Nasljedna prognoza hiperholesterolemije. Porodična hiperholesterolemija: patologija gena, mogući uzroci, simptomi, dijagnostički testovi i liječenje
16943 0
Nasljedna (porodična) hiperholesterolemija Je li genetski problem povezan s visokom razinom holesterola u krvi i visokim rizikom od srčanih bolesti.
Tretman porodične hiperholesterolemije uključuje dijetu, redovno vježbanje i lijekove za snižavanje kolesterola. Ovo stanje je poznato i kao porodična hiperlipidemija, hiperholesterolemična ksantomatoza ili mutacija LDL receptora.
Holesterol je prirodna komponenta ćelijskih membrana. Neophodan je za mnoge biokemijske procese u našem tijelu, uključujući sintezu hormona. Holesterol uglavnom dobijamo iz životinjske hrane. Nešto holesterola proizvodi naša jetra.
Holesterol u krvi tradicionalno se dijeli na "loš" i "dobar". "Loš" holesterol je lipoprotein niske gustine ili LDL. Oni su odgovorni za razvoj ateroskleroze - patološke blokade arterija. Dobar holesterol odnosi se na lipoproteine \u200b\u200bvisoke gustine (HDL), koji održavaju nivo LDL pod kontrolom i pomažu u smanjenju rizika od srčanih bolesti.
Porodična hiperholesterolemija je nasljedni poremećaj koji je odgovoran za 10% ranih bolesti koronarnih arterija kod aktivnih ljudi mlađih od 55 godina. Porodičnu hiperlipidemiju uzrokuje mutacija gena koja pogađa jednu od 200-300 osoba.
Faktori rizika za porodičnu hiperholesterolemiju uključuju:
Porodična istorija ove bolesti.
Srčani napadi u ranoj dobi kod rođaka.
Jedan ili oba roditelja imaju visok nivo LDL holesterola, posebno ako su otporni na terapiju lijekovima.
Manifestacije bolesti
Visok holesterol u krvi sam po sebi ne uzrokuje nikakve simptome. Čovjek čak i ne zna za svoj problem dok ne dade testove krvi.Simptomi ove bolesti mogu biti sljedeći:
Visok holesterol u krvi pacijenta
Naslage holesterola na koljenima, laktovima i zadnjici - ksantomi.
Bol u prsima uzrokovan sužavanjem koronarnih žila - angina pektoris.
Srčani napadi koji se javljaju u relativno ranoj dobi.
Mehanizam porodične hiperholesterolemije
Holesterol se isporučuje ćelijama kroz krvotok. Molekuli LDL-a se vežu za posebne ćelijske receptore, kao stvorene za njih (prema principu "ključ za zaključavanje"). Zbog prisustva ovih receptora, holesterol ulazi u ćelije i obavlja svoje prirodne funkcije.Gen na hromozomu 19, nazvan LDLR gen, kodira ove ćelijske receptore. U porodičnoj hiperholesterolemiji, pacijenti nasljeđuju mutaciju gena LDLR, što narušava razvoj receptora holesterola, njihov broj i strukturu. To znači da ćelije LDL ne apsorbiraju dobro, ostajući slobodni u krvotoku. Visok nivo LDL u krvi dovodi do razvoja ateroskleroze - glavnog uzroka srčanih udara i drugih ozbiljnih bolesti.
Nasljeđivanje porodične hiperholesterolemije
Porodična hiperholesterolemija je takozvani autosomno dominantni poremećaj. U velikom broju slučajeva, defektni gen nasljeđuje se od jednog nosača; u rijetkim slučajevima oba roditelja su nosioci.1. Defektni gen kod jednog od roditelja.
Ako je jedan od roditelja nositelj jednog normalnog i jednog oštećenog gena u paru, tada svako dijete ima 50% šanse da naslijedi jedan mutirani gen. Rizik od razvoja bolesti srca u ranom dobu ovisi o dobi i spolu bolesnog djeteta:
50% muškaraca s ovom bolešću razvija bolest koronarnih arterija prije nego što napuni 50 godina.
Svih 100% muškaraca rođenih od nosioca porodične hiperlipidemije imat će koronarnu bolest do 70. godine.
Oko 85% ovih muškaraca će imati infarkt miokarda prije nego što napune 60 godina.
12% žena koje naslijede ovu mutaciju razvit će bolest koronarnih arterija prije 50. godine. Oko 74% njih imat će bolest srca i krvnih sudova do 70. godine.
2. Defektni gen kod oba roditelja.
U ovom slučaju, prognoza je pesimističnija - svako četvrto dijete (25%) nasljeđuje dva oštećena gena u paru odjednom. Istovremeno, dijete razvija teške koronarne bolesti u prvim decenijama života, čak i u djetinjstvu. Ovaj oblik porodične hiperholesterolemije otporan je na liječenje. Uprkos svim mjerama, rizik od srčanog udara i dalje je vrlo visok. Pacijenti mogu osjetiti intenzivno taloženje viška holesterola ispod kože - brojni ksantomi na koljenima, laktovima, zadnjici.
Dijagnoza bolesti
Porodična hiperholesterolemija dijagnosticira se mnogim testovima, uključujući:Pregled.
Krvni testovi za holesterol.
Pregled srca (test stresa).
Genetska analiza za potvrdu.
Liječenje porodične hiperholesterolemije
Budući da je ova bolest nasljedna, ne postoji cjelovit lijek za nju. Terapija je usmjerena na smanjenje rizika od bolesti koronarnih arterija i srčanog udara.Promjena prehrane. Pacijentima se toplo preporučuje da smanje unos hrane koja sadrži holesterol i zasićene masti. Takođe je korisno jesti više vlakana - svježe voće, povrće. Nakon 3-4 mjeseca takve dijete, liječnik provodi ponovljene testove kako bi odredio daljnje mjere. U svakom slučaju, dijeta je najvažnija komponenta liječenja!
Biljni steroli i stanoli. Te su supstance po strukturi slične holesterolu, ali ih stanice tijela ne apsorbiraju. Studije su pokazale da upotreba sterola i stanola dovodi do smanjenja nivoa holesterola u krvi. Izvori ovih supstanci su kukuruz, pirinač, orašasti plodovi, biljna ulja.
Vježbe. Redovno vježbanje može pomoći u snižavanju nivoa holesterola, što dokazuju brojne studije.
Kontrola tjelesne težine. Gojaznost je vrlo značajan faktor rizika. Održavanje normalnog indeksa tjelesne mase (BMI) jedan je od glavnih ciljeva terapije. Pored smanjenja rizika od ateroskleroze, borba protiv pretilosti pomoći će i smanjenju vjerovatnoće dijabetesa i drugih bolesti.
Odustati od pušenja. Otrovne komponente duvana iniciraju primarno vaskularno oštećenje, što započinje aterosklerozu i postepeno začepljenje arterija.
Terapija lijekovima. Vrlo mali procenat ljudi sa porodičnom hiperlipidemijom može smanjiti kolesterol bez lijekova. U velikoj većini slučajeva pacijenti trebaju stalni unos posebnih lijekova, poput statina (atorvastatin, simvastatin, lovastatin).
Ostale metode liječenja: LDL afereza, odnosno pročišćavanje krvi od lipoproteina kroz poseban aparat.
Uvod
Porodična hiperholesterolemija (FHC) genetska je autosomno dominantna bolest uzrokovana mutacijama gena koji utječu na metabolizam receptora lipoproteina male gustine (LDL), uslijed čega se od rođenja kod čovjeka nivo LDL holesterola značajno povećava, što dovodi do ubrzanog razvoja aterosklerotske lezije krvnih žila, uglavnom koronarnih arterija, i klinička manifestacija koronarne bolesti srca (IHD) u mladom, pa i djetinjstvu.
Prema najnovijim podacima SZO, bolesti kardiovaskularnog sistema vodeći su uzrok smrti u svijetu: 2012. godine umrlo je 17,5 miliona ljudi, odnosno 3 od svakih 10. Od ovog broja, 7,4 miliona ljudi - od bolesti koronarnih arterija i 6,7 miliona - od moždanog udara. Stoga je rana dijagnoza FHC važna za sprečavanje morbiditeta i smanjenje procenta smrtnosti kod ljudi.
Dijagnoza ove bolesti temelji se na LDL holesterolu, kliničkim manifestacijama (ksantomi, ksantelazmi), porodičnoj anamnezi i u novije vrijeme na rezultatima genetskog testiranja. Do danas ne postoje jedinstveni međunarodni kriteriji za kliničku dijagnozu FHC, međutim, u inostranstvu su razvijeni dijagnostički parametri koji se mogu koristiti u naučne svrhe i koji su pogodni za praktičnu upotrebu. Pored toga, u Rusiji se provodi aktivan rad usmjeren na identificiranje pacijenata sa FHC. Što se tiče liječenja ove bolesti, pored statina, počinju se pojavljivati \u200b\u200bi potpuno novi lijekovi, čiji su ciljevi ekspresija gena ApoB, proteini za prenos mikrosomskih triglicerida (MTP) i PSSK9.
Ovaj pregled rezimira trenutni napredak u dijagnozi i liječenju FHC-a kako u stranim zemljama tako i u Rusiji; posebna pažnja posvećena je novim terapijskim mogućnostima primijenjenim na različite (heterozigotne i homozigotne) oblike ove bolesti. Međutim, pitanje visokog holesterola u većine bolesne djece ostaje otvoreno zbog nedostataka u dijagnozi, praćenju i liječenju.
Neke statistike
- U 2015. godini najveći broj smrtnih slučajeva u Rusiji uzrokovale su i bolesti krvožilnog sistema - stopa smrtnosti iznosila je 638,1, tj. 48% od ukupnog broja. IHD je na prvom mjestu među uzrocima kardiovaskularne smrtnosti, a cerebrovaskularne bolesti na drugom mjestu.
- Do danas je heterozigotni oblik CGHS (heSHCS) pronađen u mnogim populacijama u oko jedne od 300-500 ljudi, prevalencija najtežeg homozigotnog oblika (goSHCS) je 1: 1 milion, prema nekim podacima 1: 500 hiljada stanovništva. U nekim zemljama vrijednosti se razlikuju od gore navedenih: u Danskoj i Norveškoj geSGHS se može naći mnogo češće - od 1: 200 do 1: 300.
- U Rusiji istinska prevalencija bolesti ostaje nepoznata, jer FHC se dijagnosticira izuzetno rijetko, što je zbog nedostatka sistema za evidentiranje takvih pacijenata, dostupnosti potrebnih testova, kao i nedovoljne informacije o ovoj bolesti. Sa populacijom od 143,5 miliona ljudi u Rusiji (Rosstat, 2013), broj pacijenata sa heSHChS (s prihvatljivom učestalošću 1: 500) može doseći 287 000, a pacijenata sa heSHCS ~ 143-287 (1: 500 hiljada - 1 milion). Ali u stvarnosti, ovi se brojevi mogu razlikovati, što potvrđuje niz studija provedenih u nekim regijama Ruske Federacije. Jedan od upečatljivih primjera je epidemiološko modeliranje pojave geSGHS u regiji Tjumenj, koja je subjekt različitog etničkog sastava. Ova studija otkrila je da je prevalencija pojedinaca s definitivnom i vjerovatnom dijagnozom "reSHHS" iznosila 0,31% (1: 322), odnosno 0,67% (1: 149).
- U većini evropskih zemalja FHC se dijagnosticira samo u 15% slučajeva i, u pravilu, nakon pojave srčanog udara u mladosti ili ako postoji istorija rođaka koji su imali infarkt miokarda. Najveće rezultate u dijagnostici postigle su zemlje koje nisu napredne u polju medicine i nauke: Holandija, gdje se dijagnostikuje 71% od 33.300 (uz dozvoljenu prevalenciju 1: 500) pacijenata sa heSHC, a slijedi Norveška - 43% dijagnosticiranih slučajeva od 9.900 i Island - 19% od 600.
Patogeneza
Kao što je gore spomenuto, FHC je genetska bolest i autosomno je dominantna, pa postoje 2 glavna oblika: heterozigotni (mutacija je naslijeđena od jednog od roditelja) i homozigotni (defektni gen proslijedio je oba roditelja). (Takođe se razlikuje kombinirani heterozigotni oblik, koji se javlja kada postoje različite mutacije u jednom ili istovremeno u dva gena.) Trenutno poznati uzroci FHC uključuju mutacije u genima koji kodiraju LDL receptore (LDLR; LDL-R), ApoB (APOB) ili suptilisin / Keksin proprotein konvertaza tipa 9 (PCSK9), uzrokujući 67, 14, odnosno 2,3% slučajeva ove bolesti. Do danas je opisano preko 1.700 LDLR varijacija, 4 za APOB i 167 za PCSK9.
Najvažniju ulogu jetrenih LDL receptora u katabolizmu LDL holesterola otkrili su 70-ih godina prošlog stoljeća M. Brown i J. Goldstein. Pokazano je da se LDL receptori vežu za strukturnu komponentu ApoB LDL čestica koje cirkuliraju u krvi, nakon čega se prenose u hepatocit, gdje LDL / LDL receptorski kompleks prolazi kroz disocijaciju: oslobođeni receptor može se ponovo vratiti na površinu hepatocita i sudjelovati u uklanjanju novog LDL iz krvotoka, čestica LDL se uništava u lizosomima, a oslobođeni holesterol koristi se ne samo za sintezu membrana, steroidnih hormona, već inhibira HMG-CoA reduktazu, a time i de novo sintezu holesterola.
Mutacije u genu za LDL receptor ili ApoB dovode do toga da LDL čestice ne mogu prodrijeti u hepatocite, holesterol nastavlja cirkulirati u krvotoku, u ćelijama jetre aktivira se enzim HMG-CoA reduktaza i započinje sinteza endogenog holesterola, što dodatno povećava njegovu koncentraciju u plazmi krv.
