezin, bakarbon, besalol
Platyphyllin% 0.2 enjeksiyonluk çözelti 1 ml. deri altına enjekte edildi.
PYRENZEPIN (gastrocepin), mide duvarında bulunan enterokromaffin benzeri hücrelerin M3-kolinoreseptörlerini seçici olarak bloke eder. Enterokromaffin benzeri hücreler histamin salmakParietal hücrelerin histamin reseptörlerini uyaran. Bu nedenle enterokromafin benzeri hücrelerde M3 reseptörlerinin blokajı, hidroklorik asit salgılanmasının inhibisyonuna yol açar. Pirenzepin, histagematik bariyerlere zayıf bir şekilde nüfuz eder ve pratikte antikolinerjik ilaçların tipik yan etkilerinden yoksundur (ağız kuruluğu mümkündür).
25 ve 50 mg tabletlerin serbest bırakılma şekli.
Genellikle yemeklerden 30 dakika önce sabah 1 tablet, gerekirse günde 3 defa 1 tablet reçete edilir.
Margarita'nın cadıya dönüştüğü krema (M. Bulgakov, “Usta ve Margarita”) ile Pilsen birası arasında ortak bir şey var mı? Evet. Çok eski zamanlardan beri, sihirli bitkiler olarak kabul edilen belladonna (belladonna, wolfberry, çılgın kiraz) ve banotu, büyücülük merhemlerinin ve içeceklerinin bir parçası olmuştur. Alkaloidler (özellikle atropin Belladonna) bu bitkilerde bulunan merkezi sinir sistemini heyecanlandırır, görsel, işitsel ve diğer halüsinasyonlara, uzayda uçuş hissi, kaygı ve nedensiz kahkahalara neden olur. Hakkında "banotu fazla yemek" diyebileceğimiz bir kişi tam olarak böyle görünüyor. Biraya gelince, örneğin Almanya'da biranın sarhoş edici etkisini arttırmak için banotu tohumları kullanılmıştır. "Pilsen" adı "belzen" - banotu kelimesinden gelmektedir. Daha sonra verilen çok sayıda zehirlenme, biraya banotu eklemek yasaktı.
Böylece, yıllar önce insanlar, şu anda yaygın olarak bilinen farmakolojik madde sınıfının ilk temsilcisi olan atropinin etkisiyle tanışmışlardı - antikolinerjik (diğer isimler antikolinerjikler, antikolinerjiklerdir).
Bu maddeler nasıl çalışır? Atropin ve ilgili bileşikleri, asetilkolinin m-kolinerjik reseptörlere sahip bir hücrenin postsinaptik zarına bağlanmasını engeller.
M-kolinerjik reseptörlerin bulunduğu organ ve dokulara bağlı olarak, bunlar üç tipte olabilir:
m 1 - reseptörler sinir hücrelerinde (beyin, periferik sinir pleksusları) bulunur,
m 2 - reseptörler - kalpte,
m 3 - reseptörler - gözün düz kaslarında, bronşlarda, safra ve idrar yollarında, bağırsaklarda ve ayrıca bezlerin hücrelerinde: ter, tükürük, bronşiyal, mide.
M-kolinerjik reseptörlerin çeşitli modifikasyonlarının varlığı, birinin bunlardan birini seçici olarak etkilemesine ve gereksiz etkilerin gelişmesini önlemesine izin verir. Örneğin, kalbin aktivitesini değiştirmeden düz kasların tonunu azaltmak veya bağırsak gevşemesine neden olmadan göz bebeklerini fundusu incelemek için genişletmek.
Hangi ilaçların asetilkolinin m-kolinerjik reseptörler üzerindeki etkisine müdahale etme yeteneği vardır?
Kombinasyon tabletlerdeki skopolamin, önleme için seyahat ederken kullanılır yol tutması ve sonuçlarının tedavisi. Hastayı ameliyata hazırlarken anestezi uzmanının da tercih ettiği ilaçtır (anestezik ilaçların etkisini arttırır, tükürük ve kusmayı önler).
Ancak m-antikolinerjik grubunun kurucusunun adını kader tanrıçalarından birinden aldığı boşuna değildir. Moira Atropos, tanrıçaların en korkunç olanıdır - bir insanın hayatının ipini kesen odur. Ve m-antikolinerjiklerle zehirlenme çok tehlikelidir. Özellikle öğrencilerin kalıcı genişlemesi ve vücut ısısında artış, merkezi sinir sisteminin depresyonu (bilinç kaybı, refleks eksikliği, solunum merkezinin depresyonu) ile karakterizedirler. Atropin zehirlenmesi durumunda, merkezi sinir sisteminin depresyonundan önce bir heyecan aşaması (halüsinasyonlar, deliryum, konvülsiyonlar, nefes darlığı) gelir. Tüm fenomenler, afoni (ses eksikliği), taşikardi, aritmiler ("zıplama" nabzı) gelişimi ile birlikte yüz, boyun ve göğüs, ağız dahil kuru cilt ve mukoza zarının hiperemisine (artan kan akışı) karşı gelişir, idrara çıkma gecikir ve dışkılama.
Atropin zehirlenmesi, psikozun alevlenmesine ve bir dizi ateşe çok benzer. Hastaya sadece hastane ortamında yardım edilebilir.
İvan Alekseevich Bunin tarafından “Datura” şiirinde uyuşturucu ile zehirlenme resmi (ve hatırladığımız gibi uyuşturucunun atropin içerir) çok canlı ve farmakolojik olarak anlatılmıştır:
Bazı n-antikolinerjikler, aynı zamanda ganglion engelleyicileri , otonom sinir sisteminin sinir düğümlerindeki (gangliyon, dolayısıyla adı - ganglion blokerleri) nikotine duyarlı kolinerjik reseptörleri bloke eder. Bu düğümler nelerdir? Bir sinir uyarısının iletilmesinde genellikle birkaç nöron rol oynar. Yürütücü otonomik lifler gangliyonlarda kesintiye uğrar (uyarma, postsinaptik zarın n-kolinerjik reseptörlerinin aktivasyonu nedeniyle asetilkolin tarafından iletilir). Burada preganglionik lifler baştan gelerek sona erer ve omurilik ve vejetatif pleksuslar (postganglionik) çeşitli organlarla biten kaynaklanır.
