Sredstva koja stimuliraju holinergičke sinapse. Sredstva koja djeluju na holinergičke sinapse Smješteni su holinergički receptori koji se inerviraju od m3
Čak i prije otkrića uloge acetilholina kao hemijskog posrednika, G. Dale je primijetio značajne razlike u djelovanju acetilholina u različitim sinapsama. Učinak na područje sinapsi postganglijskih parasimpatičkih živaca nazvao je muskarinskim, jer je slično djelovanju otrova muharogina - muskarina, te na području predganglijskih završetaka, medule nadbubrežne žlijezde, a također i na neuromuskularne sinapse
prugasti mišići slični nikotinu u sličnom efektu malih doza nikotina.
Prema modernim konceptima, učinak sličan djelovanju nikotina ili muskarina ne ovisi o kvaliteti acetilholina, već o razlikama u strukturi receptora s kojima SC djeluje. Te razlike čine jedan tip receptora osjetljivijim na muskarin (muskarinski osjetljivi M-holinergični receptori), a drugi na nikotin (nikotinski osjetljivi H-holinergični receptori). M-holinergičke receptore selektivno blokira atropin, a H-holinergične receptore - kurare alkaloid d-tubokurarin.
Fiziološki važna razlika između M-holinergičkih receptora i H-holinergičkih receptora je brzina odgovora na dolazni signal. Nikotinski holinergični receptori pružaju brzi prenos i kratkoročne efekte, dok M-holinergični receptori reaguju sporije i duže. To se objašnjava činjenicom da su H-holinergični receptori brzo djelujući jonotropni receptori. Osnova jonotropnog receptora je protein koji ima mjesta za vezivanje za medijator i također formira jonski kanal. Promjena u konformaciji proteinske molekule kao rezultat aktivacije H-holinergičkog receptora uzrokuje otvaranje ionskih kanala za Na + i K +. Otvoren nekoliko milisekundi nakon kontakta sa acetilholinom, takav kanal uspijeva propustiti do 5 x 105 jona Na + i K +.
Muskarinski holinergični receptori su sporo djelujući metabotropni receptori. Kao sekundarni glasnici, M-holinergični receptori proizvode cAMP ili cGMP (u centralnom nervnom sistemu, srcu) ili diacilglicerol i inozitol fosfat (u želucu, simpatičke ganglije).
Skupina M-holinergičnih receptora je heterogena, sadrži M (-holinergične receptore (u ganglijima i centralnom živčanom sistemu), M2-holinergijske receptore (u srcu i centralnom nervnom sistemu) i M3-holinergijske receptore (u centralnom nervnom sistemu, glatki mišići bronhija, gastrointestinalnog trakta, mokraćnog trakta, ćelije) egzokrine žlijezde), receptore M4, koji su uglavnom u središnjem živčanom sustavu, i M5-holinergijske receptore (u središnjem živčanom sistemu i želucu). U miokardu atrija i neuronima moždanog stabla pobuđivanje M2-holinergičnih receptora dovodi do aktivacije kalijumovih kanala: K + intenzivno napušta ćeliju, što dovodi do hiperpolarizacije stanične membrane. Aktivacija holinergičnih receptora u neuronima moždane kore, hipokampus prati depolarizacija ćelijske membrane.
Grupa H-holinergičkih receptora je takođe heterogena. Klasificirani su na ganglijske i mišićne receptore. Mišični H-holinergički receptori osjetljiviji su na bungarotoksin i tubokurarin, lokalizirani u skeletnim mišićima, i receptori ganglijskog tipa na benzoheksonij, koncentrirani su u autonomnim ganglijima, medulli nadbubrežne žlijezde.
M-holinergični receptori perifernog nervnog sistema smješteni su na postsinaptičkoj membrani ćelija efektorskih organa na krajevima postganglionskih parasimpatičkih vlakana, pa se stoga fiziološki efekti njihove pobude (Tabela 1.) uglavnom podudaraju s efektima pobude parasimpatičke diobe autonomnog nervnog sistema.