Vraćajući se na pitanje recirkulacije LDL receptora na površinu hepatocita, treba reći da je zahvaljujući otkriću molekula proteina PCSK9 2003. godine (proprotein konvertaza subtilisin / keksin tip 9) 2003. godine ustanovljeno sljedeće. Kao rezultat obrade unutar hepatocita, PCSK9 se izlučuje u izvanstanični prostor kao proteolitički neaktivan molekul koji se veže za LDL receptor na površini ćelija jetre. Nakon toga, čitav kompleks (LDL / LDL / PCSK9 receptor) prelazi u hepatocit, gdje PCSK9, ne pokazujući proteolitičku aktivnost, zadržava LDL receptor u takvoj konformaciji koja sprečava njegov povratak na površinu ćelije.
Dakle, smanjuje se broj receptora eksprimiranih na hepatocitima. Obično je to neophodno kako bi se spriječilo ponovno preuzimanje novosintetiziranog i izlučenog VLDL iz hepatocita, omogućavajući tim česticama da dođu do perifernih tkiva. Ali kod pacijenata sa FHC uočava se specifična mutacija koja povećava aktivnost enzima PCSK9, što smanjuje broj LDL receptora na abnormalno nizak nivo.
Do danas su identificirane mutacije u genu PCSK9, što je dovelo i do povećanja i do smanjenja sposobnosti konvertaze da uništi LDL-R. U prvom slučaju to dovodi do pojave ishemijske bolesti srca, a u drugom, naprotiv, dolazi do povećanja ekspresije LDL-R, smanjenja nivoa LDL-a i rizika od razvoja koronarne bolesti.
Prisustvo barem jedne od gore navedene tri mutacije dovodi do povećanja koncentracije LDL holesterola u krvnoj plazmi. Mehanizmom negativne povratne sprege to doprinosi dodatnom smanjenju broja LDL-receptora na površini hepatocita - glavnih „iskorištavača“ lošeg holesterola, koji se, akumulirajući u intimi žila, ubrzava razvoj ateroskleroze kod pacijenata sa FHC, a u budućnosti i kardiovaskularnih bolesti: hipertenzija, ishemijska bolest srca (a naime, infarkt miokarda), moždani udar.
Klinička slika
Treba napomenuti da se sve tri vrste FHC mutacija ne razlikuju puno kada se manifestuju u fenotipu, tj. klinička slika neće ovisiti o naslijeđenom genetskom defektu. Međutim, kada se uspoređuju heterozigotni i homozigotni oblici FHC, mogu se razlikovati i sličnosti i neke razlike. Svaki oblik FHC karakterizira prisustvo ksantoma - masnih naslaga u različitim dijelovima tijela zbog visokog holesterola u krvi.
Heterozigotni SGHS: koncentracija LDL holesterola je 190-450 mg / dL (4,9-11,6 mmol / L); postoje ksantomi u Ahilovoj tetivi, ekstenzori ruke, ksantelazma, lipidni luk rožnice; ateroskleroza i kardiovaskularne bolesti mogu se početi razvijati u mladoj dobi.
Homozigotni SGHS: koncentracija LDL holesterola je 400-1000 mg / dl (10,3-26 mmol / l); pored masnih naslaga navedenih za heterozigotni oblik, ovdje su izraženi kožni ksantomi u zadnjici, laktovima, koljenima i ravni ksantomi interdigitalnih prostora; ateroskleroza i kardiovaskularne bolesti razvijaju se tako brzo da se prvi infarkt miokarda može dogoditi već u djetinjstvu, a pacijenti u prosjeku žive samo do 20 godina.
Dijagnostika
Do danas ne postoji univerzalna metoda za dijagnosticiranje FHC, jer ova bolest još nije dovoljno proučena, a neka pitanja ostaju otvorena. Dakle, odsustvo fenotipskih znakova (ksantomi kože i tetiva, ksantelazmi, itd.) Još ne ukazuje na odsustvo FHC, a nivo LDL holesterola nije uvijek povezan sa prisutnošću mutacije u genu. (oko 20% nosača mutacije ima nizak nivo holesterola, dok 15% pacijenata koji ne pripadaju grupi nosača mutacije ima visok holesterol).
Međutim, upravo su ove tri komponente (LDL holesterol, mutirani oblik gena i fizički simptomi) ključne za dijagnozu FHC.
S obzirom na ove osobine ove bolesti, stvorene su tri kliničke skale koje koriste mnogi ljekari širom svijeta:
- britanac (Simon Broome Registry)
- holandski (DLCN - holandska mreža klinika za lipide)
- američka (MEDPED - rano dijagnosticirajte kako biste spriječili ranu smrt)
Treba napomenuti da holandski i britanski kriteriji uzimaju u obzir i fenotipske i genetske faktore, kao i podatke iz vlastite i porodične povijesti. Američka metoda temelji se na razinama ukupnog holesterola, LDL holesterola, starosti i stepenu povezanosti, što čini ovu ljestvicu lakšom za upotrebu.
Međutim, za potpuno povjerenje u dijagnozu FHC, najbolje je koristiti sve tri kliničke skale. Na osnovu gornjih kriterija mogu se razlikovati faze dijagnoze ove bolesti:
- prije svega definicija razina LDL holesterola
(kod odraslih\u003e 190 mg / dL (4,9 mmol / L)
kod djece mlađe od 16 godina\u003e 155 mg / dL (4,0 mmol / L))
- nije obavezno, ali je moguće prisustvo ksantoma, ksantelazma itd.
- prisustvo ksantoma tetive ili lipoidnog luka rožnice kod pacijenata mlađih od 45 godina povećava vjerojatnost nastanka FHC
- porodična historija:
ako, prilikom ispitivanja rođaka 1. stepena srodstva probanda
✓ LDL holesterol\u003e 190 mg / dL (4,9 mmol / L),
✓ postoji preuranjena bolest koronarnih arterija (kod žena<60 лет, у мужчин <55 лет) или другое сосудистое заболевание
✓ ili ksantomi,
tada se indeksnom pacijentu (probandu) može dijagnosticirati FHC bez dodatnih kliničkih pregleda.
3) genetski skrining (otkrivanje mutacija gena LDL-R, ApoB ili PCSK9)
Nacionalno udruženje lipida iz SAD-a pripremilo je 2012. godine kliničku smjernicu o porodičnoj hiperholesterolemiji, gdje se, pored naznačenih dijagnostičkih faza, posebna pažnja posvećuje nivou LDL-C ili ne-HDL-C u različitim godinama života, a za mlade je gornja granica dob od 20 godina. Poznato je da do 20. godine ljudi koji pate od homozigotnog oblika FHC umiru od infarkta miokarda. Stoga za dječje pacijente u ovom vodiču postoje zasebne preporuke:
- za identifikaciju sve djece sa FH u dobi od 9 do 11 godina, provesti univerzalni skrining, uključujući lipidni spektar natašte (kod djece koja ne primaju LDL holesterol ≥160 mg / dl ili ne-HDL holesterol ≥190 mg / dl) ili mjerenje holesterola - ne -HDL nakon jela
- ako koncentracije holesterola koji nisu HDL pređu 145 mg / dL nakon obroka, treba odrediti lipidni profil natašte.
- u prisutnosti slučajeva hiperholesterolemije ili ranog početka bolesti koronarnih arterija u porodičnoj istoriji, ili u prisustvu drugih važnih faktora rizika za bolest koronarnih arterija, skrining treba provesti ranije (nakon navršene 2 godine starosti).
Kao preventivna mjera i mjera predostrožnosti, mnoga istraživanja također insistiraju na kaskadnom pregledu, koji uključuje ispitivanje rođaka prve, druge, pa čak i treće linije. To je neophodno za rano otkrivanje pacijenata sa FHC (posebno pedijatrijskih) i prevenciju razvoja bolesti kardiovaskularnog sistema.
Terapija
Svim pacijentima s FHC tijekom cijelog života potreban je stalni tretman i medicinski nadzor, jer kod takvih pacijenata postoji visok rizik od pojave i razvoja bolesti koronarnih arterija, radi sprečavanja ili usporavanja, što je neophodno za maksimalno snižavanje nivoa LDL u krvnoj plazmi.
Povećani rizik od bolesti koronarnih arterija kod pacijenata sa FHC može biti posljedica bilo kojeg od sljedećih čimbenika: prisustva klinički očigledne bolesti koronarnih arterija ili drugih aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti, dijabetes melitusa, ishemijske bolesti srca s vrlo ranim početkom u porodičnoj istoriji (<45 лет у мужчин и <55 лет у женщин), курение в настоящее время, наличие двух или более факторов риска ИБС.
Američki i britanski lipidolozi preporučuju smanjenje početne (prije liječenja) koncentracije LDL holesterola za 50%, zauzvrat, u Europi i Kanadi, to ovisi o stupnju rizika od razvoja kardiovaskularnih bolesti: kod pacijenata s umjerenim rizikom smanjenje sadržaja LDL holesterola na 3 mmol / l (116 mg / dl), sa visokim - do 2,5 mmol / l (97 mg / dl), sa vrlo visokim - do 1,8 mmol / l (70 mg / dl). Nivoi rizika određuju se prema sistemu bodovanja koji su razvili Europsko kardiološko društvo i Europsko društvo za proučavanje ateroskleroze. Ako je nemoguće postići ove razine, potrebno je smanjiti koncentraciju LDL holesterola na najveću moguću granicu, ali bez pojave nuspojava.
Kod pacijenata sa FHC s kardiovaskularnim komplikacijama, dijabetesom melitusom i kroničnom bubrežnom insuficijencijom treba težiti postizanju nivoa LDL-C ≤ 1,8 mmol / L (70 mg / dL) ili, ako to nije moguće, pokušati smanjiti nivo LDL-C za 50-55 % od izvorne vrijednosti.
Promjene u načinu života su najvažnije
Prilagođavanje životnog stila igra važnu ulogu u liječenju FHC. Uključuje redovnu tjelesnu aktivnost, izbjegavanje alkohola i pušenja, te prehranu s malo zasićenih masti i ugljikohidrata, koja mora biti prilagođena individualnim karakteristikama pacijentovog tijela. Ali nažalost, bez terapije lijekovima, FHC je vrlo teško liječiti.
Terapija lijekovima
Jedno od glavnih pitanja u liječenju ove bolesti je sljedeće: "S koliko godina možete započeti terapiju lijekovima?" Još uvijek nema tačnog odgovora na ovo pitanje, ali mnogi liječnici kažu da se liječenje preporučuje već sa 8 godina.
1) statini
Statini (inhibitori HMG-CoA reduktaze) trenutno su lijekovi prve linije za liječenje FHC i kod odraslih i djece. Inhibiraju sintezu holesterola u ćeliji, povećavajući tako ekspresiju LDL receptora, što dovodi do brzog uklanjanja LDL čestica iz krvi. Međutim, njihova upotreba je besmislena u liječenju bolesnika s rOSHC s nultim fenotipom, jer njihovi LDL receptori se ne mogu sintetizirati.
Pokretanje terapije statinima u predpubertetskoj dobi ostaje kontroverzno jer bi potencijalno moglo ometati proizvodnju steroidnih hormona u rastućem tijelu. Pored toga, mnogi su zabrinuti zbog bezazlenog učinka statina na mišiće i jetru djece i adolescenata. Vrijedno je napomenuti da nedavne studije nisu utvrdile ozbiljne nuspojave u smislu rasta, seksualnog razvoja, toksičnosti mišića i jetre. Zabrinutost zbog ometanja procesa rasta tokom puberteta bila je neutemeljena, dijelom i paradoksalnim zaključkom o povećanju visine kod djece koja su primala lijek. Međutim, treba naglasiti da su svi testovi bili kratkog vijeka; dugoročna sigurnost statina još nije poznata. Najduža studija trajala je 7 godina i provedena je na 185 djece sa FHC koja su primila pravastatin. Manji neželjeni efekti pronađeni su kod 13% pacijenata, a miopatija kod četiri pacijenta.
Prema američkom Nacionalnom udruženju za lipidologiju, terapiju statinima treba provoditi u maksimalno toleriranoj dozi.
2) Ezetimib - inhibitor adsorpcije holesterola
Ezetimib pripada novoj klasi inhibitora koji djeluju na rub četke tankog crijeva, naime na ćelije NPCL1C1 (Niemann-Pick C1-sličan protein1).
Budući da se mehanizam djelovanja ezetimiba ne temelji na ekspresiji LDL receptora, posebno je koristan u liječenju rOCHC. Klinička ispitivanja pokazala su efikasnost snižavanja LDL holesterola kada se ovaj lek koristi samostalno i u kombinaciji sa statinima.
3) Sredstva za uklanjanje žučne kiseline
Načelo djelovanja temelji se na vezivanju ovih lijekova sa žučnim kiselinama nastalim od holesterola u crijevima i izlučivanju iz tijela, čime se sprečava njihova enterohepatična cirkulacija. Kako bi nadoknadila izgubljene žučne kiseline, jetra povećava apsorpciju LDL holesterola iz krvi da bi sintetizirala nove.
Dakle, koncentracija LDL holesterola može se smanjiti za 15-20%, stoga se ti lijekovi učinkovito prepisuju u kombinaciji sa statinima.
Statini se ne nose uvijek sa zadatkom - dodatni lijekovi žure u pomoć
Međutim, čak i sa visokim dozama statina, oko 30% pacijenata ne dostigne ciljni nivo LDL-a. Pored toga, postoji problem netolerancije za ovaj lijek.
Nedavno su predstavljena dva pristupa za efikasnije smanjenje nivoa LDL-C:
1) smanjiti sintezu lipoproteina u jetri, na primjer, blokiranjem ekspresije ApoB ili inhibiranjem aktivnosti mikrosomalnog proteina nosača triglicerida (MTP);
2) povećati gustinu (broj) LDL receptora na površini hepatocita zbog intra- ili ekstrahepatične blokade PSSK9.
Pokazalo se da upotreba antisense oligonukleotida koji blokira translaciju mRNA odgovorne za sintezu apoB u jetri (mipomersen) i lomitapida, blokatora mikrosomalnog proteina za prenos triglicerida (MTP), pored terapije dovodi do smanjenja LDL holesterola za 50, odnosno 57% ... Ograničenje široke upotrebe ovih lijekova je prilično velika učestalost nuspojava povezanih s njihovim unosom: gastrointestinalni poremećaji, povećane transaminaze, masna hepatoza. Stoga su mipomersen i lomitapid odobreni za upotrebu samo kod pacijenata sa rOSH.