Ganglion blokerleri seçici değildir ve geniş bir etki yelpazesine sahiptir. Bu nedenle, özellikle nöroşirürji olmak üzere, kan basıncında kısa süreli bir düşüş gerektiğinde, tıbbi uygulamada yalnızca sınırlı kullanım bulmaktadırlar.
Ancak, sinir düğümlerinde değil, sinir uçlarının kas-iskelet kasları ile temas noktalarında n-kolinerjik reseptörlere etki eden başka bir n-antikolinerjik grubu vardır. Sinir ve kas hücreleri arasındaki temas noktasında asetilkolinin reseptörüne bağlanmasını engelleyen bir şey olduğunu hayal edelim. O zaman ne olacak? Kas kasılmayı bırakacak, gevşeyecektir. Düzen yok, iş yok. Bu, yutulduğunda solunum yolları da dahil olmak üzere kasların tamamen felç olmasına ve ölüme neden olan en güçlü zehirlerden biri olan iyileştirmedir. Ölüm sessizdir, kasılmalar ve inlemeler olmadan. Önce boyun ve uzuvların kasları gevşer, ardından felç tüm vücuda yayılır ve göğüs ve diyaframı yakalar - solunum durur. Bu zehirin aktif maddesinin özelliklerinin izolasyonu ve incelenmesi - tubokürarin - bilim adamlarının temelde iskelet kaslarının tonunu azaltan ilaçlar (sözde kas gevşeticiler ), operasyonlar sırasında kasları tamamen gevşetmek için kullanılır. Etki mekanizması ve etki süresi bakımından farklılık göstererek, sadece cerrahi uygulamada değil, aynı zamanda iskelet kaslarının tonusunun arttığı hastalıkların tedavisinde de kullanılmaktadırlar.
Sık kullanılan kolinerjik ve ganglion blokerleri aşağıda listelenmiştir, web sitesinde daha ayrıntılı olarak açıklanmıştır.
[Ticari unvan(kompozisyon veya karakteristik) farmakolojik etki dozaj biçimleri sağlam]
Arduan (pipkuronyum bromür) kas gevşetici por.liof.d / in. Gedeon richter (Macaristan)
Atrovent (ipratropium bromür) bronkodilatör aeros.inhal.dose; inhalasyon için çözüm Boehringer Ingelheim İlaç (Avusturya)
Atrovent N (ipratropium bromür) bronkodilatör aeros.inhal.doses. Boehringer Ingelheim İlaç (Avusturya)
Berodual (ipratropium bromür + fenoterol) bronkodilatör inhalasyon için çözüm Boehringer Ingelheim İlaç (Avusturya)
Kolinerjik sinapslar, postganglionik parasempatik lifleri alan iç organlarda, otonomik gangliyonlarda, adrenal medulla, karotis glomerüllerinde, iskelet kaslarında lokalizedir. Kolinerjik sinapslarda uyarılma iletimi, asetilkolin yardımıyla gerçekleşir.
Asetilkolin, enzim kolin asetiltransferazın (kolinasetilaz) katılımıyla asetil-Co A ve kolinden kolinerjik sinirlerin uçlarının sitoplazmasında sentezlenir ve sinaptik veziküllerde (veziküller) biriktirilir. Sinir uyarılarının etkisi altında, asetilkolin veziküllerden sinaptik yarığa salınır. Aşağıdaki gibi olur. Presinaptik zara ulaşan dürtü, depolarizasyonuna neden olur, bunun sonucunda voltaj kapılı kalsiyum kanalları açılır ve bu sayede kalsiyum iyonları sinir ucuna nüfuz eder. Sinir ucunun sitoplazmasındaki Ca2 + konsantrasyonu artar, bu da vezikül membranının presinaptik membran ve vezikül ekzositozu ile füzyonunu destekler (Şekil 8.1). Veziküler ve presinaptik membranların füzyon süreci ve sonuç olarak veziküllerin ekzositozu ve asetilkolinin salınımı botulinum toksini tarafından bloke edilir. Asetilkolinin salınımı, Ca2 + 'nin sinir uçlarının sitoplazmasına, örneğin aminoglikozit antibiyotiklere girişini azaltan maddeler tarafından da engellenir.
Sinaptik yarığa salındıktan sonra asetilkolin, kolinerjik sinapsların hem postsinaptik hem de presinaptik membranında lokalize olan kolinerjik reseptörleri uyarır.
Sinaptik yarıkta, asetilkolin, kolin ve asetik asit oluşturmak üzere asetilkolinesteraz enzimi tarafından çok hızlı bir şekilde hidrolize edilir. Kolin sinir uçları tarafından yakalanır (ters nöronal tutulmaya uğrar) ve asetilkolin sentezine yeniden dahil edilir. Kan plazmasında, karaciğerde ve diğer organlarda, asetilkolini de inaktive edebilen bir enzim - butirilkolinesteraz (psödokolinesteraz, yalancı kolinesteraz) vardır.
Kolinerjik sinapslarda uyarılma iletimi, aşağıdaki süreçleri etkileyen maddelerden etkilenebilir: asetilkolinin sentezi ve veziküllerde birikmesi; asetilkolin salınımı; asetilkolinin kolinerjik reseptörlerle etkileşimi; sinaptik yarıkta asetilkolinin hidrolizi; presinaptik sonlarla kolinin nöronal alımını tersine çevirir. Asetilkolinin veziküllerde birikmesi, asetilkolinin sitoplazmadan veziküllere taşınmasını engelleyen vezikülü azaltır. Asetilkolinin sinaptik yarığa salınması, 4-aminopiridin (pimadin) ile uyarılır. Botulinum toksini (botoks), asetilkolin salınımını engeller. Ters nöronal kolin alımı, deneysel çalışmalarda kullanılan hemiholiniumu inhibe eder.
Tıbbi uygulamada, esas olarak kolinerjik reseptörlerle doğrudan etkileşime giren maddeler kullanılır: kolinomimetikler (kolinerjik reseptörleri uyaran maddeler) veya antikolinerjikler (kolinerjik reseptörleri bloke eden ve böylece asetilkolinin üzerlerinde etki etmesini önleyen maddeler). Asetilkolinin hidrolizini engelleyen maddeler kullanılır - asetilkolinesteraz inhibitörleri (antikolineste-farklı ajanlar).