Dakle, pod dejstvom farmakoloških supstanci na periferne M-holinergičke receptore, uočavaju se: suženje zjenica uslijed kontrakcije sfinktera zjenice; obilni protok tečne sline; povećana sekrecija drugih žlijezda gastrointestinalnog kanala; znojenje; bronhospazam; povećana peristaltika crijeva i žučnih puteva, pretvarajući se u grč; kontrakcija maternice; povećani ton bešike. Zbog širenja kapilara (kao rezultat prestanka simpatičkih impulsa), krvni pritisak pada; istovremeno dolazi do naglog usporavanja pulsa nakon pobude M-holinergičkih receptora vodećih čvorova srca.
Pod dejstvom atropina i drugih M-antiholinergika javljaju se suprotni efekti: širenje zjenica; suha usta; smanjenje sekrecije drugih žlijezda gastrointestinalnog trakta (kao rezultat blokade parasimpatičkih impulsa koji stimuliraju ove žlijezde); prestanak znojenja; smanjena pokretljivost gastrointestinalnog trakta i smanjenje kontrakcija bronhijalnih mišića uzrokovanih parasimpatičkom inervacijom; povećan broj otkucaja srca (srčani ritam osobe je pod stalnim inhibitornim utjecajem vagusnog tona).
H-holinergični receptori nalaze se na postsinaptičkoj membrani ganglijskih neurona na završecima svih preganglionskih vlakana (simpatikusa i parasimpatikusa), u medulli nadbubrežne žlijezde, karotidnim glomerulima, završnim pločicama skeletnih mišića i u središnjem živčanom sistemu. Štaviše, H-holinergični receptori autonomnih ganglija značajno se razlikuju od H-holinergičnih receptora skeletnih mišića.
Kada se pobude ganglijski H-holinergični receptori, aktiviraju se i simpatička i parasimpatička postganglionska vlakna. Rezultirajuća reakcija kombinacija je simpatičkih i parasimpatičkih učinaka: povišenja krvnog pritiska, uzbuđenja disanja, povećane peristaltike i
Fiziološki efekti perifernog uzbuđenja
M-holinergički receptori
Tabela 1
Nerve | Organ | Učinak |
Oculomotor nerv | Oko je sfinkter zjenice Oko - cilijarni mišić | Kontrakcija, stezanje zjenice, pad očnog tlaka. Spazam smještaja |
Grane facijalnog živca | Suzne žlijezde Pljuvačne žlijezde | Izlučivanje suza Izlučivanje tečne sline |
Simpatička vlakna koja inerviraju znojne žlijezde | Znojne žlijezde | Znojenje |
Plućne grane vagusnog živca | Bronhi - mišićni sloj Bronhijalne žlijezde | Spazam bronhija Izlučivanje sluzi |
Vlakna vagusnog živca | Sinoatrijalni čvor Atrioventrikularni snop Srčani mišići | Usporite ritam Usporavanje kondukcije Smanjivanje sile stezanja |
Ventralne grane vagusnog živca | Stomak Crijeva Žučni kanali Gušterača žlijezda | Povećana pokretljivost i sekrecija Povećane kontrakcije i grč Povećane kontrakcije i grč Jačanje vanjske i unutarnje sekrecije |
Zdjelični visceralni živci | Maternica rektuma mokraćne bešike | Jačanje motoričkih sposobnosti Jačanje tonusa Jačanje kontrakcija |
grč organa glatkih mišića, pojačano lučenje žlijezda. Otpuštanje adrenalina iz srži nadbubrežne žlijezde također doprinosi povećanju krvnog pritiska. Jačanje disanja postaje refleksni odgovor na pobudu karotidnih H-holinergičkih receptora.
Acelholin, oslobođen iz živčanih završetaka postganglijskih parasimpatičkih vlakana, djeluje na m-holinergičke receptore; ove efekte može blokirati atropin.
Postoje tri podtipa m-holinergičkih receptora: M1, M2 i Ms.