Inhibitori PCSK9 nova su klasa lijekova za liječenje hiperholesterolemije. Proučavani su različiti pristupi inhibiciji samog PCSK9 i njegove interakcije sa LDL receptorima, kao rezultat čega su stvorene 4 grupe lekova: 1) monoklonska antitela (evolokumab, alirokumab, bokosizumab); 2) antisense oligonukleotidi (ALN-PCS); 3) peptidomimetici (rekombinantni adneksin); 4) mali molekuli - inhibitori (SX-PCSK9).
Vraćajući se statinima, zanimljivo je primijetiti da kada se nivo unutarćelijskog holesterola smanji, njihova upotreba aktivira i gen PCSK9. Oni. u pozadini uzimanja statina, s jedne strane, povećava se broj LDL receptora, a s druge strane povećava se nivo PCSK9, što uništavanjem LDL receptora smanjuje hipolipidemijsku efikasnost statina. Zapravo se pokazalo da ljudi na statinima imaju 28–47% viši nivo PCSK9 od onih bez statina. U ovom je slučaju poželjna upotreba monoklonskih antitela koja blokiraju PCSK9, jer pojačava učinak statina usmjeren na snižavanje LDL-a, što je posebno važno kod osoba s početno visokim nivoom holesterola. Uz to, ovaj lijek može biti alternativna opcija ako imate intoleranciju na statine.
Trenutno je najistraženiji pristup upotreba monoklonskih antitela protiv PCSK9. Jedan od predstavnika ove klase je evolokumab, koji je monoklonsko antitijelo na PCSK9 lišeno antigenih svojstava. Evolokumab je proučavan kod mnogih pacijenata sa hiperholesterolemijom, uklj. kod pacijenata sa hetero- i homozigotnim oblicima FHC.
Ostali tretmani za FHC
LDL afereza
Pacijenti sa FHC, posebno oni s homozigotnim oblikom, često imaju povišene nivoe lipida uprkos optimalnoj terapiji lijekovima. Brojne studije potvrdile su efikasnost smanjenja nivoa LDL holesterola za 55-75%.
Vidljivi efekti ove metode očituju se u smanjenju ksantoma i ksantelazmi, koji mogu u potpunosti nestati stalnim postupcima tokom 5 godina. Pozitivan učinak LDL afereze očituje se u stabilizaciji, pa čak i regresiji aterosklerotičnih plakova u različitim vaskularnim regijama, što dovodi do poboljšanja kardiovaskularne prognoze kod pacijenata sa FHC.
Tretman za aferezu može se koristiti od 5. godine starosti.
Genska terapija
FHC je jedna od rijetkih bolesti gdje je genska terapija prvi put primijenjena - uvođenje gena LDL receptora u vlastite hepatocite, nakon čega slijedi njihova reimplantacija. Ova metoda se koristi u ekstremnim slučajevima, uglavnom kod pacijenata sa hCGHS.
Hirurška intervencija
Ako su drugi tretmani nedovoljni ili je osoba sa FH netolerantna na farmakoterapiju ili LDL aferezu, drugi tretmani, uključujući ilealnu bajpas operaciju i transplantaciju jetre (oba se rijetko koriste) i potencijalno novi lijekovi koji se razvijaju u sadašnjost.
Sve gore navedene metode liječenja hetero- i homozigotnih oblika mogu se rasporediti u obliku tablice (Tabela 1):
Tabela 1.
Metode liječenja različitih oblika FHC
Heterozigotni oblik CGHS |
Homozigotni CGHS |
Statini (nisu za sve) |
|
Inhibitori adsorpcije holesterola |
|
Sredstva za uklanjanje žučne kiseline |
Sredstva za uklanjanje žučne kiseline |
MTP inhibitori |
|
LDL afereza |
LDL afereza |
Za odabrane slučajeve: transplantacija jetre |
|
Inhibitori PCSK9 |
Inhibitori PCSK9 |
Antisense oligonukleotidi koji blokiraju translaciju mRNA odgovorne za sintezu apoB |
Kakva je situacija u Rusiji?
Trenutno mali broj ljudi zna za bolest FHC u Rusiji, među kojima nema toliko ljekara. Vrijedno je napomenuti da su vodeći uzrok smrti i dalje bolesti kardiovaskularnog sistema, neraskidivo povezane, kao što je gore spomenuto, uključujući i CGHS.
Što se tiče dijagnostike i liječenja, ruski ljekari i naučnici trebali bi se osvrnuti na radove stranih kolega i provesti vlastita istraživanja kako bi identificirali obilježja ove bolesti u našoj zemlji, kao i uspostaviti sistem skrininga i daljnjeg liječenja stanovništva.
Do sada su se takva istraživanja provodila samo u određenim regijama Rusije, gdje postoje takve medicinske i dijagnostičke strukture kao lipidni centar (Moskva, Sankt Peterburg, Novosibirsk, Samara, Tomsk, Tjumenj, Ufa), dok je ukupna slika za ovo nema bolesti. Ali ne zaboravite da je očekivano trajanje života u našoj zemlji kratko i u većini slučajeva ovisi o takvim akutnim stanjima kao što su kardiovaskularne patologije.
Poznato je da su 2014. godine vodeći ruski naučnici na ovom polju predložili projekat za primjenu pravovremene dijagnoze i liječenja pacijenata sa FHC. Sadrži 4 glavne faze: 1) formiranje istraživačkog protokola; 2) skrining, organizacija istraživanja pacijenta, prikupljanje kliničkog materijala; 3) praćenje efikasnosti rada, statistička obrada materijala i kontrola kardiovaskularnih bolesti; 4) uvođenje pristupa skriningu, dijagnozi i liječenju; stvaranje specijaliziranih centara.
Tako će za oko 10 godina u našoj zemlji biti tačnije razumijevanje ove bolesti i djelotvornije liječenje stanovništva. Međutim, preventivne mjere poput vježbanja i pravilne prehrane nikome nisu naštetile. Stoga je od malih nogu potrebno voditi zdrav način života, jer postoje dokazi da kod 20% pacijenata sa FHC nisu utvrđeni preduvjeti za razvoj bolesti koronarnih arterija i drugih patologija, unatoč prisutnosti mutacije u genu.
Zaključak
Posljednjih godina učinjeno je mnogo na poboljšanju dijagnoze i liječenju pacijenata sa FHC. Kako bi se identificirali pacijenti s ovom bolešću, razvijene su tri kliničke skale (britanska, holandska i američka), koje se temelje na pokazateljima poput nivoa LDL holesterola, porodične anamneze, fenotipskih manifestacija i prisustva jedne od glavnih mutacija u genima koji kodiraju LDL receptore (LDL- P), ApoB (APOB) ili subtilisin / keksin proprotein konvertaza tipa 9 (PCSK9). Međutim, što se tiče dijagnoze FHC, posebno prema fenotipskim karakteristikama, nije uvijek moguće i potrebno oslanjati se na takav klinički simptom kao što je ksantom ili ksantelazma. vrlo često se ove formacije mogu pojaviti ili u kasnoj fazi bolesti, ili se uopće neće izraziti tijekom cijelog vremena, usprkos prisutnosti jedne od gore navedenih mutacija. Isto se odnosi i na sadržaj LDL holesterola u krvi: postoje slučajevi kada se pronađe neispravan gen, a nivo LDL holesterola ne prelazi normalni opseg. Stoga se postavlja pitanje kako su genetika i ljudski način života međusobno povezani? Zašto, pravovremenom diferencijacijom FHC od bolesti sa sličnim simptomima i otkrivanjem odgovarajuće mutacije kod nekih pacijenata, nisu postojali preduvjeti za pojavu IHD u cijelom njihovom životu? Možda je to zbog činjenice da mehanizam regulacije koncentracije holesterola u krvi još nije u potpunosti proučen i nisu utvrđeni drugi razlozi za kršenje interakcije LDL-a sa odgovarajućim receptorima, a možda upravo životni stil igra ključnu ulogu i direktno utječe na ove složene molekularne procese ljudskog tijela ... Odgovore na ova i mnoga druga pitanja ostaje pronaći.
Što se tiče liječenja pacijenata sa FHC, trenutno se posebna pažnja posvećuje strukturi i mehanizmu djelovanja PCSK9, koji je otkriven relativno nedavno. Postoje dokazi o efikasnosti monoklonskih antitijela (evolokumab) protiv PCSK9 kod svih pacijenata sa heFHC, bez obzira na vrstu mutacije. Međutim, lijekovi prve linije i dalje su statini, koji su najefikasniji, ali istovremeno doprinose nastanku niza nuspojava: nesanica, glavobolja, mučnina, proljev, amnezija, parestezija, hepatitis, miozitis, grčevi u mišićima, dijabetes melitus itd. .d. Pored toga, nije dokazana ni upotreba statina u pubertetu bez štetnih efekata, budući da dugotrajna ispitivanja ovih lijekova još nisu provedena na pacijentima mlađim od 10 godina.
Sve ovo govori o nedovoljnom poznavanju ovog pitanja, kao i potrebi stvaranja univerzalnije medicinske dijagnostike, pregleda pacijenata i preventivnih mjera. Pored toga, potrebno je nastaviti potragu za novim ciljevima za stvaranje alternativnih lijekova, poput evolokumaba, i novih mutacija koje su u osnovi FHCS, što će omogućiti uspješnu upotrebu brzo razvijajuće metode liječenja - genske terapije, kao i pomoć u razvoju prediktivno-preventivne i personalizirana medicina koja ima za cilj smanjenje morbiditeta i mortaliteta u populaciji.
Lista referenci:
- Watts GF, Gidding S, WierzbickiAS, Toth PP, Alonso R, Brown WV, Bruckert E, Defesche J, Lin KK, Livingston M, Mata P, Parhofer KG, Raal FJ, Santos RD, Sijbrands EJ, Simpson WG, Sullivan DR, Susekov AV, Tomlinson B, Wiegman A, Yamashita S, Kastelein JJ. Integrirane smjernice o njezi porodične hiperholesterolemije od Međunarodne fondacije FH. Int J Cardiol. 2014; 171 (3): 309-25.
- Svjetska zdravstvena organizacija. Vodeći uzroci smrti u svijetu http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/index2.html
- Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader DJ., Robinson J.G., Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D., Ito M.K., McGowan M.P., Moriarty P.M., Cromwell W.C., Rossj J.L., Porodična hiperholesterolemija: skrining, dijagnostika i upravljanje pedijatrijskim i odraslim pacijentima: kliničke smjernice Stručnog panela Nacionalne lipidne asocijacije za porodičnu hiperholesterolemiju, aterosklerozu i dislipidemiju br. 1, str. 4-11
- Norata GD. Novi terapijski principi u dislipidemiji: fokus na lijekove koji snižavaju LDL i Lp (a). EHJ. 2013; 34: 1783-9.
- Raal FJ, Santos RD, Blom DJ, Marais AD, Charng MJ, Cromwell WC, Lachmann RH, Gaudet D, Tan JL, Chasan-Taber S, Tribble DL, Flaim JD, Crooke ST. Mipomersen, inhibitor sinteze apolipoproteina B, za snižavanje koncentracije LDL holesterola kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom: randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolirano ispitivanje. Lancet 2010; 375: 998-1006.
- Informacije o socio-ekonomskoj situaciji u Rusiji, 2015. Savezna državna služba za statistiku. URL: www.gks.ru. Ruski (Informacije o socio-ekonomskoj situaciji u Rusiji - 2015. Federalna državna služba za statistiku www.gks.ru/free_doc/2015/demo/t3_3.xls)
- Goldstein J, Hobbs H, Brown M: Porodična hiperholesterolemija. U metaboličkoj osnovi nasljedne bolesti. Uredio: Scriver C, Baudet A, Sly W, Valle D. New York: McGraw-Hill; 2001: 2863-2913.
- Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG: Porodična hiperholesterolemija u danskoj općoj populaciji: prevalencija, bolest koronarnih arterija i lijekovi za snižavanje holesterola. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3956-64
- Ershova AI, Meshkov AN, Storozhok MA, Efanov AY, Shalnova SA, Bazhan SS, Medvedeva IV, Boytsov SA. Prevalencija heterozigotne porodične hiperholesterolemije u regiji Tjumenj Ruske Federacije. XVII ISA, 23-26.05.2015, Amsterdam, prihvaćen.
- Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE i dr.: Za konsenzus panel Evropskog društva za aterosklerozu. Porodična hiperhosteroleemija je nedovoljno dijagnosticirana i nedovoljno liječena u opštoj populaciji: smjernice za kliničare za prevenciju koronarne bolesti srca: Konsenzusna izjava Europskog udruženja za aterosklerozu. Eur Heart J 2013; 34: 3478-90.
- Pijlman AH, Huijgen R, Verhagen SN, Imholz BP, Liem AH, Kastelein JJ, Abbink EJ, Stalenhoef AF, Visseren FL. Evaluacija tretmana za snižavanje holesterola kod pacijenata sa porodičnom hiperholesterolemijom: velika studija presjeka u Holandiji. Ateroskleroza. 2010; 209: 189–94.
- Fahed AC, Nemer GM. Porodična hiperholesterolemija: lipidi ili geni? Prehrana i metabolizam. 2011; 8: 1-12.
- Goldstein J.L., Brown M.S. LDL receptor // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 2009. Vol. 29. P. 431-438.
- Kukharchuk V.V., Malyshev P.P., Meshkov A.N. Obiteljska hiperholesterolemija: moderni aspekti dijagnoze, prevencije i terapije // Kardiologija. 2009. br. 49. str.76–84.
- Bazhan S.S. Očuvanje LDL receptora - novi pristup liječenju hiperlipidemije Arhiv interne medicine br. 6 (14), 2013., str. 14-17
- V. V. Kuharčuk, S. S. Bažan Proprotein konvertaza subtilisin / keksin tip 9 (PCSK9) - regulator ekspresije receptora lipoproteina male gustine; Ateroskleroza i dislipidemija (br. 2) 2013, str. 19-26
- Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJP, O'Connor AM: Dijagnoza i liječenje porodične hiperholesterolemije. Eur Heart J 2013; 34: 962-71
- Marks D, Thorogood M, Andrew H, Neil W, Humphries SE: Pregled dijagnoze, prirodne istorije i liječenja porodične hiperholesterolemije. Ateroskleroza 2003; 168: 1-14.