KOLİNERJİK SİNEPLERİ UYARICI İLAÇLAR
Bu grupta kolinomimetikler izole edilir - asetilkolin gibi kolinerjik reseptörleri doğrudan uyaran maddeler ve asetilkolinesterazı inhibe ederek sinaptik yarıktaki asetilkolin konsantrasyonunu artıran ve böylece asetilkolinin etkisini artıran ve uzatan antikolinesteraz ajanları.
Kolinomimetik
Farklı kolinerjik sinapsların kolinerjik reseptörleri, aynı maddelere karşı eşit olmayan hassasiyete sahiptir. Postganglionik parasempatik liflerin uçlarında efektör organ hücrelerinin postsinaptik membranında lokalize olan kolinerjik reseptörler, muskarine (bazı amanita türlerinden izole edilen bir alkaloit) karşı artan duyarlılık sergiler. Bu reseptörlere muskarinik reseptörler veya M-kolinoreseptörler denir.
Sempatik ve parasempatik ganglionların nöronlarının postsinaptik zarında bulunan kolinerjik reseptörler, adrenal medulla'nın kromaffin hücreleri, karotis glomerüllerinde (ortak karotis arterlerinin bölümünde bulunur) ve iskelet kaslarının uç plakasında bulunan ve bu nedenle nikotin reseptörleri veya reseptörleri olarak adlandırılırlar. H-kolinerjik reseptörler. Bu reseptörler, nöronal tipteki (Hn) H-kolinerjik reseptörlere ve kas tipinin (Hm) H-kolinerjik reseptörlerine, lokalizasyon (bkz. Tablo 8.1) ve farmakolojik maddelere duyarlılık bakımından farklılık gösteren alt gruplara ayrılır.
Ganglia, adrenal medulla ve karotis glomerüllerin Hn-kolinerjik reseptörlerini seçici olarak bloke eden maddelere ganglioblokerler, iskelet kaslarının H-kolinerjik reseptörlerini baskın olarak bloke eden maddelere kürariform ajanlar denir.
Kolinomimetikler arasında, ağırlıklı olarak M-kolinerjik reseptörleri (M-kolinomimetikler), H-kolinerjik reseptörleri (H-kolinomimetikler) veya kolinerjik reseptörlerin her iki alt tipini aynı anda (M-, H-kolinomimetikler) uyaran maddeler izole edilir.
Kolinomimetiklerin sınıflandırılması
M-kolinomimetikler:muskarin, pilokarpin, aseklidin.
H-kolinomimetikler:nikotin, cititon, lobelia.
M, H-kolinomimetikler:asetilkolin, karbakolin.
M-kolinomimetik
M-kolinomimetikler, parasempatik innervasyon alan efektör organların ve dokuların hücrelerinin zarında bulunan M-kolinerjik reseptörleri uyarır. M-kolinerjik reseptörler, farklı farmakolojik maddelere eşit olmayan duyarlılık gösteren birkaç alt tipe ayrılmıştır. M-kolinerjik reseptörlerin 5 alt tipi bulundu (M, -, M 2 -, M 3 -, M 4 -, M 5 -). En iyi çalışılanlar M, -, M 2 - ve M3-kolinoreseptörlerdir (bkz. Tablo 8.1). Tüm M-kolinerjik reseptörler, G proteinleri ile ve bunlar aracılığıyla belirli enzimler veya iyon kanalları ile etkileşime giren zar reseptörleridir (bkz. "Farmakodinamik" bölümü). Yani, kalp zarlarının M2 -kolinoreseptörleri
Tablo 8.1. Kolinerjik reseptör alt tipleri ve bunların uyarılmasının etkileri
M-kolinerjik reseptörler
m, | MSS Enterochromaffin benzeri mide hücreleri | Midenin paryetal hücreleri tarafından hidroklorik asit salgılanmasını uyaran histamin salınımı |
m 2 | Postganglionik parasempatik liflerin sonlarının Kalp Presinaptik zarı | Azalmış kalp atış hızı. Atriyoventriküler iletimin engellenmesi. Azalmış atriyal kasılma aktivitesi Azalmış asetilkolin salınımı |
m 3 (zarar görmüş) | İrisin dairesel kası Gözün siliyer (siliyer) kası Bronşların düz kasları, mide, bağırsaklar, safra kesesi ve safra kanalları, mesane, uterus Ekzokrin bezleri (bronş bezleri, mide bezleri, bağırsaklar, tükürük, gözyaşı, nazofaringeal ve ter bezleri) | Kasılma, göz bebeklerinde daralma Kasılma, akomodasyon spazmı (göz yakın görüş noktasına ayarlanmıştır) Artmış ton (sfinkterler hariç) ve mide, bağırsaklar ve mesanede artan hareketlilik Artmış sekresyon |
m 3 (engellenmemiş) | Kan damarlarının endotel hücreleri | Vasküler düz kasın gevşemesine neden olan endotel gevşetme faktörünün (N0) salınması |
H-kolinerjik reseptörler
miyositler, adenilat siklazı inhibe eden Gj-proteinleri ile etkileşime girer. Hücrelerde uyarıldığında, cAMP sentezi ve bunun sonucunda proteinleri fosforile eden cAMP'ye bağlı protein kinazın aktivitesi azalır. Kardiyomiyositlerde, kalsiyum kanallarının fosforilasyonu bozulur - sonuç olarak, aksiyon potansiyelinin 4. fazında sinoatriyal düğümün hücrelerine daha az Ca2 + girer. Bu, sinoatriyal düğümün otomatizminde bir azalmaya yol açar ve bu nedenle,
kalp atış hızında düşüş. Kalbin çalışmasının diğer göstergeleri de azalır (bkz. Tablo 8.1).