· M1-holinoreceptori se nalaze u ćelijama mozga i parijetalnim ćelijama želuca. To su CNS receptori.
· M2-holinoreceptori su lokalizirani u srcu (smanjuju brzinu otkucaja srca, atrioventrikularnu provodljivost i potrebu miokarda za kisikom, slabe kontrakcije atrija);
Ms-holinergički receptori - u glatkim mišićima (uzrokuju stezanje zjenica, grč akomodacije, bronhospazam, grč bilijarnog trakta, mokraćovoda, kontrakcija mokraćnog mjehura, maternice, povećavaju crijevnu peristaltiku, opuštaju sfinktere); u žlijezdama (uzrokuju lakrimaciju, znojenje, obilno lučenje tekuće sline, siromašno bjelančevinama, bronhoreja, lučenje kiselog želučanog soka).
Izuzev pirenzepina (gastrocepina), koji selektivno blokira M3-holinergičke receptore, agonisti i antagonisti m-holinergičnih receptora koji se koriste u klinici ili slabo ili uopće ne pokazuju selektivnost u odnosu na različite podtipove ovih receptora.
Efekti acetilholina
Muskarinski (m-holinomimetički) efekti acetilholina se uočavaju kada se pobudi parasimpatički nervni sistem (osim znojenja i vazodilatacije), oni su u osnovi suprotni od efekata stimulacije simpatičkog sistema. Ovi efekti uključuju:
suženje zjenice (mioza), grč akomodacije (oko je postavljeno za vid izbliza),
obilno saliviranje,
suženje bronha,
pojačano lučenje bronhijalnih žlijezda,
arterijska hipotenzija (zbog bradikardije i vazodilatacije),
povećana pokretljivost i lučenje gastrointestinalnog trakta,
kontrakcija glatkih mišića bešike
pojačano znojenje.
Treba napomenuti da osjetljivost različitih efektorskih organa koji primaju parasimpatičku inervaciju na djelovanje m-antiholinergika značajno varira:
- pljuvačne, bronhijalne i znojne žlijezde vrlo su osjetljive na djelovanje ovih lijekova,
- velike doze m-antiholinergika potrebne su za širenje zjenice, paralizu akomodacije i uklanjanje učinka vagusa na srce
- potrebne su još veće koncentracije lijekova kako bi se smanjio parasimpatički učinak na tonus glatkih mišića crijeva i mjehura
- lučenje solne kiseline u želucu je najotpornije na djelovanje m-antiholinergika.
Neselektivni M-antiholinergici:
PRIPREMI ATROPINA, PLATIFILINA, BOJE u dozama u kojima inhibiraju lučenje HCl, izazivaju suha usta, proširene zjenice, paralizu akomodacije, tahikardiju, pa se stoga rijetko koriste za čir na želudcu. Njihova jedina svrha je uklanjanje bolnih grčeva glatkih mišića želuca i crijeva.
Obrasci izdanja:
Otopina za injekcije atropina 0,1% 1ml, injektira se supkutano ili intramuskularno
Preparati belastezina - u obliku složenih tableta Bellastezin, bacarbon, besalol
Platyphyllin 0,2% rastvor za injekcije 1ml. ubrizgava supkutano.
PIRENZEPIN (gastrocepin) selektivno blokira M3-holinoreceptore ćelija sličnih enterohromafinu koji se nalaze u stomačnom zidu. Enterohromafinu slične ćelije otpustite histamin, koji stimulira histaminske receptore parijetalnih ćelija. Dakle, blokada M3 receptora ćelija sličnih enterohromafinu dovodi do inhibicije lučenja hlorovodonične kiseline. Pirenzepin slabo prodire kroz histagemijske barijere i praktično nema nuspojave tipične za antiholinergike (moguća su suha usta).
Oblik oslobađanja tableta 25 i 50 mg.
Obično se prepisuje 1 tableta ujutro 30 minuta prije jela, ako je potrebno, 1 tableta 3 puta dnevno.