- Christoffersen M, Frikke-Schmidt R, Schnor P, et al.: Xanthelasmata, arcus corneae i ishemijska vaskularna bolest i smrt u opštoj populaciji: prospektivna kohortna studija. BMJ 2011; 343: d5497.
- Bliznyuk S.A., Ezhov M.V., Kukharchuk V.V., Komar O.A. Homozigotna porodična hiperholesterolemija kod mlade žene: kliničke manifestacije i moderna terapija Cardiologicheskiy vestnik / №1 / 2016, str. 74-78
- Oosterveer D.M., Versmissen J., Yazdanpanah M., Hamza T.H., Sijbrands E.J. Razlike u karakteristikama i riziku od kardiovaskularnih bolesti kod porodičnih bolesnika s hiperholesterolemijom sa i bez ksantoma tetiva: Sistematski pregled i metaanaliza. Ateroskleroza. 2009; 207: 311-7.
- Zaključak stručnog vijeća Nacionalnog društva za proučavanje ateroskleroze (NOA). Porodična hiperholesterolemija u Ruskoj Federaciji: neriješeni problemi dijagnoze i liječenja; Ateroskleroza i dislipidemija №2 2015, str. 5-16
- G. Kees Hovingh, Michael H. Davidson, John J.P. Kastelein i Anne M. O'Connor Dijagnoza i liječenje porodične hiperholesterolemije, European Heart Journal (2013) 34, 962-971
- Varghese MJ. Porodična hiperholesterolemija: pregled. Ann Pediatr Card 2014; 7: 107-17.
- Ferranti S, Ludwig DS. Oluja nad statinima - kontroverza oko farmakološkog liječenja djece. N Engl J Med 2008; 359: 1309-12.
- O'Gorman CS, Higgins MF, O'Neill MB. Sistematski pregled i metaanaliza statina za heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju kod djece: Procjena promjena holesterola i nuspojava. Pediatr Cardiol 2009; 30: 482-9.
- Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, Wiklund O, Hegele RA, Raal FJ, Defesche JC, Wiegman A, Santos RD, Watts GF, Parhofer KG, Hovingh GK, Kovanen PT, Boileau C , Averna M, Borén J, Bruckert E, Catapano AL, Kuivenhoven JA, Pajukanta P, Ray K, Stalenhoef AF, Stroes E, Taskinen MR, Tybjærg-Hansen A; Konsenzus panel Evropskog društva za aterosklerozu Porodična hiperholesterolemija je nedovoljno dijagnosticirana i nedovoljno liječena u opštoj populaciji: smjernice za kliničare za sprečavanje koronarnih bolesti: konsenzusna izjava Europskog udruženja za aterosklerozu. Eur Heart J. 2013; 34 (45): 3478-90a.
- Cuchel M, Bruckert E, Henry NG i dr. Homozigotna porodična hiperholesterolemija: novi uvidi i smjernice za kliničare za poboljšanje otkrivanja i kliničkog upravljanja. Dokument o stavu Konsenzus panela o porodici. EUR. Heart J. 2014; 35: P. 2146-2157.
- Seidah NG. Inhibitori proprotein konvertaze subtilisin keksin 9 (PCSK9) u liječenju hiperholesterolemije i drugih patologija. Curr Pharm Des. 2013; 19 (17): 3161-72.
- Safarova M.S., Sergienko I.V., Ezhov M.V., Semenova A.E., Kachkovsky M.A., Shaposhnik I.I., Gurevich V.S., Voevoda M.I., Nikitin Yu. P., Kukharchuk V.V., Karpov Yu.A .: Ruski istraživački program za pravovremenu dijagnozu i liječenje pacijenata sa porodičnom hiperholesterolemijom: potkrepljivanje i dizajn ruskog registra porodične hiperholesterolemije (ROSHHS); Ateroskleroza i dislipidemija br. 3, str. 7 -15
- Neil A, Cooper J, Betteridge J, Capps N, et al.: Smanjenje svih uzroka, karcinoma i koronarne smrtnosti kod pacijenata liječenih statinima sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom: prospektivna registrska studija. Eur Heart J 2008; 29: 2625–33.
Porodična hiperholesterolemija
Porodična hiperholesterolemija(skraćeno SG) genetska je bolest koju karakteriziraju visoki nivoi holesterola u krvi, posebno vrlo visoki nivoi lipoproteina male gustine (LDL, takozvani "loši holesterol"), kao i rana (u mladosti) pojava kardiovaskularnih bolesti. Mnogi pacijenti imaju mutacije u genu za LDL receptor, koji kodira odgovarajući protein LDL receptora (obično odgovoran za unošenje LDL iz krvotoka) ili apolipoprotein B (apo-B), koji je dio LDL-a koji se veže za receptor (postupak potreban da bi se LDL vezao) sa receptorom). Mutacije u drugim genima su relativno rijetke. U pacijenata sa jednom abnormalnom kopijom (heterozigotni oblik FH) gena LDL-C, kardiovaskularne bolesti mogu se pojaviti prerano (često u dobi između 30 i 40 godina). Imati dvije abnormalne kopije (homozigotni FH) može izazvati ozbiljne kardiovaskularne bolesti, čak i kod djece.
Heterozigotni FH je čest genetski poremećaj koji se javlja u opštoj populaciji u većini zemalja od 1: 500 ljudi. Homozigotni FH je mnogo rjeđi i javlja se kod 1: 1.000.000 novorođenčadi.
Heterozigotni FH obično se liječi statinima, sekvestrantima žučnih kiselina ili drugim lijekovima za snižavanje lipida koji snižavaju nivo holesterola. Obično prvo otkrivanje FH kod pacijenata zahtijeva genetsko savjetovanje. Homozigotni FH zahtijeva ozbiljan tretman, jer je terapija lijekovima često neučinkovita i može zahtijevati druge tretmane, uključujući LDL aferezu (uklanjanje LDL-a, slično dijalizi ili plazmaferezi) i, u nekim slučajevima, transplantaciju jetre.
Znakovi i simptomi
Fizički znakovi
Obično visoki nivoi holesterola, posebno u mladoj dobi, ne uzrokuju nikakve simptome. Holesterol se može taložiti u različitim dijelovima tijela i može biti vidljiv izvana, na primjer u žućkastim mrljama oko kapaka (ksantelazma), na vanjskoj granici irisa (luk rožnice) i kao nakupine u tetivama ruku, laktova, koljena i stopala, posebno Ahila tetive (ksantom tetive).
Promjene u krvožilnom sistemu
Ubrzano taloženje holesterola na zidovima arterija dovodi do ateroskleroze, koja je glavni uzrok kardiovaskularnih bolesti. Najčešći problem u FH je razvoj bolesti koronarnih arterija (ateroskleroza koronarnih arterija koje opskrbljuju srce krvlju) u ranijoj dobi nego što bi se očekivalo u opštoj populaciji. To može dovesti do angine (stezanje u prsima tokom napora) ili srčanog udara. Rjeđe su zahvaćene cerebralne arterije, što može dovesti do prolaznog ishemijskog napada (kratke epizode slabosti na jednoj strani tijela ili nemogućnosti govora) i ponekad ishemijskog moždanog udara. Obliteranski periferni endarteritis (začepljenje arterija u nogama) javlja se uglavnom kod osoba s FH koje puše, što može uzrokovati bolove u listovima mišića prilikom hodanja i odmora (povremena klaudikacija) i probleme povezane sa smanjenom opskrbom nogu krvlju (npr. Gangrena).
Ako lipidi počnu prodirati u aortni zalistak (srčani zalistak između lijeve komore i aorte) ili uzlaznu aortu (odmah iznad zaliska), zadebljanje zidova aorte može dovesti do suženja prolaza, što se naziva aortna stenoza. Supravalvularna aortna stenoza (otvrdnjavanje aorte iznad nivoa aortnog zaliska) može se javiti kod više od polovine homozigotnih pacijenata, dok je manje vjerovatno da će to biti pogođeno heterozigotnim pacijentima. Aortnu stenozu karakterizira otežano disanje, bol u prsima, privremena vrtoglavica ili gubitak svijesti, a često simptomi podsjećaju na anginu pektoris.
Rizik od ateroskleroze raste s godinama, a oni koji puše imaju dijabetes, visok krvni pritisak i porodičnu istoriju kardiovaskularnih bolesti.
Dijagnostika
Mjerenje lipida u krvi
Nivoi holesterola mogu se povremeno provjeriti tokom rutinskih medicinskih pregleda za zdravstveno osiguranje ili tokom provjere posla. Liječnik može odrediti krvni test (prošireni lipidogram) kada se primijete vanjski fizički znakovi poput ksantelazme, ksantoma, luka rožnice, ako se razviju simptomi kardiovaskularnih bolesti ili ako član porodice ima FH. Rezultate analize, koji odgovaraju hiperlipoproteinemiji tipa IIa prema Fredricksonovoj klasifikaciji, obično prate: povećani nivo ukupnog holesterola, primjetan porast nivoa lipoproteina male gustine (LDL), normalni nivo lipoproteina velike gustine (HDL) i normalni nivo triglicerida. LDL je tipično iznad 95. percentila, tj. 95% zdrave populacije imat će niži nivo LDL holesterola, iako pacijenti sa mutacijama apo-B imaju LDL holesterol ispod ovog nivoa u 25% slučajeva. Nivo holesterola može biti značajan
veći kod gojaznih FH pacijenata.
Analiza mutacije
Ako se pronađu izolirani visoki LDL holesterol i klinički kriteriji (ponekad se malo razlikuju u zavisnosti od zemlje), treba izvršiti genetske testove za mutacije LDL receptora i apo-B mutacije. Mutacije se javljaju u 50 do 80% slučajeva, a one bez mutacija često imaju viši nivo triglicerida i u stvari mogu imati druge uzroke visokog nivoa holesterola, poput kombinirane hiperlipidemije zbog metaboličkog sindroma.
Diferencijalna dijagnoza
FH se mora razlikovati od porodične kombinirane hiperlipidemije i poligene hiperholesterolemije. U ovom slučaju, genetski pregled omogućava jasnu diferencijalnu dijagnozu. Nivo lipida i prisustvo ksantoma mogu potvrditi dijagnozu. Sitosterolemija i cerebrotendinalna ksantomatoza su dva rijetka stanja koja se mogu javiti i sa preranom aterosklerozom i ksantomima. Ovo posljednje stanje može također uzrokovati neurološke ili psihijatrijske manifestacije, kataraktu, proljev i skeletne abnormalnosti.
Genetika
Uobičajeni genetski defekt FH su mutacije LDLR (javljaju se u 1: 500 slučajeva, ovisno o veličini populacije), mutacije apo-B (javljaju se u 1: 1000), mutacije gena PCSK9 javljaju se u manje od 1: 2500 ljudi i LDLRAB1. Srodna bolest je sitosterolemija, koja ima mnogo zajedničkog sa FH i karakteristične karakteristike akumulacije holesterola u tkivima, uslijed mutacija gena ABCG5 i ABCG8.
LDL receptor
Šematski opis proteina LDL receptora.
Gen LDL receptora nalazi se na kratkom kraku hromozoma 19 (19p13.1-13.3). Sastoji se od 18 egzona i obuhvaća 45 baznih parova, a protein genetskog proizvoda sadrži 839 aminokiselina u zrelom obliku. Jedna abnormalna kopija (heterozigotna) FH uzrokuje kardiovaskularne bolesti od 50. godine u oko 40% slučajeva. Prisustvo dvije abnormalne kopije (homozigota) dovodi do ubrzavanja pojave ateroskleroze u djetinjstvu, uključujući komplikacije koje ona uzrokuje. Razine LDL-C u plazmi su obrnuto proporcionalne aktivnosti LDL-receptora (LDL-C). U homozigota, LDLR aktivnost je manja od 2%, dok heterozigoti imaju neispravan LDLR tretman unutar 2-25%, ovisno o prirodi mutacija. Poznato je više od 1000 različitih mutacija.
Postoji pet glavnih klasa FH prema mutacijama LPNSHR:
... I stupanj: LDLR se uopće ne sintetizira.
... Stupanj II: LDLR se ne prenosi pravilno iz endoplazmatskog retikuluma u Golgijev aparat za ekspresiju na površini ćelije;
... Klasa III: LDL se ne veže pravilno za LDL na površini ćelije zbog oštećenja bilo kojeg apolipoproteina B100 (R3500Q) ili LDL-R);
... IV stepen: LDL u susjedstvu s LDL-om ne sakuplja se pravilno u šupljine presvučene klatrinom zbog endocitoze posredovane receptorima.
... V stupanj: LDLR se ne vraća na površinu ćelije.
Apo-B
Apo-B, u svom obliku Apo-B100, glavni je apoliprotein ili proteinski dio režnja lipoproteina. Njegov gen nalazi se na drugom hromozomu (2p24-p23) između 21,08 i 21,12 Mb. FH je često povezan s mutacijom R3500Q, koja zamjenjuje arginin glutaminom na položaju 3500. Mutacija je smještena na dijelu proteina koji je obično povezan s LDL receptorima, ali mutacije otežavaju vezivanje. Kao i kod LDL-C, broj abnormalnih kopija određuje težinu hiperholesterolemije.
PCSK9
Mutacije u genu tipa 9 subtilisin / keksin protein konvertaze (PCSK9) povezane su s autosomno dominantnim (tj. Potrebna je samo jedna abnormalna kopija) FH, kao što je prikazano 2003. godine. Gen se nalazi na prvom hromozomu (1p34.1-P32) i kodira 666 aminokiselina proteina koji se eksprimira u jetri. Pretpostavlja se da PCSK9 indukuje FH prvenstveno smanjenjem broja LDL receptora u ćelijama jetre.