Düz kas hücrelerinin M3-kolinerjik reseptörleri ve ekzokrin bezlerinin hücreleri, fosfolipaz C'yi aktive eden Gq proteinleri ile etkileşime girer.Bu enzimin katılımıyla, inositol-1,4,5-trifosfat (1P 3), Ca salınımını destekleyen hücre zarlarının fosfolipidlerinden oluşur. Sarkoplazmik retikulumdan (hücre içi kalsiyum deposu) 2+. Sonuç olarak, М3 -kolinoreseptörlerin uyarılması üzerine, hücre sitoplazmasındaki Ca2 + konsantrasyonu artar, bu da iç organların düz kaslarının tonunda bir artışa ve ekzokrin bezlerinin salgılanmasında bir artışa neden olur. Ek olarak, innerve edilmemiş (ekstra sinaptik) M3-kolinoreseptörler vasküler endotel hücrelerinin zarında bulunur. Stimülasyonları, endotelyal hücrelerden endotel gevşetici faktör (NO) salınımını arttırır ve bu da vasküler düz kas hücrelerinin gevşemesine neden olur. Bu, vasküler tonda bir azalmaya ve bir azalmaya yol açar tansiyon.
M, -kolinoreseptörler, Gq proteinleri ile birleştirilir. Mide enterokromafin benzeri hücrelerin M, -kolino reseptörlerinin uyarılması, bu hücreler tarafından sitoplazmik Ca2 + konsantrasyonunda bir artışa ve histamin salgılanmasında bir artışa neden olur. Histamin ise midenin paryetal hücrelerine etki ederek hidroklorik asit salgılanmasını uyarır. M-kolinerjik reseptörlerin alt tipleri ve bunların uyarılmasının neden olduğu etkiler tabloda sunulmuştur. 8.1.
M-kolinomimetiklerin prototipi, mantarlarda bulunan alkaloid muskarindir. Muskarin, tabloda gösterilen tüm M-kolinerjik reseptör alt tiplerinin uyarılmasıyla ilişkili etkilere neden olur. 8.1. Muskarin, kan-beyin bariyerini geçmez ve bu nedenle merkezi sinir sistemini önemli ölçüde etkilemez. Muskarin ilaç olarak kullanılmamaktadır. Muskarin içeren sinek agarikleri ile zehirlendiğinde, toksik etkisi, M-kolinerjik reseptörlerin uyarılmasıyla ortaya çıkar. Aynı zamanda, göz bebeklerinde daralma, konaklama spazmı, aşırı tükürük ve terleme, bronşların tonunun artması ve bronşiyal bezlerin salgılanması (boğulma hissi ile kendini gösterir), bradikardi ve kan basıncında azalma, spastik karın ağrısı, ishal, bulantı ve kusma not edilir. Sinek mantarı ile zehirlenme durumunda mide yıkanır ve salin müshilleri verilir. Muskarinin etkisini ortadan kaldırmak için M-antikolinerjik bloker atropin kullanılır.
Pilokarpin, Güney Amerika'ya özgü Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi çalılarının yapraklarında bulunan bir alkaloiddir. Tıbbi uygulamada kullanılan pilokarpin sentetik olarak elde edilir. Pilokarpin, M-kolinerjik reseptörler üzerinde doğrudan uyarıcı etkiye sahiptir ve bu gruptaki ilaçların karakteristik tüm etkilerine neden olur (bkz. Tablo 8.1). Pilokarpin özellikle bezlerin salgılanmasını güçlü bir şekilde arttırır, bu nedenle bazen ağızdan kserostomi (ağız mukozasının kuruluğu) için reçete edilir. Ancak pilokarpin oldukça toksik olduğu için, göz içi basıncını düşürmek için esas olarak oftalmik dozaj formları şeklinde topikal olarak kullanılmaktadır.
Göz içi basıncının değeri esas olarak iki işleme bağlıdır: siliyer cisim tarafından üretilen ve esas olarak ön kamara açısının drenaj sisteminden (iris ve kornea arasında) akan göz içi sıvısının (gözün sulu mizahı) oluşumu ve çıkışı. Bu drenaj sistemi, trabeküler ağı (tarak bağı) ve skleranın venöz sinüsünü (Schlemm kanalı) içerir. Trabeküler ağın trabekülleri (çeşme boşlukları) arasındaki yarık benzeri boşluklardan, sıvı Schlemm kanalına filtrelenir ve buradan kolektör damarlarından skleranın yüzeysel damarlarına akar (Şekil 8.2).
Göz içi sıvısı üretimini azaltarak ve / veya dışarı akışını artırarak göz içi basıncını düşürmek mümkündür. Göz içi sıvısının çıkışı büyük ölçüde göz bebeğinin boyutuna bağlıdır ve bu irisin iki kası tarafından düzenlenir: dairesel kas (m. Sfinkter pupilla) ve radyal kas (yani dilatatör pupilla). Göz bebeğinin dairesel kası parasempatik lifler (öğe oculomotorius) tarafından, radyal kas ise sempatik lifler (öğe sempatikus) tarafından innerve edilir. Dairesel kas kasıldığında, göz bebeği daralır ve radyal kas kasıldığında genişler.
Pilokarpin, tüm M-kolinomimetikler gibi, irisin dairesel kasının kasılmasına ve öğrencilerin daralmasına (miyosis) neden olur. Bu durumda, iris incelir, bu da gözün ön odasının açısının açılmasına ve göz içi sıvısının çeşme boşluklarından Schlemm kanalına akmasına katkıda bulunur. Bu, göz içi basıncında bir azalmaya yol açar.
Pilokarpinin göz içi basıncını düşürme yeteneği, optik sinir atrofisine ve görme kaybına yol açabilen göz içi basıncında sürekli veya periyodik bir artışla karakterize bir hastalık olan glokom tedavisinde kullanılır. Glokom açık ve kapalı açılıdır. Açık açılı glokom formu, göz içi sıvısının dışarı akışının gerçekleştirildiği gözün ön odasının açısının drenaj sisteminin ihlali ile ilişkilidir; köşenin kendisi açık. Kapalı açılı form, gözün ön odacığının açısına erişim bozulduğunda, çoğunlukla kısmen veya tamamen iris kökü tarafından kaplandığında gelişir. Bu durumda göz içi basıncı 60-80 mm Hg'ye yükselebilir. (normal göz içi basıncı 16 ila 26 mm Hg arasında değişir).