Postoji li nešto zajedničko između vrhnja s kojim se Margarita pretvorila u vješticu (M. Bulgakov, Majstor i Margarita) i piva Pilsen? Da. Od pamtivijeka su u sastav čarobnjačkih masti i pića ulazile belladonna (belladonna, wolfberry, luda trešnja) i henbane, koje su se smatrale čarobnim biljem. Alkaloidi (posebno atropin belladonna) sadržane u ovim biljkama uzbuđuju centralni nervni sistem, uzrokuju vizuelne, slušne i druge halucinacije, osjećaj leta u svemiru, tjeskobu i bezrazložan smijeh. Ovako izgleda osoba za koju možemo reći da se „prejeda od kokoši“. Što se piva tiče, sjeme kokoši korišteno je, na primjer, u Njemačkoj za pojačavanje opojnog učinka piva. Ime "Pilsen" dolazi od riječi "belzen" - henbane. Nakon toga, s obzirom na veliki broj trovanja, zabranjeno je dodavanje kokoši u pivo.
Tako su se ljudi prije mnogo godina upoznali sa djelovanjem atropina - prvog predstavnika trenutno nadaleko poznate klase farmakoloških supstanci - antiholinergički (druga imena su antiholinergici, antiholinergici).
Kako ove supstance djeluju? Atropin i njegova srodna jedinjenja sprečavaju vezivanje acetilholina za postsinaptičku membranu ćelije koja ima m-holinergičke receptore.
Ovisno o organima i tkivima u kojima se nalaze m-holinergički receptori, mogu biti tri vrste:
m 1 - receptori se nalaze u nervnim ćelijama (mozak, periferni živčani pleksusi),
m 2 - receptori - u srcu,
m 3 - receptori - u glatkim mišićima oka, bronhija, žuči i urinarnog trakta, crijevima, kao i ćelijama žlijezda: znoja, pljuvačke, bronhija, želuca.
Prisustvo nekoliko modifikacija m-holinergičkih receptora omogućava da se selektivno utiče na jedan od njih i izbjegne razvoj nepotrebnih efekata. Na primjer, za smanjenje tona glatkih mišića bez promjene aktivnosti srca ili za širenje zjenica radi pregleda fundusa bez izazivanja crijevnog opuštanja.
Koji lijekovi imaju sposobnost ometanja djelovanja acetilholina na m-holinergičke receptore?
Skopolamin u kombinaciji tableta koristi se kada se putuje radi prevencije mučnina od putovanja i liječenje njegovih posljedica. To je i lijek koji je odabran za anesteziologa kada priprema pacijenta za operaciju (pojačava učinak anestetika, sprečava salivaciju i povraćanje).
Ali nije uzalud osnivač grupe m-antiholinergika svoje ime dobio po jednoj od boginja sudbine. Moira Atropos je najstrašnija od boginja - ona je ta koja prereže nit čovjekova života. A trovanje m-antiholinergicima je vrlo opasno. Posebno ih karakteriziraju uporna širenja zjenica i povećana tjelesna temperatura, depresija centralnog nervnog sistema (gubitak svijesti, nedostatak refleksa, depresija respiratornog centra). U slučaju trovanja atropinom, depresiji centralnog nervnog sistema prethodi stadij uzbuđenja (halucinacije, delirij, konvulzije, otežano disanje). Svi se fenomeni razvijaju u pozadini hiperemije (pojačanog krvotoka) kože lica, vrata i prsa, suve kože i sluznice, uključujući usta, s razvojem afonije (nedostatak glasa), tahikardije, aritmija (“skakajući” puls), mokrenje se odgađa i defekacija.
Trovanje atropinom vrlo je slično pogoršanju psihoze i niza groznica. Pacijentu se može pomoći samo u bolnici.