LPNSCHRAB1 (LDLRAP1)
Abnormalnosti u genu ARH, poznatom i kao LPNPRAB1, prvi su put opisane u jednoj porodici 1973. godine. Za razliku od drugih uzroka, za razvoj FH (autosomno recesivno nasljeđivanje) potrebne su 2 mutirane kopije gena. Mutacije gena imaju tendenciju da pokrenu sintezu skraćenog proteina. Prava uloga ovog fenomena nije u potpunosti shvaćena, međutim, očito je da on igra određenu funkciju u vezama između LDL receptora i žljebova obloženih klatrinom. Pacijenti s autosomno recesivnom hiperholesterolemijom u pravilu imaju teže manifestacije bolesti od heterozigota s mutacijama LDL-C, ali nešto lakši od homozigota s mutacijama gena LDL-C.
Patofiziologija
Holesterol se sintetiše enzimskim metaboličkim putem uz uključivanje HMG-CoA reduktaze.
LDL holesterol obično cirkulira u tijelu 2,5 dana, a zatim se veže za LDL receptor u ćelijama jetre, podvrgavajući se endocitozi, što dovodi do apsorpcije. LDL se uklanja iz krvotoka, sinteza holesterola u jetri se suzbija smanjenjem aktivnosti putanje HMG-CoA reduktaze. U SG, funkcija LDL receptora je oštećena ili je nema, a LDL cirkuliše u prosjeku 4,5 dana, što dovodi do značajnog povećanja nivoa LDL-holesterola u krvi u odnosu na normalne nivoe ostalih lipoproteina. Tokom apo-B mutacija, smanjena kombinacija LDL čestica sa receptorom dovodi do povećanja nivoa LDL holesterola. Nije poznato kako mutacije PCSK9 i ARH uzrokuju disfunkciju LDL receptora u mutaciji.
Iako se ateroskleroza javlja u različitim stupnjevima kod svih ljudi, ona se brže razvija kod pacijenata sa FH zbog viška nivoa LDL. Ozbiljnost razvoja ateroskleroze ovisi o broju LDL receptora koji su još uvijek izraženi i stepenu disfunkcije ovih receptora. U mnogih heterozigotnih pacijenata sa FH, funkcija receptora je samo djelomično poremećena, a razine LDL-a ostaju relativno niske. U težim homozigotnim oblicima, receptor uopće nije izražen.
Nekoliko kohortnih studija FH sugerira da dodatni faktori rizika imaju tendenciju da igraju značajnu ulogu u razvoju ateroskleroze kada pacijent ima FH gen. Pored klasičnih faktora rizika poput pušenja cigareta, visokog krvnog pritiska (hipertenzija, hipertenzija) i dijabetesa, genetske studije pokazale su da uobičajene abnormalnosti u genu protrombina (G20210A) povećavaju rizik od kardiovaskularnih bolesti kod pacijenata sa FH.
Nekoliko studija je pokazalo da su visoki nivoi apolipoproteina A dodatni faktor rizika za razvoj koronarne bolesti. Povećani rizik je utvrđen i kod pacijenata sa specifičnim genotipom enzima koji pretvara angiotenzin (ACE).
Testovi za otkrivanje FH
Iako se pacijentima smatra isplativim pristupom traženju slučajeva FH među članovima porodice, predložene su i druge strategije, poput općeg pregleda u dobi od 16 godina i više. Potonji pristup može biti manje isplativ u kratkom roku (5-10r), ali dugoročno bi takve studije bile izuzetno efikasne, jer bi bilo moguće otkriti nosioce odgovarajućih gena i uključiti se u ranu prevenciju bolesti.
Liječenje
Heterozigotni oblik SG
FH se, u pravilu, u standardnim situacijama liječi lijekovima iz skupine statina. Statini djeluju inhibicijom enzima C-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim-A reduktaza (HMG-CoA reduktaza) u jetri. Istovremeno, u jetri se stvara više LDL receptora koji pomažu u uklanjanju LDL koji cirkulira iz krvotoka. Statini su efikasni u snižavanju holesterola i LDL holesterola, mada je ponekad potreban dodatni tretman drugim lekovima, poput sekvestranata žučnih kiselina (kolestiramin ili kolestipol), nikotinskih kiselina ili fibrata.
Treba pratiti druge faktore rizika za kardiovaskularne bolesti, jer rizik ostaje malo veći nego u opštoj populaciji, čak i kada se kontrolira nivo holesterola. Stručnjaci preporučuju da se odluke o liječenju statinima za pacijente sa FH ne bi trebale temeljiti na konvencionalnim predviđanjima rizika (poput onih koje je predložila Framingham studija), jer imaju tendenciju podcijeniti rizik od kardiovaskularnih bolesti u ovoj grupi pacijenata. Za razliku od ostatka populacije, FH ima visok nivo holesterola od rođenja, što povećava rizik od bolesti u porodici. Prije uvođenja statina, za snižavanje LDL holesterola koristili su se klofibrat (stariji lijek iz skupine fibrata koji je često uzrok žučnih kamenaca), probukol (posebno u slučaju velikih ksantoma) i tiroksin.
Upotreba ezetimiba koji ometa apsorpciju holesterola u crijevima je kontroverzna. Iako snižava LDL holesterol, čini se da ne poboljšava marker ateroskleroze poznat kao zgušnjavanje intime-medija. Stoga rezultirajuća korist liječenja ezetimibom u liječenju FH trenutno nije poznata.
Do danas nema interventnih studija koje direktno pokazuju koristi od smanjenja smrtnosti od holesterola kod pacijenata sa FH. Vjerovatno će koristi postati očite, ovisno o broju ispitivanja izvedenih na osobama s poligenskom hiperholesterolemijom (u kojoj nasljedstvo igra manju ulogu). Međutim, opservaciona studija iz velikog britanskog registra pokazala je da je smrtnost pacijenata sa FH počela lagano opadati od početka 1990-ih, kada su statini uvedeni za liječenje.
Homozigotni oblik SG
Teže se liječi homozigotni FH. LDL receptori funkcioniraju minimalno, ako uopće. Samo visoke doze statina, često u kombinaciji s drugim lijekovima, umjereno su efikasne u poboljšanju nivoa lipida. Ako terapija lijekovima ne uspije sniziti razinu kolesterola, može se koristiti LDL afereza, odnosno uklanjanje LDL iz krvi u procesu sličnom dijalizi. U vrlo teškim slučajevima može se razmotriti transplantacija jetre, što će jetri pružiti normalne aktivne LDL receptore i dovesti do brzog poboljšanja nivoa holesterola, ali onda i rizik od komplikacija od same transplantacije (kao što je reakcija odbacivanja grafta, infekcija ili negativni efekat citostatskog lijeka). tretman neophodan da bi se zaustavio odgovor tijela na graft). Ostale kirurške metode uključuju: djelomični ilealni bajpas, kod kojeg dio tankog crijeva nije uključen u apsorpciju hranjivih sastojaka, dakle holesterola, i portokavalna anastomoza, kod koje je portalna vena povezana s donjom šupljom venom, omogućavajući krvi i hranjivim sastojcima iz crijeva da zaobiđu jetra. Inhibicija proteina za prenos mikrosomalnih triglicerida, na primjer, upotrebom lijeka AEGR-733, koji se trenutno istražuje, i kao opcija liječenja istražuje se infuzija rekombinantnog humanog proteina apolipoprotein A1. Smatra se da je genska terapija buduća alternativa liječenju.
Dječiji pacijenti
S obzirom na to da je FH prisutan od rođenja i da aterosklerotske promjene mogu započeti rano u životu, liječenje je ponekad potrebno mladim ljudima, pa čak i adolescentima, sa znakovima kardiovaskularnih bolesti, koji bi se trebali pojaviti kod običnih ljudi kasnije u životu. Radi dodatne sigurnosti, mnogi ljekari radije koriste sredstva za odvajanje žučne kiseline i fenofibrati kod djece, jer imaju dozvolu za upotrebu kod djece. Ipak, čini se da su statini sigurni i efikasni i za stariju djecu i za odrasle.
Interdisciplinarna stručna komisija savjetovala je 2006. godine da rano kombinirano liječenje djece s homozigotnim FH s najvećim rizikom treba biti s LDL aferezom, statinima i inhibitorima apsorpcije holesterola.
Epidemiologija
U većini istraživane populacije, heterozigotni FH javlja se u oko 1: 500 ljudi, ali ne pokazuju svi odgovarajući simptomi. Homozigotni FH se javlja u oko 1: 1.000.000 slučajeva.
Mutacije LDLD-a češće su među određenim populacijama, zbog genetskog fenomena poznatog kao efekt osnivača - osnovala ih je mala grupa ljudi, od kojih je jedan ili više bio nositelj mutacija. Afrikaneri, Francuzi-Kanađani, libanonski kršćani i Finci imaju visoke stope posebnih mutacija zbog kojih je FH prečest u ovim grupama. Mutacije ApoB su češće u srednjoj Evropi.
istorija
Norveški liječnik profesor K. Müller prvi je put povezao fizičke osobine, visoki holesterol i autosomno dominantno nasljeđivanje 1938. godine. Početkom 1970-ih i 1980-ih genetski uzrok FH opisali su profesor Joseph L. Goldstein i profesor Michael S. Brown iz Dallasa u Teksasu. U početku su otkrili povećanu aktivnost HMG-CoA reduktaze, ali studije su pokazale da to ne objašnjava krajnje abnormalne nivoe holesterola kod pacijenata sa FH.
Zatim je naglasak prebačen na kombinaciju LDL-a sa njegovim receptorima i posljedice poremećene kombinacije u metabolizmu, što se pokazalo glavnim mehanizmom SG. Nakon toga, sekvenciranjem su direktno identificirane brojne mutacije u proteinu. 1985. godine dobili su Nobelovu nagradu za medicinu za otkriće metabolizma holesterola i lipoproteina.
(SGHS) je nasledna patologija koju karakteriše izražen porast količine lipoproteina male gustine (LDL) u krvotoku i visok rizik od ranog razvoja koronarne bolesti srca. U većini slučajeva je asimptomatski. Ponekad postoje bolovi u prsima, žuljevi na rukama, koljenima i oko očiju, tetive i potkožni talozi holesterola. Glavne dijagnostičke metode su prikupljanje nasljedne anamneze, krvni test za ukupan holesterol i LDL holesterol. Za liječenje se koriste dijeta za snižavanje lipida, redovna tjelesna aktivnost, korekcija lijekova lijekovima za smanjenje lipida, afereza aterogenih lipoproteina.
ICD-10
E78.0 Čista hiperholesterolemija
Opće informacije
Sinonimi za porodičnu hiperholesterolemiju su primarna, nasljedna hiperholesterolemija. To nije neovisna bolest, već stanje predispozicije za kardiovaskularne bolesti - vaskularnu aterosklerozu, ishemijsku bolest srca, akutni infarkt miokarda. Podaci o prevalenciji FHC variraju u velikoj mjeri, jer u mnogim slučajevima patologija ostaje nedijagnosticirana. Učestalost heterozigotnog oblika, u kojem pacijent ima jedan defektni gen iz para, je 1 slučaj kod 108-300 ljudi. Homozigotni oblik, koji karakterizira prisustvo dva mutacijska gena u alelu, teži je i javlja se mnogo rjeđe - kod 1 osobe na 1 milion. Među svim varijantama hiperholesterolemije, porodični HCS čini 10% slučajeva.
Razlozi
FHC je nasljedna autosomno dominantna patologija koja je uzrokovana mutacijama gena odgovornih za metabolizam LDL-a i aktivnost njihovih receptora. U prisustvu jednog defektnog gena u paru, javlja se heterozigotna hiperholesterolemija - blago do umjereno kršenje metabolizma lipida. U rijetkim slučajevima pacijenti imaju dva uparena promijenjena gena (od majke i od oca), razvija se homozigotna hiperholesterolemija - teški poremećaj metabolizma lipida sa malignim tokom. Porodičnu hiperholesterolemiju uzrokuje mutacija jednog od sljedećih gena:
- LDLR. Gen postavlja funkcionalnost LDL receptora, smještenog uglavnom na površini ćelija jetre. Kada se mutira, njegova aktivnost opada, proces vezivanja i uklanjanja lipoproteina u cirkulaciji iz krvotoka je poremećen. Identificirano je više od 1600 vrsta mutacija gena LDLR. Njihov udio u ukupnom iznosu SGHS-a iznosi 85-90%.
- APOB. Genski defekt dovodi do promjene strukture apolipoproteina B100, koji je dio LDL-a, što osigurava njihovo vezivanje za receptor. Mutacijske promjene u APOB-u prisutne su kod 5-10% pacijenata s nasljednom hiperholesterolemijom. Oni izazivaju manje izražen porast LDL holesterola od LDLR mutacija.
- PCSK9. Ovaj gen kodira enzim proprotein konvertaza subtilisin-keksin tip 9, koji pojačava uništavanje LDL receptora. Mutacije u genu PCSK9 povećavaju aktivnost enzima, što rezultira smanjenjem broja receptora. Ova vrsta patologije javlja se u 5% slučajeva FHC.
Patogeneza
U osnovi porodične hiperholesterolemije je genetski uvjetovan porast nivoa LDL. Najčešće je uzrokovano smanjenjem aktivnosti određenog receptora odgovornog za izlučivanje lipoproteina. LDL je najaterogenija čestica. Aterosklerotični plakovi nastaju kada se akumuliraju u subendotelnom prostoru. Što je veći nivo lipoproteina male gustine u krvi, to je proces intenzivniji.
LDL se najgore izlučuje kod ljudi s homozigotnom primarnom hiperholesterolemijom: oba uparena gena imaju mutaciju, funkcionalnost receptora smanjena je za više od 50%, koncentracija LDL je visoka i teško je ispraviti lijekovima i prehranom. Ateroskleroza i njene komplikacije razvijaju se u djetinjstvu i adolescenciji. U hiperholesterolemiji heterozigotnog tipa, samo je jedan gen neispravan, polovica ili više receptora ostaje funkcionalno, količina LDL raste, ali se dugo klinički ne manifestira. Često su ateroskleroza, bolest koronarnih arterija ili infarkt miokarda prvi znak FHC.