Göz bebeklerini daraltma kabiliyeti (miyotik etki) nedeniyle pilokarpin, açı kapanması glokomunun tedavisinde oldukça etkilidir ve bu durumda öncelikli olarak kullanılır (tercih edilen ilaçtır). Pilokarpin ayrıca açık açılı glokom için reçete edilir. Pilokarpin,% 1-2 sulu çözeltiler (etki süresi - 4-8 saat), uzun süreli etkiye sahip polimer bileşikleri (8-12 saat), merhemler ve polimer malzemeden özel göz filmleri (pilokarpinli göz filmleri serilir) şeklinde kullanılır. alt göz kapağı için günde 1-2 kez).
Pilokarpin, siliyer kasın kasılmasına neden olur, bu da lensi geren zinn bağının gevşemesine yol açar. Merceğin eğriliği artar, daha dışbükey hale gelir. Merceğin eğriliğindeki bir artışla, kırılma yeteneği artar - göz yakın görüş noktasına ayarlanır (yakındaki nesneler daha iyi görülebilir). Konaklama spazmı olarak adlandırılan bu fenomen, pilokarpinin bir yan etkisidir. Konjonktival keseye aşılandığında, pilokarpin pratikte kan dolaşımına emilmez ve belirgin bir emici etkisi yoktur.
Aseklidin, M-kolinerjik reseptörler üzerinde doğrudan uyarıcı etkiye sahip sentetik bir bileşiktir ve bu reseptörlerin uyarılmasıyla ilişkili tüm etkilere neden olur (bkz. Tablo 8.1).
Aseklidin, glokomda göz içi basıncını düşürmek için topikal olarak (konjonktival keseye yerleştirilir) kullanılabilir. Tek bir uygulamadan sonra göz içi basıncında azalma 6 saate kadar sürer, ancak aseklidin solüsyonları lokal tahriş edici etkiye sahiptir ve konjonktivada tahrişe neden olabilir.
Pilokarpine göre daha düşük toksisite nedeniyle, aseslidin bağırsak ve mesanenin atonisinde emici etki için kullanılır. Yan etkiler: tükürük salgısı, ishal, düz kas organlarının spazmları. Aseklidinin bronşların düz kaslarının tonunu arttırması nedeniyle bronşiyal astımda kontrendikedir.
M-kolinomimetiklerin aşırı dozda alınması durumunda, antagonistleri kullanılır - M-kolinoblokerler (atropin ve atropin benzeri ilaçlar).
H-kolinomimetik
Bu grup, esas olarak nöronal tipteki H-kolinerjik reseptörler üzerinde etkili olan, sempatik ve parasempatik gangliyonların nöronlarında, adrenal medulla'nın kromaffin hücrelerinde, karotis glomerüllerinde ve merkezi sinir sisteminde lokalize olan alkaloid nikotin, lobelia, sistisini içerir. Bu maddeler iskelet kaslarının H-kolinerjik reseptörlerine önemli ölçüde daha yüksek dozlarda etki eder.
H-kolinerjik reseptörler, iyon kanallarıyla doğrudan ilişkili membran reseptörleridir. Yapısal olarak glikoproteinlerdir ve birkaç alt birimden oluşurlar. Dolayısıyla, nöromüsküler sinapsların H-kolinerjik reseptörü, iyon (sodyum) kanalını çevreleyen 5 protein alt birimini (a, a, (3, y, 6) içerir. Α-alt birimlerine iki asetilkolin molekülü bağlandığında, Na + kanalı açılır. Na + iyonları hücreye girer, bu da iskelet kası uç plakasının postsinaptik zarının depolarizasyonuna ve kas kasılmasına yol açar.
Nikotin, tütünün (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica) yapraklarında bulunan bir alkaloiddir. Temel olarak, nikotin insan vücuduna tütün içerken girer, yaklaşık 3 mg - bir sigara içerken (ölümcül nikotin dozu - 60 mg). Solunum yolunun mukozalarından hızla emilir (aynı zamanda sağlam deriden de iyi nüfuz eder).
Nikotin, sempatik ve parasempatik gangliyonların H-kolinerjik reseptörlerini, adrenal medulla'nın kromafin hücrelerini (adrenalin ve norepinefrin salınımını arttırır) ve karotis glomeruli'yi (solunum ve vazomotor merkezlerini uyarır) uyarır. Sempatik ganglionların, adrenal medulla ve karotis glomerüllerin uyarılması, nikotinin kardiyovasküler sistem kısmında en karakteristik etkilerine yol açar: artmış kalp hızı, vazokonstriksiyon ve artmış kan basıncı. Parasempatik gangliyonların uyarılması, bağırsak tonusu ve hareketliliğinde bir artışa ve ekzokrin bezlerinin salgılanmasında bir artışa neden olur (yüksek nikotin dozları, bu işlemler üzerinde iç karartıcı bir etkiye sahiptir). Parasempatik ganglionların H-kolinerjik reseptörlerinin uyarılması, nikotin etkisinin başlangıcında görülebilen bradikardinin de nedenidir.
Nikotin oldukça lipofilik olduğundan (üçüncül bir amindir), kan-beyin bariyerini hızla beyin dokusuna geçer. Merkezi sinir sisteminde nikotin, diğer bazı biyojenik dopamin salınımına neden olur.
sigara içenlerde ortaya çıkan sübjektif hoş duyularla ilişkili aminler ve uyarıcı amino asitler. Küçük dozlarda nikotin solunum merkezini uyarır ve büyük dozlarda solunum durmasına (solunum merkezinin felci) kadar depresyonuna neden olur. Yüksek dozlarda nikotin titreme ve nöbetlere neden olur. Nikotin kusma merkezinin tetik bölgesine etki ederek mide bulantısı ve kusmaya neden olabilir.
Nikotin esas olarak karaciğerde metabolize olur ve böbrekler tarafından değişmeden ve metabolitler olarak atılır. Böylelikle vücuttan (t] / 2 - 1.5-2 saat) hızla atılır. Tolerans (bağımlılık), nikotinin etkisine hızla gelişir.