Sliku opijenosti drogom (a droga, kako se sjećamo, sadrži atropin), vrlo je živopisno i farmakološki opisao Ivan Aleksejevič Bunin u svojoj pjesmi "Datura":
Neki n-antiholinergici, takođe zvani blokatori ganglija , blokiraju nikotin osetljive holinergijske receptore u nervnim čvorovima (gangliji, pa otuda i naziv - ganglijski blokatori) autonomnog nervnog sistema. Koji su to čvorovi? Nekoliko neurona je obično uključeno u prenos nervnog impulsa. Izvršna autonomna vlakna su prekinuta u ganglijima (pobuda se prenosi acetilholinom zbog aktivacije n-holinergičnih receptora postsinaptičke membrane). Ovdje se završavaju preganglijska vlakna koja dolaze iz mozga i kičmene moždine, a vegetativni pleksusi (postganglionski) potječu i završavaju u raznim organima.
Ganglionski blokatori nemaju selektivnost djelovanja i karakteriziraju široki spektar djelovanja. Stoga pronalaze samo ograničenu upotrebu u medicinskoj praksi kada je potrebno kratkotrajno smanjenje krvnog pritiska, posebno u neurohirurgiji.
Ali postoji još jedna grupa n-antiholinergika koji djeluju na n-holinergičke receptore ne u nervnim čvorovima, već na mjestima kontakta živčanih završetaka s mišićno-koštanim mišićima. Zamislimo da nešto sprečava acetilholin da se veže za svoj receptor na mjestu kontakta između živčanih i mišićnih ćelija. Šta se onda događa? Mišić će se prestati stezati, opustiti će se. Nema reda, nema posla. Tako djeluje jedan od najjačih otrova, kurare, koji unosom uzrokuje potpunu paralizu mišića, uključujući respiratorne, i smrt. Smrt je tiha, bez grčeva i stenjanja. Prvo se mišići vrata i udova opuste, a zatim se paraliza širi cijelim tijelom i zahvata prsa i dijafragmu - disanje prestaje. Izolacija i proučavanje svojstava aktivne supstance ovog otrova - tubokurarin - omogućio je naučnicima da na njegovoj osnovi stvore lijekove koji smanjuju tonus skeletnih mišića (tzv relaksanti mišića ), koristi se za potpuno opuštanje mišića tokom operacija. Razlikujući se u mehanizmu djelovanja i trajanju učinka, koriste se ne samo u hirurškoj praksi, već i za liječenje bolesti kod kojih se povećava tonus skeletnih mišića.
Ispod su navedeni često korišteni holinergični i ganglijski blokatori, oni su detaljnije opisani na web mjestu.
[Trgovačko ime(sastav ili karakteristika) farmakološki učinak dozni oblici čvrsto]
Arduan (pipkuronijum bromid) relaksant mišića por.liof.d / in. Gedeon richter (Mađarska)
Atrovent (ipratropijum bromid) bronhodilatacija aeros.inhal.dose; rastvor za inhalaciju Boehringer Ingelheim Pharma (Austrija)
Atrovent N (ipratropijum bromid) bronhodilatacija aeros.inhal.doses. Boehringer Ingelheim Pharma (Austrija)
Berodual (ipratropijum bromid + fenoterol) bronhodilatacija rastvor za inhalaciju Boehringer Ingelheim Pharma (Austrija)
Holinergičke sinapse su lokalizirane u unutrašnjim organima koji primaju postganglijska parasimpatička vlakna, u vegetativnim ganglijima, medulli nadbubrežne žlijezde, karotidnim glomerulima i skeletnim mišićima. Prijenos pobude u holinergičkim sinapsama događa se uz pomoć acetilholina.