Simptomi
FHC se razvija od rođenja, ali često nema izražene kliničke znakove. Dijagnoza se uspostavlja sa zakašnjenjem u manifestaciji kardiovaskularnih bolesti, poput ishemijske bolesti srca, infarkta miokarda, ateroskleroze. Simptomi hiperholesterolemije opažaju se kod manje od polovine pacijenata. Otprilike trećina pacijenata razvija ksantome tetiva - brtve izrađene od masne materije (holesterola), osjećaju se preko tetiva. Čvorove je posebno lako uočiti na rukama. Holesterol se taloži ispod kože kapaka, blizu očiju u obliku ksantelazmi - žućkastih ili ravnih čvorića koji nemaju određenu boju.
Patognomonski znak SGS-a je lipoidni luk rožnice. Riječ je o kolekciji holesterola oko ruba rožnice koja se nalazi na oftalmološkom pregledu i izgleda poput bijelog ili sivo-bijelog ruba. U nekim slučajevima pacijenti primjećuju bol i nelagodu u području prsa, vodenaste osipe na koži ruku, laktovima i koljenima. U fazi razvoja ateroskleroze otkrivaju se mozaični simptomi oštećenja unutrašnjih organa.
Komplikacije
Ako se ne liječi, homozigotna primarna hiperholesterolemija doprinosi razvoju ateroskleroze do 20 godina, očekivano trajanje života pacijenata ne prelazi 30 godina. Neliječeni bolesnici s heterozigotnim oblikom patologije imaju visok rizik od razvoja bolesti srčanih arterija, do 60. godine dijagnoza je potvrđena kod 85,5% muškaraca i kod 53% žena. Prosječni životni vijek za muškarce je 53 godine, a za žene 62 godine. IHD uzrokuje smrt polovine muškaraca s nasljednom heterozigotnom hiperholesterolemijom. Oko 20% slučajeva infarkta miokarda prije 45. godine života povezano je s prisustvom FHC.
Dijagnostika
Pacijente pregledava terapeut, kardiolog i genetičar. Važan korak u dijagnozi je prikupljanje lične i porodične anamneze. Uzimaju se dob pacijenta i vrijeme pojave simptoma, jer je rani debi karakterističan za nasljednu patologiju. U korist dijagnoze porodične hiperholesterolemije razmatra se prisustvo dvoje ili više bliskih rođaka (posebno djece) sa povišenim holesterolom u krvi, ksantomima i / ili lipoidnim lukovima rožnice. Glavni zadatak diferencijalne dijagnoze je isključiti sekundarnu hiperholesterolemiju. Pregled pacijenata vrši se sljedećim metodama:
- Pregled. Pažljivom palpacijom tetiva stopala, nogu i ruku otkrivaju se ksantomi. Prisutnost cjelovitog ili djelomičnog lipoidnog luka utvrđuje se na rožnici; kod osoba mlađih od 45-48 godina to ukazuje na FHC. Odsustvo ksantoma, ksantelazma i luka rožnjače ne isključuje prisustvo hiperholesterolemije.
- Lipidogram. Sveobuhvatna laboratorijska studija lipidnog profila najinformativnija je dijagnostička metoda. Pokazatelj ukupnog holesterola u heterozigotnoj patologiji je 7,5-14 mmol / l, a kod homozigotne patologije - 14-26 mmol / l. Nivo LDL-a raste na 3,3-4,9 mmol / l i do 4,15-6,5 mmol / l.
- Genetski skrining. Identifikacija mutacija i njihove prirode neophodna je ako je nemoguće potvrditi dijagnozu drugim sredstvima, kao i izraditi optimalan plan liječenja. 80% pacijenata ima nedostatke u genima LDLR, APOB ili PCSK9. U preostalih 20%, genetske promjene nisu dijagnosticirane, čak ni sa opsežnim simptomima FHC.
Liječenje porodične hiperholesterolemije
Terapija uključuje niz mjera usmjerenih na smanjenje količine LDL. Taktika se određuje prema obliku hiperholesterolemije, odstupanju lipidnog profila od norme, težini simptoma i starosti pacijenta. Značajan dio postupaka liječenja obavlja se ambulantno, uz redovno praćenje učinkovitosti od strane ljekara. Pacijentima se dodjeljuju:
- Terapija lijekovima. Koriste se lijekovi koji snižavaju razinu lipida u krvnoj plazmi. Najprikladnija kombinacija statina, fibrata, sekvestranata žučnih kiselina i inhibitora apsorpcije holesterola u crijevima.
- Korekcija životnog stila. Izuzeti su svi faktori rizika za hiperlipidemiju: potreban je potpuni prestanak pušenja, kontrola krvnog pritiska, normalizacija tjelesne težine, redovita tjelesna aktivnost. Dijetalna terapija temelji se na ograničavanju količine zasićenih masti i transmasti. Dnevni unos holesterola iz hrane - ne više od 200 mg.
- LDL afereza. Kod homozigotnog tipa hiperholesterolemije, liječenje lijekovima često nije dovoljno efikasno. Provode se postupci za uklanjanje lipoproteina iz krvi. Afereza može biti indicirana i za pacijente s bolestima koronarnih arterija i aterosklerozom s heterozigotnim FHC, posebno ako lijek ne daje očekivani pozitivni učinak.
- Stimulacija LDL receptora. Nedavno je u medicinsku praksu uvedena patogenetska terapija FHC. Koristi se lijek koji stimulira povećanje broja LDL receptora u ćelijama jetre. Kao rezultat, pojačano je hvatanje i izlučivanje lipoproteina iz tijela.
Prognoza i prevencija
Povoljan tok porodične hiperholesterolemije najvjerovatnije je kod heterozigotnog tipa, ranog liječenja i periodične kontrole nivoa holesterola tokom cijelog života. Zbog nasljedne prirode patologije, nemoguće je spriječiti njen razvoj. Preventivne mjere usmjerene su na ranu dijagnozu hiperholesterolemije, što smanjuje vjerovatnoću ateroskleroze, bolesti koronarnih arterija, infarkta srčanog mišića. Za to se provodi kaskadni skrining - studija nivoa lipida u krvi kod svih najbližih pacijentovih rođaka.
Medicinsko obrazovanje
Medicinsko obrazovanje
© PSHENNOVA V.S., 2016. UDK 616.153.922-008.61-055.5 / .7
Pshennova V.S. OBITELJSKA HIPERHOLESTERINEMIJA
GBOU VPO "RNIMU ih. N.I. Pirogov "Ministarstvo zdravlja Rusije, 117997, Moskva, Rusija
♦ Porodična hiperholesterolemija (FH) uzrok je preranog razvoja kardiovaskularnih bolesti kod mladih. Kod ove bolesti bilježi se visok nivo holesterola lipoproteina male gustine i prati porodična istorija, ali danas ne postoji jedinstveni međunarodni kriterij za dijagnozu FH. Pitanje dijagnoze i liječenja FH ostaje relevantno do danas. Svake godine se otkrivaju nove i nove genske mutacije, što dovodi do FH. Ovaj je članak prikaz djela koja predstavljaju suvremeno viđenje ovog problema.
Ključne riječi: porodična hiperholesterolemija; kardiovaskularne bolesti; mlada dob; genetske mutacije.
Za citat: Pshennova V.S. Porodična hiperholesterolemija. Ruski medicinski časopis, 2016; 22 (5): 272-276. DOI 10.18821 / 0869-2106-2016-22-5-272-276
Za dopis: Pshennova Veronika Sergeevna, Cand. dušo. Nauk, asistent Odeljenja za unutrašnje bolesti, MBF GBOU VPO "Rusko nacionalno istraživačko medicinsko sveučilište nazvano po N.I. Pirogov "Ministarstvo zdravlja Rusije, Moskva, E-mail: [email zaštićen]
Pshennova V.S. OBITELJSKA HIPERHOLESTEROLEMIJA N.I. Ruski nacionalni istraživački medicinski univerzitet Pirogov, 117997, Moskva, Rusija
♦ Porodična hiperholesterolemija jedan je od uzroka preranog razvoja kardiovaskularnih bolesti kod pacijenata mlađe životne dobi. Kod ove bolesti registruje se visok nivo holesterola lipoproteina male gustine i prati porodična anamneza. Međutim, danas ne postoji jedinstveni međunarodni kriterij za dijagnozu hiperholesterolemije. Pitanje dijagnostike i liječenja hiperholesterolemije i dalje je aktualno. Svake godine otkrivaju se nove, a opet nove genske mutacije koje rezultiraju hiperholesterolemijom. Stvarni članak predstavlja pregled publikacija koje predstavljaju savremeni pogled na ovaj problem. Ključne riječi: porodična hiperholesterolemija; kardiovaskularne bolesti; mlada dob; genetske mutacije.
Za citat: Pshennova V.S. Porodična hiperholesterolemija. Rossiiskii meditsinskii zhurnal (Medicinski časopis Ruske Federacije, Ruski časopis). 2016; 22 (5): 272-276 (na rus.). DOI 10.18821 / 0869-2106-2016-22-5-272-276 Za dopis: Veronika S. Pshennova, kandidat medicinskih nauka, asistent Katedre za internu medicinu Medicobiološki fakultet The N.I. Ruski nacionalni istraživački medicinski univerzitet Pirogov, 117997, Moskva, Rusija. E-mail: [email zaštićen]
Sukob interesa. Autori izjavljuju da nema sukoba interesa. Finansiranje. Studija nije imala sponzorstva.
Primljeno 27.04.16 Prihvaćeno 24.05.16
Porodična hiperholesterolemija (FH) skupina je nasljednih genetskih poremećaja koji dovode do naglog povećanja koncentracije holesterola u krvi. Najčešće se FH nasljeđuje na autosomno dominantan način i karakterizira ga poremećeni metabolizam holesterola i lipida uzrokovan mutacijama gena za receptor za lipoprotein male gustine (LDL). U takvih bolesnika već u djetinjstvu dolazi do povećanja nivoa holesterola i LDL u krvi, što dovodi do ranog i agresivnog razvoja ateroskleroze i njenih kardiovaskularnih komplikacija.
Učinak holesterola na ljudsko tijelo proučavan je vrlo dugo. Ruski naučnik N.N. prvi je predložio teoriju o vodećoj ulozi holesterola u patogenezi ateroskleroze. Aničkov 1913. godine, norveški ljekar-znanstvenik K. Müller opisao je 1938. SG kao "urođenu metaboličku pogrešku", koja dovodi do visokog nivoa holesterola u krvi i infarkta miokarda (MI) kod mladih ljudi. Müller je zaključio da se SG prenosi kao autosomno dominantno svojstvo, određeno jednim genom. 1986. američki naučnici Joseph L. Goldstein i Michael S. Brown dobili su Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu za svoj rad na regulaciji metabolizma holesterola u ljudskom tijelu i rasvjetljavanju uzroka FH.
SG se nalazi prilično često - od 1/200 do 1/500 u Evropi. Širom svijeta postoji 20 do 35 miliona takvih pacijenata, u Ruskoj Federaciji ima približno 287 - 700 hiljada pacijenata sa FH, što je manje od 5% svih pacijenata s hiperholesterolemijom.
Do danas su najčešći uzrok koji dovodi do FH mutacije LDL receptora (LDLR), apoliproteina B (apoB), PC8K9 (subtilisin / keksin protein 9 konvertaza tipa 9) i mutacije gena LDL-AB1 (protein LDL adapter 1).
LPNPR gen. Do danas postoji više od 1.700 različitih mutacija ovog gena koje uzrokuju FH u 85-90% slučajeva. Razina LDL u plazmi je obrnuto proporcionalna aktivnosti LDL. U bolesnika s homozigotnim tipom aktivnost LDLR je manja od 2%, dok je kod heterozigota od 2 do 25%, ovisno o prirodi mutacija.
Postoji pet glavnih klasa FH prema mutacijama LDLD:
♦ Klasa I - LDLR se uopće ne sintetizira;
♦ II stepen - LDLR se nepravilno prenosi iz endoplazmatskog retikuluma u Golgijev aparat za prezentaciju na površini ćelije;
Medicinsko obrazovanje
♦ III stepen - LDL-C ne veže pravilno LDL na površini ćelije zbog defekta apoB-100 ili LDL-C;
♦ IV klasa - LDLR se ne sakuplja pravilno u šupljinama prekrivenim klatrinom (membranski protein uključen u procese adsorpcije i transporta različitih supstanci) za endocitozu posredovanu receptorima;
♦ V stupanj - LDLR se ne vraća na površinu ćelije.
ApoV. Mutacija se nalazi na dijelu proteina koji se obično veže za LDL-C, tako da se oni ne spajaju. Kao i kod LDL-C, broj abnormalnih kopija određuje težinu hiperholesterolemije. Kao uzrok FH, relativno je rijedak u usporedbi s LDL-C mutacijama.
RSBK9. Mutacija ovog gena uzrokuje pojavu FH uglavnom zbog smanjenja broja LDLR u ćelijama jetre. Mutacije su moguće i kod autosomno recesivnog i kod autosomno dominantnog tipa.
LPNPR-AB1. Abnormalnosti u genu LDL-AB1 dovode do činjenice da se ne može dogoditi internalizacija (uronjenje molekula receptora unutar ćelije) i svi LDL receptori se akumuliraju na staničnoj membrani. Za razliku od drugih uzroka, mutacija ovog gena ima autosomno recesivni način nasljeđivanja. Mutacije gena imaju tendenciju da pokrenu sintezu skraćenog proteina.
Sve ove mutacije dovode do poremećaja u strukturi ili funkciji LDL receptora na somatskim ćelijama (jetra i druge) i / ili njihovom broju, ili do poremećaja u strukturi molekula apoB-100 i apoC, proteinskih komponenata lipoproteina. Kao rezultat, sinteza, transport, vezivanje LDL-a u ćeliji su poremećeni.
Ozbiljnost kliničke slike i starost u kojoj se bolest razvija određuju se stanjem LDL-C. Na osnovu toga se svi pacijenti mogu podijeliti u dvije skupine - heterozigoti i homozigoti. U pacijenata s jednom abnormalnom kopijom gena LDL-C (heterozigotnog kada dijete primi mutirane gene od jednog od roditelja), kardiovaskularne bolesti (KVB) mogu se javiti dovoljno rano (često u dobi između 30 i 40 godina). Prisustvo dvije abnormalne kopije (homozigotne, dijete prima mutirane gene od oba roditelja) može izazvati ozbiljnu KVB čak i u djetinjstvu. Štoviše, prevalencija u populaciji heterozigotnih oblika mnogo je veća od one kod homozigotnih.