Nikotin solüsyonları deri veya mukoza zarlarıyla temas ettiğinde akut nikotin zehirlenmesi meydana gelebilir. Bu durumda hipersalivasyon, bulantı, kusma, ishal, bradikardi ve ardından taşikardi, artmış kan basıncı, önce nefes darlığı ve ardından solunum depresyonu not edilir, konvülsiyonlar mümkündür. Ölüm, solunum merkezinin felç olmasından kaynaklanır. Yardımın ana ölçüsü suni solunumdur.
Tütün içerken, nikotinle kronik zehirlenme ve ayrıca tütün dumanında bulunan ve tahriş edici ve kanserojen bir etkiye sahip olabilecek diğer toksik maddeler mümkündür. Çoğu sigara içen için tipik iltihaplı hastalıklar solunum yolu, örneğin kronik bronşit; akciğer kanseri daha yaygındır. Kardiyovasküler hastalık riski artar.
Psişik bağımlılık nikotine dönüşür, bu nedenle sigara içmeyi bıraktığında, sigara içenler ağrılı hislerin ortaya çıkması, çalışma kapasitesinde bir azalma ile ilişkili bir yoksunluk sendromu geliştirir. Yoksunluk sendromunu azaltmak için, bırakma döneminde nikotin içeren sakız (2 veya 4 mg) veya bir transdermal tedavi sistemi (küçük miktarlarda nikotini eşit şekilde salan özel bir cilt yaması) kullanılması önerilir.
Tıbbi uygulamada bazen H-kolinomimetik lobelia ve cytisine kullanılır.
Lobelia - Lobelia inflata bitkisinin alkaloidi üçüncül bir amindir. Karotis glomerüllerinin H-kolinerjik reseptörlerini uyaran lobelia, solunum ve vazomotor merkezlerini refleks olarak uyarır.
Süpürge (Cytisus laburnum) ve thermopsis (Thermopsis lanceolata) bitkilerinde bulunan bir alkaloid olan sitisin, yapıda ikincil bir amindir. Eylem lobeline benzer, ancak solunum merkezini biraz daha fazla uyarır.
Cytisine ve Lobelia, sigarayı bırakmayı kolaylaştırmak için kullanılan Tabex ve Lobesil tabletlerinin bir parçasıdır. Cytiton (% 0.15 sitisine solüsyonu) ve lobelin solüsyonu bazen refleks solunum stimülasyonu için intravenöz olarak enjekte edilir. Bununla birlikte, bu ilaçlar yalnızca solunum merkezinin refleks uyarılabilirliği korunduğunda etkilidir. Bu nedenle solunum merkezinin uyarılabilirliğini azaltan maddelerle zehirlenmede kullanılmazlar ( hipnotik, narkotik analjezikler).
M, H-kolinomimetik
Asetilkolin, tüm kolinerjik sinapslarda bir aracıdır ve hem M- hem de H-kolinerjik reseptörleri uyarır. Asetilkolin, asetilkolin klorürün liyofilize bir preparatı olarak mevcuttur. Asetilko'nun tanıtılmasıyla
vücuttaki Lin, M-kolinerjik reseptörlerin uyarılmasıyla ilişkili etkileri hakimdir: bradikardi, vazodilatasyon ve kan basıncını düşürme, artmış ton ve artmış gastrointestinal motilite, bronşların, safra kesesinin ve mesanenin düz kaslarının artması, rahim, bronş ve sindirim bezlerinin salgılanmasında artış. Asetilkolinin periferik H-kolinerjik reseptörler üzerindeki uyarıcı etkisi (nikotin benzeri etki), M-kolinerjik reseptörlerin (örneğin, atropin) blokajında \u200b\u200bkendini gösterir. Sonuç olarak, atropinin arka planına karşı asetilkolin, taşikardi, vazokonstriksiyona ve bunun sonucunda kan basıncında bir artışa neden olur. Bu, sempatik gangliyonun uyarılması, adrenal medulla'nın kromaffin hücreleri tarafından adrenalin salınımının artması ve karotis glomerüllerinin uyarılması nedeniyle olur.
Çok yüksek dozlarda, asetilkolin, postsinaptik membranın kalıcı depolarizasyonuna ve kolinerjik sinapslarda eksitasyon iletiminin blokajına neden olabilir.
Kimyasal yapı açısından, asetilkolin, kuaterner bir amonyum bileşiğidir ve bu nedenle, kan-beyin bariyerine zayıf bir şekilde nüfuz eder ve merkezi sinir sistemini önemli ölçüde etkilemez.
Vücutta asetilkolin, asetilkolinesteraz tarafından hızla yok edilir ve bu nedenle kısa vadeli bir etkiye sahiptir (birkaç dakika). Bu nedenle asetilkolin hemen hemen hiç ilaç... Deneylerde temel olarak asetilkolin kullanılır.
Karbakol (karbakolin), asetilkoline benzer, ancak
pratikte asetilkolinesteraz tarafından yok edilmez ve bu nedenle daha fazla etki eder
daha uzun (1-1,5 saat içinde). Aynı farmakolojik neden olur
Etkileri. Göz damlası şeklinde bir karbakol çözeltisi nadiren kullanılır.
glokom.
Kolinerjik reseptörler, asetilkolin medyatörüne yanıt veren hücre molekülleridir. Kolinerjik reseptörler, doğaları gereği glikoproteinlerdir ve birkaç alt birimden oluşur. Hücrelerin kolinerjik reseptörlerinin çoğu sessizdir (fazlalık): iskelet kaslarında fazla reseptör miktarı% 40 ile% 99 arasında ve düz kas hücrelerinde% 90 ile% 99 arasında değişir.
1914'te Sir HenryDale, dokularda 2 tip kolinerjik reseptör olduğunu tespit etti. Muskarin tarafından uyarılan reseptörler (sinek agarik zehiri Amanita muscaria) muskarinik (M-kolinerjik reseptörler) olarak adlandırıldı. Nikotini uyaran reseptörler (tütün zehiri Nicotiana tabacum) nikotinik (H-kolinerjik reseptörler) olarak adlandırıldı.
Nikotinik kolinerjik reseptörler.Bunlar pentamerik proteinlerdir, yani. 5 alt birimden oluşur ve iyon kanalları ile ilişkili zar reseptörleri ailesine aittir Reseptörün sub-alt birimi, asetilkolinin bağlanması için aktif bir bölge ve iyon kanalını açan ve kapatan bir ağ geçidi içerir. Alt birimler, , ve zardaki iyon kanalının kendisini oluşturur, bu da sodyum iyonlarının geçmesine izin verir. Reseptör her zaman 2-alt birimleri ve 3 kanallı protein alt birimleri içerir. Moleküler klonlama yöntemi ile, 2 aktif H-kolinerjik reseptör merkezi olduğu bulundu (bu nedenle, reseptör yalnızca 2 asetilkolin molekülü ona bağlandıktan sonra aktive edilir):
H H -kolinoreseptörler - nöronların zarlarında bulunur, 2 ve 3 alt birimden oluşur.
H M -kolinoreseptörler - iskelet kaslarında bulunur, 2-alt birimler ve kanal kompleksi, , içerir.
Muskarinik kolinerjik reseptörler.G proteinleriyle ilişkili membran reseptörleri ailesine aittirler. Moleküler klonlama yöntemi ile, 2 grupta birleştirilebilen 5 tip M-kolinerjik reseptör olduğu bulundu:
M 1, M3, M5 -kolinoreseptör ailesi - Gq proteini ile ilişkilidir ve fosfatidilinositol bifosfatı (PIP 2) inositol trifosfata (IP 3) ve diaçilgliserole (DAG) hidrolize eden fosfolipaz C'ye bir sinyal iletir. Daha sonra IP 3, hücre içi depolardan kalsiyum iyonlarının mobilizasyonunu ve kalsiyuma bağımlı enzimlerin aktivasyonunu sağlarken, DAG, bir dizi hücre içi proteini fosforile ederek aktivitelerini değiştiren protein kinaz C'yi aktive eder.
M2 ve M 4 reseptör ailesi, adenilat siklaz aktivitesini azaltan G, proteinleri ile ilişkilidir ve alt birimler aracılığıyla bu proteinler K + kanallarını aktive eder ve hücredeki Ca2 + kanallarının çalışmasını bloke eder.
Kolinerjik reseptörlerin ayrıntılı özellikleri ve bunların aktivasyonunun spesifik etkileri Tablo 2'de sunulmuştur.
Kolinerjik iletimin ana aşamaları ve farmakolojik düzeltmeleri
1. Bir arabulucunun sentezi ve biriktirilmesi.Asetilkolin, asetil-CoA ve kolinden presinaptik terminallerde sentezlenir. Presinaptik terminalin sitoplazması çok sayıda mitokondri içerir; burada asetil-CoA, keto asitlerin oksidatif dekarboksilasyonu ile sentezlenir. Kolin, özel bir transmembran taşıyıcı sayesinde hücreye dışarıdan girer. Kolinin nörona taşınması, sodyum iyonlarının taşınmasıyla birleştirilir ve hemikolin tarafından bloke edilebilir.
Tablo 2. Hücre kolinerjik reseptörlerinin karşılaştırmalı özellikleri.
Agonist |
Rakip |
Yerelleştirme |
Fonksiyon |
Mekanizma |
|
d-tubokürarin -bungarotoksin |
İskelet kası |
Uç plaka depolarizasyonu, kas kasılması |
Na + kanal açma |
||
Epibatidin |
Trimetafan |
Bitkisel Adrenal medulla Karotis glomeruli |
Postganglionik nöronun depolarizasyonu ve uyarılması Adrenalin ve norepinefrin salgılanması Solunum merkezinin refleks uyarımı |
Na +, K + ve Ca 2+ kanallarını açma |
|
Muskarin Oksotremorin |
Pirenzepin |
Bitkisel gangliyonlar (sinaptik öncesi) |
Depolarizasyon, arabulucu salgısının artması (geç postsinaptik potansiyel) Zihinsel ve motor işlevlerin kontrolü, bilişsel süreçler. |
Fosfolipaz C'nin Gq proteini yoluyla aktivasyonu ve IP 3'ün sentezi (depodan Ca2 + salımı), DAG (Ca2 + kanallarının aktivasyonu, protein kinaz C). |
|
Muskarin Metakolin |
Metoktramin Tripitramin |
ACS: azaltılmış otomatizm; AVU: azaltılmış iletkenlik; Çalışan miyokard: kasılmada hafif azalma. |
G, proteininin -birimi yoluyla, adenilat siklazın (cAMP) inhibisyonu. İ-birimleri G, -protein yoluyla, K + -kanallarının aktivasyonu ve L-tipi Ca2 + -kanallarının blokajı. |
||
Bethanechol |
Darifenasin |
Düz kaslar Vasküler endotel (ekstrasinaptik) |
Azaltma, ton Artmış salgı Salgı ve damar genişlemesi yok |
M 1 benzer |
|
Alveoli |
M 2 benzer |
||||
Tükürük bezleri İris Monositler |
M 1 benzer |
Not: -bungarotoxin - Tayvan engerek zehiri Bungariler multicintus ve kobralar Naja naja.
PTMA - feniltrimetilamonyum
DMPP - dimetilfenilpiperazin
HHSDP - Heksahidrosiladifenol
AVU - atriyoventriküler düğüm
ACS - sinoauricular düğüm
Asetilkolinin sentezi, kolinin asetilasyonu ile özel bir enzim kolin asetiltransferaz ile gerçekleştirilir. Elde edilen asetilkolin, bir proton karşılığında taşıyıcı antiporter yardımıyla veziküllere girer. Bu vektörün aktivitesi vexamicol tarafından bloke edilebilir. Tipik olarak, her vezikül 1.000 ila 50.000 molekül asetilkolin içerir ve presinaptik terminaldeki toplam vezikül sayısı 300.000'e ulaşır.
2. Bir arabulucunun tahsis edilmesi.Dinlenme aşamasında, mediyatörün tek bir kuantumu presinaptik membrandan salınır (1 vezikül içeriği boşaltılır). Bir asetilkolin molekülü, membran potansiyelinde yalnızca 0.0003 mV ve bir vezikülde bulunan miktar 0.3-3.0 mV oranında değişime neden olabilir. Bu tür minyatür kaymalar biyolojik bir tepkinin gelişmesine neden olmaz, ancak hedef dokunun fizyolojik reaktivitesini ve tonunu destekler.