Kliničke manifestacije
Klinički kriteriji za FH:
♦ visoki nivoi ukupnog holesterola i LDL u krvnoj plazmi;
♦ porodična istorija hiperholesterolemije;
♦ taloženje holesterola u tkivima (ksantelazmi, ksantomi tetiva, senilni luk (lipoidni luk rožnjače));
♦ rani razvoj kardiovaskularnih komplikacija kod pacijenta i / ili njegove rodbine.
Heterozigotni FH
Hiperholesterolemija kod pacijenata sa heterozigotnim oblikom bilježi se od rođenja, a ozbiljnost se povećava s godinama. Ukupni nivo holesterola u ovih pacijenata je dva puta veći nego u zdravih ljudi i iznosi približno 9-14 mmol / L, dok nivo triglicerida i lipoproteina velike gustine (HDL) obično nije povišen.
Ksantomi tetiva smatraju se specifičnim dijagnostičkim znakom FH. Ksantomi tetiva javljaju se u bilo kojoj dobi (češći su u tetivama Ahilove tetive i mišića ekstenzora, ali mogu se javiti i u tetivama koljena i tricepsa), gomoljasti ksantom ili ksantelazma kod pacijenata mlađih od 20-25 godina.
Prisustvo senilnog luka rožnjače i ksantelazma tipičnije je za pacijente sa heterozigotnim FH fenotipom mlađim od 45 godina.
Navedeni znakovi identificirani tijekom fizikalnog pregleda nisu prisutni kod svih pacijenata sa FH, međutim, ako su prisutni, liječnik treba posumnjati na FH i propisati potrebne testove za određivanje nivoa lipida.
Studije provedene na tim pacijentima i prije pojave efikasnih lijekova za snižavanje lipida (statini) pokazale su da se bez specifičnog (tj. Hipolipidemijskog) liječenja, koronarna bolest srca (IHD) kod muških heterozigota u prosjeku manifestira u dobi od 30 do 40 godina, a ženski spol - 10-15 godina kasnije. Sa heterozigotnim FH u odsustvu liječenja, šansa za infarkt miokarda prije 30. godine iznosi 5% kod muškaraca i kod žena<1%, к 50 годам - 50 и 15% и к 60 годам - 85 и 50% соответственно. Таким образом, выживаемость в таких семьях, особенно среди мужчин, существенно снижена. В популяции пациентов с ранней ИБС частота гетерозиготной СГ резко повышена, примерно в 20-30 раз. Считается, что СГ, являющаяся наиболее частой причиной ранней ИБС вследствие дефекта отдельного гена, ответственна приблизительно за 5% всех случаев ИМ у пациентов в возрасте до 60 лет. Несмотря на то что СГ является моногенным заболеванием, скорость развития атероскле-ротического поражения кровеносных сосудов у разных пациентов иногда значительно различается. Существенная разница в сроках появления и тяжести атеросклеро-тических осложнений отмечена даже среди носителей одной и той же мутации .
Homozigotni FH
Homozigotni oblik se javlja kada dijete naslijedi dva mutirana LDLR alela od oba roditelja. Kliničke manifestacije u ovom obliku u pravilu započinju ranije i mnogo su teže nego kod pacijenata s heterozigotnim oblikom. Zbog potpunog odsustva LDLR ili naglog smanjenja njihove aktivnosti (do 2-25% norme), razvija se teška hiperholesterolemija. Istovremeno, nivo LDL-a u bolesnika s homozigotnim oblikom je 5-10 puta veći nego u zdravih pacijenata i može doseći 15-20 mmol / l. Razine HDL-a su obično niske. Karakterizira izražena kožna ksantomatoza (ravni ksantomi na dorzumu interdigitalnih membrana ruku, zadnjice, u ulnarnoj i poplitealnoj jami), oštećenje korijena aorte i aortnog zaliska. Razvoj gomoljastih ksantoma na ekstenzorskoj strani laktova i koljena može se pojaviti kasnije. Ksantomi tetiva kod homozigota prisutni su u 100% slučajeva. Moguća je istorija ponavljajućeg Ahilovog tendovaginitisa. Kardiovaskularne komplikacije uslijed agresivnog razvoja ateroskleroze kod takvih pacijenata mogu se razviti već u djetinjstvu (angina pektoris, defekti aortne valvule itd.). Opisani su neki slučajevi razvoja MI u djece sa FH u dobi od dvije godine. Očekivani životni vijek takvih pacijenata bez liječenja ne prelazi 20-30 godina.
Medicinsko obrazovanje
Stopa napredovanja bolesti i kod heterozigota i kod homozigota je nepredvidiva; osim toga, osnova akutnih kliničkih manifestacija ateroskleroze, poput akutnog koronarnog sindroma, cerebralnog moždanog udara i gangrene, je destabilizacija aterosklerotskog plaka s naknadnim stvaranjem tromba.
Dakle, FH je multifaktorska bolest sa genetskom predispozicijom. Rizik od razvoja komplikacija kod ove bolesti određuje se ne samo stepenom u kojem je poremećen metabolizam LDL, već i prisustvom drugih faktora rizika (pušenje, arterijska hipertenzija, dijabetes melitus itd.). Posljednjih godina pokazalo se da nedostaci u drugim genima koji nisu povezani s metabolizmom LDL mogu biti faktori rizika.
Klinički primjer
Pacijent P., rođen 1973. godine, primljen je s pritužbama na glavobolju, uglavnom u desnoj polovici, mučninu, ponekad povraćanje, vrtoglavicu, koja se javlja u pozadini povišenog krvnog pritiska.
Iz anamneze je poznato da je od 2006. godine zabilježena arterijska hipertenzija sa maksimalnim porastom krvnog pritiska do 230/140 mm Hg. Art.; Tokom pregleda otkrivena je teška hiperholesterolemija (holesterol\u003e 10 mmol / L sa dislipidemijom). 2007. godine pretrpio je akutnu cerebrovaskularnu nesreću (ACVA) u vertebrobazilarnom sistemu, 2008. godine - ponovljeni ishemijski moždani udar u desnoj srednjoj cerebralnoj arteriji, 2009. godine, u pozadini hipertenzivne krize, prolaznog ishemijskog napada. Stalno uzima amlodipin 5 mg noću, concor 5 mg ujutro, atacand 8 mg ujutro, trombo-ACC 100 mg / dan. U pozadini terapije došlo je do poboljšanja zdravlja, smanjenja krvnog pritiska; pacijent je odbio hipolipidemijsku terapiju. Međutim, godinu dana kasnije došlo je do pogoršanja stanja, gore navedeni prigovori postali su češći u pozadini destabilizacije krvnog pritiska. Nekoliko mjeseci pacijent nije tražio pomoć, nakon nove hipertenzivne krize pozvana je hitna pomoć, EKG je otkrio nestabilnost opskrbe stražnjim zidom (negativni T valovi), pacijent je hitno hospitaliziran.
Nasljednost: otac je u ranom dobu bolovao od arterijske hipertenzije, hiperlipidemije.
Loše navike: pušenje do 15 cigareta dnevno, alkohol ne zlostavlja.
Prateća patologija: psorijaza, erozivni gastritis, bronhijalna astma. Cerebrovaskularna bolest (KVB). Discirkulatorna encefalopatija III stadijuma. Preostali fenomeni ponovljenih poremećaja cerebralne cirkulacije u desnom fronto-parietalnom i lijevom parietalnom području. Cerebralna ateroskleroza. Stenoziranje ateroskleroze glavnih arterija mozga. Fokalna simptomatska epilepsija sa fokalnim i sekundarno generaliziranim napadima. Organski poremećaj ličnosti usled vaskularne bolesti mozga sa epileptiformnim napadima umjerene učestalosti i astenodepresivnim sindromom.
Alergijska istorija: upotreba streptocida uzrokuje gušenje, talk uzrokuje dermatitis, lokalni edem, ubod pčela - Quinckeov edem.
Status cilja u trenutku prijema: zadovoljavajuće stanje. Koža je normalne boje i vlage, bez osipa. U plućima se vrši vezikularno disanje u svim odjelima, nema piskanja. Stopa disanja 17 za 1 min. Zvukovi srca su prigušeni, naglasak II tona je iznad aorte, nema šuma. Ritam je ispravan. Puls 64 za 1 min, krvni pritisak 180/90 mm Hg. Jezik vlažan, obložen bijelim cvijetom. Trbuh je mekan palpacijom, bezbolan u epigastrijumu, nije otečen. Jetra nije povećana. Stolica: normalna. Nema disurije.
Laboratorijski pregled. Klinički test krvi bez patologije; biohemijska analiza: glukoza 4,7 (3,85-6,10) mmol / l; trigliceridi 0,9 (0,32-1,71) mmol / l; ukupni holesterol 10,5 (3,70 - 5,17) mmol / l; HDL holesterol 2,1 (0,90-1,90) mmol / l; VLDL holesterol 0,52 (0,00-1,00) mmol / l; LDL holesterol 7,37 (0,00-2,59) mmol / L.
Podaci instrumentalnog istraživanja. EKG: sinusni ritam, 66 u 1 min; vertikalni položaj električne osi srca; umjerene promjene miokarda u obliku negativnog T talasa u odvodima III, aVF.
Na ehokardiografiji: korijen i uzlazna aorta dostupni za vizualizaciju nisu prošireni, zbijeni. Šupljine srca su u dozvoljenim granicama. Umjerena hipertrofija miokarda lijeve komore. Globalna kontraktilnost miokarda lijeve komore je zadovoljavajuća. Zone kršenja lokalne kontraktilnosti nisu otkrivene. Zbijanje izbočina aortnog zaliska. Aortna regurgitacija nije zabilježena. Zaptivanje letaka mitralne valvule. Mitralna regurgitacija I-II stepena. Trikuspidalna regurgitacija 1. stepena. Plućna hipertenzija nije identifikovana.
Višeslojna računarska tomografija mozga: posljedice prethodno prenesenog moždanog udara u ishemijskom tipu u slivu desne srednje cerebralne arterije, lijeve srednje cerebralne arterije; pojedinačne žarišne promjene u moždanoj supstanci, vjerovatno vaskularnog porijekla.
Duplex / triplex angioscanning ekstrakranijalnih dijelova brahiocefalnih arterija s mapiranjem boja krvi: eho znaci ateroskleroze brahiocefalnih arterija i stenoze u bifurkaciji zajedničkih karotidnih arterija s obje strane: 30% s desne, 20% s lijeve strane. Odjeci stenoze u ustima unutrašnjih karotidnih arterija s obje strane: s desne strane za 45-50%, s lijeve strane za 30%. Nema dinamike u odnosu na prethodni protokol studije.
Ultrazvuk trbušnih organa i bubrega: patologija nije otkrivena.
Konsultacije neurologa. Zaključak: CVB. Discirkulatorna encefalopatija III stepena, mješovita geneza (aterosklerotska, hipertenzivna), dekompenzacija u vertebralno-bazilarnom arterijskom sistemu. Preostali fenomeni odgođenih ponovljenih poremećaja cerebralne cirkulacije u vertebrobazilarnom arterijskom sistemu iz 2007., desne hemisfere iz 2008. i lijeve hemisfere iz 2009. Stenoziranje cerebralne ateroskleroze. Hipertenzija III, III stepen, rizik 4. Fokalna simptomatska epilepsija sa fokalnim i sekundarnim generaliziranim napadima.
Konačna dijagnoza. Glavno: hipertenzija III stadij, stepen 3, rizik 4. Hipertenzivna kriza.
Prateća patologija: KVB - discirkulatorna encefalopatija III stepena, mješovita geneza (aterosklerotska, hipertenzivna), dekompenzacija u vertebrobazilarnom arterijskom sistemu. Preostali fenomeni odgođenih ponovljenih poremećaja cerebralne cirkulacije u vertebrobazilarnom arterijskom sistemu iz 2007., desne hemisfere iz 2008. i lijeve hemisfere iz 2009. Stenoziranje cerebralne ateroskleroze. Fokalna simptomatska epilepsija sa fokalnim i sekundarno generaliziranim napadima Organski poremećaj ličnosti uslijed bolesti (AIA) sa epileptiformnim napadima umjerene učestalosti. Tip dislipidemije IIb.
Terapija: amlodipin 5 mg jednom dnevno, bisoprolol 5 mg jednom dnevno, mycardis + 80 / 12,5 jednom dnevno, trombo-ACC 100 mg / dan jednom dnevno, tulipan 20 mg / dan Jednom dnevno
U pozadini terapije koja se provodila 14 dana, stanje pacijenta se značajno popravilo: postignuta je stabilizacija krvnog pritiska unutar ciljnih vrijednosti, poboljšano opće dobro i smanjene manifestacije discirkulatorne encefalopatije. Kontrolni biokemijski test krvi pokazao je smanjenje nivoa holesterola na 7,5 mmol / L.
Tako je pacijent u prilično ranoj dobi (33 godine) manifestovao arterijsku hipertenziju i otkrivena je dislipidemija s visokim sadržajem LDL. Pored toga, njegov otac je takođe od malih nogu patio od hiperholesterolemije. Visok nivo holesterola, porodična anamneza, rani početak i teška hipertenzija, brzo napredovanje ateroskleroze, sugeriraju da pacijent ima FH. Nedostatak pravovremene specifične terapije za snižavanje lipida za FH doveo je do razvoja teških komplikacija u obliku ponovljenih ishemijskih moždanih udara.
Medicinsko obrazovanje
Dijagnostika SG
1. Procjena lipidnog profila. Osnovna dijagnoza poremećaja lipidnog profila je kvantifikacija nivoa ukupnog holesterola i triglicerida u serumu natašte. Patološki rezultati zahtijevaju potvrdu nakon nekoliko tjedana. Ponovno ispitivanje treba dopuniti određivanjem nivoa HDL i LDL.