Sinaps aktivasyonu, presinaptik zara bir aksiyon potansiyeli ulaştığı anda meydana gelir. Potansiyelin etkisi altında membran depolarize olur ve bu da yavaş kalsiyum kanallarının kapı mekanizmasının açılmasına neden olur. Bu kanallar aracılığıyla, Ca2 + iyonları presinaptik terminale girer ve vezikül membranındaki özel bir protein - sinaptobrevin (VAMP) ile etkileşime girer. Sinaptobrevin aktif hale geçer ve bir tür "kanca" veya çapa görevi görmeye başlar. Bu çapa ile veziküller, özel proteinlerin (SNAP-25 ve sözdizimi-1) bulunduğu yerlerde presinaptik membrana sabitlenir. Daha sonra, bu proteinler vezikül zarının akson zarı ile füzyonunu başlatır ve vericiyi bir pompa pistonu gibi sinaptik yarığın içine iter. Aksiyon potansiyeli presinaptik membrandan geçtiğinde, 2.000-3.000 vezikül aynı anda boşaltılır.
Şema 4. Kolinerjik sinapsta sinyal iletimi. ChAT - kolin asetiltransferaz, B 1 - tiamin,Ach - asetilkolin, M 1 -Xr - M 1 - kolinerjik reseptörler, AChE - asetilkolinesteraz, FLS - fosfolipaz C,PIP 2 - fosfatidilinositol bifosfat,IP 3 - inositol trifosfat,DAG - diaçilgliserol,PkC - protein kinaz C, B - protein-enzim, B-RO 4 - enzim proteininin fosforile edilmiş formu.
Arabulucunun salınımı, botulinum toksininin (bakteriyel toksin) etkisi altında bozulabilir. Clostridium botulinum). Botulinum toksini, bir mediatörün (SNAP-25, sintaksin, sinaptobrevin) salınmasında rol oynayan proteinlerin proteolizine neden olur.Latat-latrotoksin - kara dul örümceğinin zehri SNAP-25 proteinine (nöroksin) bağlanır ve kendiliğinden büyük asetilkolin ekzositozuna neden olur.
3. Biyolojik bir tepkinin geliştirilmesi.Sinaptik yarıkta, difüzyon yoluyla asetilkolin, kolinerjik reseptörleri aktive ettiği postsinaptik membrana girer. H-kolinerjik reseptörlerle etkileşime girdiğinde, sodyum kanalları açılır ve postsinaptik membranda bir aksiyon potansiyeli üretilir.
Asetilkolinin M-kolinerjik reseptörleri aktive etmesi durumunda, sinyal G-protein sistemi yoluyla fosfolipaz C'ye, iyon kanalları K + ve Ca2 + 'ye iletilir ve tüm bunlar sonuçta hücre içi proteinlerin fosforilasyon süreçleri olan zar polarizasyonunda bir değişikliğe yol açar.
Postsinaptik membrana ek olarak, asetilkolin, presinaptik membranın (MI ve M2) kolinerjik reseptörleri üzerinde de hareket edebilir. Mı-presinaptik reseptörün asetilkolini ile aktive edildiğinde, medyatörün salınması artar (pozitif geri besleme). M2-kolinerjik reseptörlerin presinapetik membrandaki rolü yeterince açık değildir; vericinin salgılanmasını inhibe edebildiklerine inanılmaktadır.
Biyolojik bir yanıtın gelişimi, kolinerjik reseptörleri uyaran ilaçların uygulanmasıyla tetiklenebilir veya bu reseptörleri bloke eden ilaçların sokulmasıyla önlenebilir. Reseptörleri etkilemeden etkinin gelişimini etkilemek mümkündür, ancak sadece reseptör sonrası mekanizmalar üzerinde hareket etmek mümkündür:
Boğmaca toksini, Gı-proteini aktive edebilir ve M-kolinerjik reseptörü etkileyerek adenilat siklaz aktivitesini azaltabilir;
Vibrio cholerae toksini Gs-proteini aktive edebilir ve adenilat siklaz aktivitesini artırabilir;
Bitkiden Diterpen forskolin Coleus forskohliireseptörleri ve G-proteinlerini atlayarak doğrudan adenilat siklazı aktive edebilir.
4. Arabulucunun feshi.Sinaptik yarıktaki asetilkolinin ömrü sadece 1 mS'dir, bundan sonra kolin ve asetik asidin geri kalanına hidrolize uğrar. Asetik asit, Krebs döngüsünde hızla kullanılır. Kolin, asetilkolinden 1.000-10.000 kat daha az aktiftir, moleküllerinin% 50'si asetilkolin yeniden sentezi için aksonda yeniden yakalanır, moleküllerin geri kalanı fosfolipidlere dahil edilir.
Asetilkolinin hidrolizi, özel bir enzim - kolinesteraz tarafından gerçekleştirilir. Şu anda, izoformlarından 2'si bilinmektedir:
Asetilkolinesteraz (AChE) veya gerçek kolinesteraz - yüksek oranda spesifik asetilkolin hidrolizini gerçekleştirir ve kolinerjik sinapsların postsinaptik membranında lokalizedir.
Butirilkolinesteraz (ButChE) veya psödokolinesteraz - esterlerin düşük spesifik hidrolizini gerçekleştirir. Kan plazmasında ve perisinaptik boşlukta lokalizedir.
Bu enzimlerin karşılaştırmalı özellikleri Tablo 3'te sunulmaktadır.
Tablo 3. Kolinesterazların karşılaştırmalı özellikleri.
Parametre |
Asetilkolinesteraz |
Butirilkolinesteraz |
Kaynak Yaymak |
Kolinerjik nöronlar Tüm kolinerjik nöronlar, eritrositler, beynin gri maddesi |
Hepatositler Plazma, karaciğer, bağırsaklar, beyaz madde |
Hidroliz substratları Asetilkolin Metakolin Butirilkolin |
Çok hızlı Hidrolize olmaz |
Yavaş Hidrolize olmaz Yavaş |
Antagonistler |
Fizostigmine daha duyarlı |
FOS'a daha duyarlı |
Asetilkolinin etki sonu |
Gıda esterlerinin hidrolizi |