Na FH se može sumnjati kod odraslih osoba starijih od 20 godina sa LDL holesterolom\u003e 4,9 mmol / L ili HDL holesterolom\u003e 5,7 mmol / L; kod djece, adolescenata i mladih (do 20 godina) - LDL\u003e 4,1 mmol / L ili HDL\u003e 4,9 mmol / L.
2. Ispitivanje holesterola treba provoditi od navršene dvije godine kod djece koja imaju porodičnu predispoziciju za rani razvoj KVB ili visok nivo holesterola.
3. Kod pacijenata sa visokim nivoom holesterola treba prikupiti porodičnu anamnezu (kaskadni skrining) visokog nivoa holesterola i bolesti srca u užoj porodici (prvi stepen veze). Vjerovatnoća nastanka FH mnogo je veća kod osoba s genetskom predispozicijom za hiperholesterolemiju ili ranom manifestacijom bolesti koronarnih arterija u porodičnoj istoriji (pojava bolesti prije 55 godina kod muškaraca i do 65 godina kod žena).
4. Fizički podaci. Moguća je pojava dodatnih vanjskih znakova ove bolesti, što mogu primijetiti i sami pacijenti i oni oko njih: ksantomi tetiva u bilo kojoj dobi; luk rožnice kod pacijenata mlađih od 45 godina; kvrgavi ksantom ili ksantelazma kod pacijenta mlađeg od 20-25 godina.
Važno je uzeti u obzir da odsustvo svih ovih manifestacija ne isključuje prisustvo SG.
Trenutno ne postoje jedinstveni međunarodni kriteriji za kliničku dijagnozu FH, iako su tri neovisne istraživačke grupe (SAD, Velika Britanija i Holandija) razvile vlastite dijagnostičke znakove koji se koriste u naučne i praktične svrhe u ovim zemljama i brojnim drugim.
Da bi se identificirala fenotipska karakteristika heterozigotnog oblika FH, predloženo je korištenje MedRed i WHO kriterija (vidi tablicu).
Homozigotni FH dijagnosticira se na osnovu kliničkih znakova poput ukupnog holesterola\u003e 15,4 mmol / L (\u003e 600 mg / dL), prisustva ksantoma na koži, ranog razvoja bolesti koronarnih arterija u djetinjstvu i prisustva heterozigotnog FH u porodičnoj istoriji roditelja.
5. Genetsko testiranje na FH obično nije potrebno za dijagnozu ili kliničku procjenu, ali može biti korisno ako je dijagnoza dvosmislena. Ipak, odsustvo identificiranih mutacija ne isključuje dijagnozu FH, posebno ako fenotip pacijenta najvjerovatnije ukazuje na prisustvo FH.
2. Kontrola krvnog pritiska.
3. Kontrola nivoa glukoze u krvi, liječenje dijabetesa melitusa, metabolički sindrom.
Liječenje lijekovima
1. U svih odraslih osoba sa FH, terapija treba započeti statinima visoke potencije u maksimalno toleriranoj dozi da bi se postigao LDL cilj< 2,59 ммоль/л. Больным с СГ чаще всего назначают симвастатин, аторвастатин и розувастатин, которые характеризуются высокой активностью в снижении уровня ЛПНП. Больным с СГ необходимо назначать статины в достаточно высокой дозе, которая могла бы обеспечить снижение уровня ЛПНП на 45-50%.
Statini se čak i u visokim dozama dobro podnose, a nuspojave poput povećanih enzima jetre, miopatije i rabdomiolize su rijetke. Međutim, kontrolu enzima jetre (ALT, AST, CPK) treba provoditi redovito, jednom mjesečno.
2. U slučaju netolerancije na statine ili pojačane terapije, poželjno je propisati ezetemib, niacin i lijekove koji uklanjaju žučne kiseline (kolesevelam).
Ezetimibe je lijek za snižavanje lipida koji inhibira apsorpciju dijetalnog i bilijarnog holesterola u tankom crijevu smanjujući transport holesterola kroz crijevni zid. Monoterapija ezetimibom praćena je smanjenjem nivoa LDL holesterola u serumu za samo 15-17%. Međutim, kada se ezetimib kombinuje sa statinima, efekat snižavanja lipida se značajno povećava.
Fibrati, sekvestransi žučne kiseline i nikotinska kiselina ne koriste se kao monoterapija za liječenje FH i propisani su samo u slučajevima kada se hiperholesterolemija kombinira s hipertrigliceridemijom ili niskom koncentracijom HDL.
3. Ponekad da bi se postigao ciljni nivo LDL holesterola, pacijenti trebaju propisati tri ili više lijekova, što je posebno važno za sekundarnu prevenciju.
Ekstratelesna terapija FH Kao vantelesna, moguće je koristiti različite metode, posebno hemosorpciju, plazmu
Dijagnostički kriteriji za heterozigotni FH prema MedPedu i
Kriterijumi
Nasljedna istorija
Klinička istorija
Liječenje FH je složeno, cjeloživotno, usmjereno na snižavanje visokog nivoa holesterola i rizik od kardiovaskularnih komplikacija poput MI i moždanog udara.
Liječenje bez lijekova
1. Promjene u načinu života (dijeta s hipoholeterolom, prestanak pušenja, alkohol, gubitak kilograma, fizička aktivnost).
Pregled
LDL nivo
Napomena negativna SG-dijagnoza - procjena<3.
Rani početak KVB i / ili LDL nivoa 1 iznad 95. centila u najbližoj rodbini
Prisustvo tetivnih ksantoma kod najbližeg srodnika i / ili nivoa LDL iznad 95. centila kod djece mlađe od 18 godina
Rani razvoj KVB 2
Rani razvoj aterosklerotike 1
cerebralne / periferne arterijske lezije
Ksantomi tetiva 6
Luk rožnice kod pacijenata mlađih od 45 godina
\u003e 8,5 mmol / L (više od ~ 330 mg / dL) 8
6,5-8,4 mmol / L (~ 250-329 mg / dL) 5
5,5-6,4 mmol / L (~ 190-249 mg / dL) 3
5,4-4,9 mmol / L (~ 155-189 mg / dL) 1
Rezultat: definiran SG - rezultat\u003e 8; pretpostavljeni skor 6-8; mogući SG - rezultat 3-5; nije
mofereza, imunofereza, selektivna sorpcija LDL iz krvne plazme (lipoproteinska apofereza).
Lipoproteinska afereza je vantelesni tretman u kojem se lipoproteini koji sadrže apoB uklanjaju iz krvotoka. Uklanjanje LDL apoferezom poboljšava ishode bolesti koronarnih arterija, usporava napredovanje ateroskleroze i aortne fibroze i doprinosi normalizaciji funkcije endotela i parametara hemokoagulacije u FH.
Kao opcija liječenja, apofereza se može uzeti u obzir kod pacijenata s neučinkovitošću terapije lijekovima u maksimalno toleriranim dozama. Broj postupaka tokom 6 mjeseci ili više varira pojedinačno. Glavni problem ove metode je visoka cijena (troškovi liječenja usporedivi su s troškovima hemodijalize).
Novi tretmani
Nažalost, metode dostupne ljekarima nisu uvijek moguće za postizanje optimalnog i stabilnog smanjenja nivoa LDL holesterola u plazmi. Stoga se pojavljuju nove visokotehnološke inovativne metode liječenja koje osiguravaju značajno smanjenje nivoa LDL holesterola u plazmi, posebno kod pacijenata sa homozigotnim FH.
Inhibicija PCSK9. Terapija monoklonskim antitijelima na PCSK9 povećava vrijeme zadržavanja i gustinu LDL receptora na površini ćelije, što podrazumijeva povećanu eliminaciju LDL iz krvotoka. Takođe je važno uzeti u obzir da antitela na PCSK9 takođe značajno smanjuju nivo apoB, ukupnog holesterola i HDL. Ova monoklonska antitela su trenutno u fazi ispitivanja faze III i još nisu formalno odobrena za kliničku upotrebu.
Mipomersen. Mipomersen je antisense 20-merni oligonukleotid koji se veže za komplementarni transporter sekvence RNA koji kodira apoB, čime inhibira translaciju na ribosomima. Inhibiranjem biosinteze apoB, mipomersen značajno smanjuje proizvodnju i sekreciju VLDL. Nakon subkutane primjene, mipomersen se koncentrira u jetri, gdje se metabolizira. Ovaj lijek je dobio odobrenje FDA (Food and Drug Administration) za liječenje homozigotnog FH. Mipomersen takođe značajno snižava ukupni holesterol, apoB, trigliceride, LDL i lipoprotein vrlo male gustine (VLDL). Pored reakcija na mjestu ubrizgavanja, brzog prolaska umora i mijalgije, mipomer-sen može uzrokovati steatozu jetre, kao i povećanje nivoa aminotransferaza. Mipomersen je lijek siroče (lijek razvijen za liječenje rijetkih bolesti) i, zbog hepatotoksičnosti u Sjedinjenim Državama, može se propisati samo kao dio programa procjene i smanjenja rizika (REMS).
Lomitapid. Protein za prenos mikrosomskih triglicerida (MTP) lokaliziran je u endoplazmatskom retikulumu ćelija jetre i crijeva i transportuje trigliceride u VLDL u jetri i hilomikrone u crijevima. Lomitapid je oralni inhibitor MTP koji smanjuje sintezu i sekreciju VLDL u jetri. Lomitapid je odobren za upotrebu u Sjedinjenim Državama i Evropi kao dodatna terapija za homozigotni FH.
U zaključku možemo reći da racionalno organizirana terapija omogućava nekoliko puta smanjenje učestalosti bilo kakvih manifestacija kod pacijenata sa FH.
Medicinsko obrazovanje
IHD i značajno im produžuju život. Posebno je važno napomenuti da terapiju treba započeti u djetinjstvu, od 8-10 godine starosti, a ponekad čak i od rođenja i nastaviti tijekom života, periodično prilagođavajući liječenje ovisno o stupnju razvoja bolesti i postignutim rezultatima.
Finansiranje. Studija nije sponzorirana.
LITERATURA (stavci 1, 4, 6 - 10, 12-14 vidi Literatura)
2. Kukharchuk V.V., Malyshev P.P., Meshkov A.N. Porodična hiperholesterolemija: moderni aspekti dijagnoze, prevencije i terapije. Kardiologija. 2009; (1): 76-83.
3. Safarova M.S., Sergienko I.V., Ezhov M.V., Semenova A.E., Kachkovsky M.A., Shaposhnik I.I. i dr. Ruski istraživački program za pravovremenu dijagnozu i liječenje pacijenata sa porodičnom hiperholesterolemijom: opravdanje i dizajn ruskog registra porodične hiperholesterolemije (ROSHCHS). Ateroskleroza i dislipidemija. 2014; (3): 7-15.
5. Bochkov N. P. Klinička genetika. M.: GEOTAR-Med; 2002. 11. Susekov A.V. Ezetimib, inhibitor adsorpcije holesterola: nove mogućnosti u liječenju dislipidemije i ateroskleroze. Terapijska arhiva. 2005; 77 (8): 24–9.
1. Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader D.J., Robinson J.G. i dr. Porodična hiperholesterolemija: skrining, dijagnostika i upravljanje pedijatrijskim i odraslim pacijentima: kliničke smjernice stručnjaka Nacionalne lipidne asocijacije za porodičnu hiperholesterolemiju. J. Clin. Lipidol. 2011; 5 (3dodat.): S1-8.
2. Kukharchuk V.V., Malyshev P.P., Meshkov A.N. Porodična hiperholesterolemija: novi dijagnostički aspekti, prevencija i liječenje. Kar-diologiya. 2009; (1): 76-83. (na ruskom)
3. Safarova M.S., Sergienko I.V., Ezhov M.V., Semenova A.E., Kachkovskiy M.A., Shaposhnik I.I. i dr. Ruski istraživački program rane dijagnoze i liječenja pacijenata sa porodičnom hiperholesterolemijom. Ateroskleroz i dislipidemiya. 2014; (3): 7-15. (na ruskom)
4. Fahed A.C., Nemer G.M. Porodična hiperholesterolemija: lipidi ili geni? Nutr. Metab. (Lond). 2011; 8 (1): 23.
5. Bochkov N.P. Klinička genetika. Moskva: GEOTAR-Med; 2002. (na ruskom)
6. Luirink I.K., Hutten B.A., Wiegman A. Optimiziranje liječenja porodične hiperholesterolemije kod djece i adolescenata. Curr. Kardiol. Rep. 2015; 17 (9): 629.
7. Daniels S.R. Porodična hiperholesterolemija: razlog za otkrivanje djece na abnormalnosti holesterola. J. Pediatr. 2016; 170: 7-8.
8. Watts G.F., Gidding S., Wierzbicki A.S., Toth P.P., Alonso R., Brown W.V. i dr. Integrirane smjernice o njezi porodične hiperhole-terolemije od Međunarodne fondacije FH. Int. J. Cardiol. 2014; 171 (3): 309-25.
9. Evropsko udruženje za kardiovaskularnu prevenciju i rehabilitaciju, Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G., Graham I., Taskinen M.R. i dr. ESC / EAS smjernice za upravljanje dislipidnim mijama: Radna grupa za upravljanje dislipidemijom Europskog kardiološkog društva (ESC) i Europskog udruženja za aterosklerozu (EAS). EUR. Heart J. 2011; 32 (14): 1769-818.
10. Patel R.S., Scopelliti E.M., Savelloni J. Terapijsko upravljanje porodičnom hiperholesterolemijom: trenutne i nove terapije lijekovima. Farmakoterapija. 2015; 35 (12): 1189-203.
11. Susekov A.V. Inhibitor apsorpcije holesterola ezetimiba, nove mogućnosti u liječenju dislipidemije i ateroskleroze. Tera-pevticheskiy arkhiv. 2005; 77 (8): 24–9. (na ruskom)
12. Seidah N.G. Inhibitori proprotein konvertaze subtilisin keksin 9 (PCSK9) u liječenju hiperholesterolemije i drugih patologija. Curr. Pharm. Des. 2013; 19 (17): 3161-72.
13. Visser M.E., Witztum J.L., Stroes E.S., Kastelein J.J. Antisense oligonukleotidi za liječenje dislipidemije. EUR. Heart J. 2012; 33: 1451-8.