Acetilholin se sintetizira u citoplazmi završetaka holinergičnih živaca iz acetil-Co A i holina uz učešće enzima holin acetiltransferaze (holinacetilaza) i taloži se u sinaptičkim vezikulama (vezikulama). Pod uticajem nervnih impulsa, acetilholin se oslobađa iz vezikula u sinaptičku pukotinu. To se događa na sljedeći način. Impuls koji stigne do presinaptičke membrane uzrokuje njenu depolarizaciju, uslijed čega se otvaraju naponski usmjereni kalcijevi kanali kroz koje joni kalcijuma prodiru u živčani završetak. Povećava se koncentracija Ca 2+ u citoplazmi nervnog završetka, što pospješuje fuziju membrane vezikula s presinaptičkom membranom i egzocitozu vezikula (slika 8.1). Proces fuzije vezikularne i presinaptičke membrane i, shodno tome, egzocitoza vezikula i oslobađanje acetilholina blokira se botulinskim toksinom. Oslobađanje acetilholina blokiraju i supstance koje smanjuju ulazak Ca 2+ u citoplazmu živčanih završetaka, na primjer aminoglikozidni antibiotici.
Nakon puštanja u sinaptičku pukotinu, acetilholin stimuliše holinergičke receptore lokalizovane i na postsinaptičkoj i na presinaptičkoj membrani holinergičkih sinapsi.
U sinaptičkoj pukotini, acetilholin se vrlo brzo hidrolizira enzimom acetilholinesteraza da bi se stvorio holin i octena kiselina. Kolin se hvata nervnim završetcima (podvrgava se obrnutom unosu neurona) i ponovo uključuje u sintezu acetilholina. U krvnoj plazmi, jetri i drugim organima postoji enzim - butirilholinesteraza (pseudoholinesteraza, lažna holinesteraza), koji takođe može inaktivirati acetilholin.
Na prenos pobude u holinergičkim sinapsama mogu utjecati supstance koje utječu na sljedeće procese: sinteza acetilholina i njegovo taloženje u vezikulama; oslobađanje acetilholina; interakcija acetilholina sa holinergičkim receptorima; hidroliza acetilholina u sinaptičkoj pukotini; obrnuti neuronski unos holina presinaptičkim završetcima. Taloženje acetilholina u vezikulama smanjuje vesamikol, koji blokira transport acetilholina iz citoplazme u vezikule. Oslobađanje acetilholina u sinaptičku pukotinu stimulira 4-aminopiridin (pimadin). Botulinum toksin (botox) blokira oslobađanje acetilholina. Obrnuto neuronsko unošenje holina inhibira hemiholinijum, koji se koristi u eksperimentalnim studijama.
U medicinskoj praksi uglavnom se koriste supstance koje izravno stupaju u interakciju s holinergičkim receptorima: holinomimetici (tvari koje stimuliraju holinergičke receptore) ili antiholinergici (tvari koje blokiraju holinergijske receptore i tako sprečavaju djelovanje acetilholina na njih). Koriste se supstance koje inhibiraju hidrolizu acetilholina - inhibitori acetilholinesteraze (različiti antiholineste agensi).
LIJEKOVI STIMULIRAJU HOLINERGIJSKE SINAPSE
U ovoj su skupini izolirani holinomimetici - supstance koje poput acetilholina direktno stimuliraju holinergičke receptore i antiholinesterazna sredstva koja inhibiranjem acetilholinesteraze povećavaju koncentraciju acetilholina u sinaptičkoj pukotini i tako pojačavaju i produžuju djelovanje acetilholina.
Holinomimetika
Holinergički receptori različitih holinergičkih sinapsi imaju različitu osjetljivost na iste supstance. Holinergični receptori, lokalizovani u postsinaptičkoj membrani ćelija efektorskih organa na završecima postganglionskih parasimpatičkih vlakana, pokazuju povećanu osetljivost na muskarin (alkaloid izolovan iz nekih vrsta amanita). Takvi se receptori nazivaju muskarinski receptori ili M-holinoreceptori.
Holinergični receptori smješteni u postsinaptičkoj membrani neurona simpatičkih i parasimpatičkih ganglija, hromafinskih stanica nadbubrežne moždine, u karotidnim glomerulima (koji se nalaze na odjelu zajedničkih karotidnih arterija) i na završnoj ploči koštanih mišića najosjetljiviji su na nikotin i zato se nazivaju nikotinski receptori H-holinergički receptori. Ovi receptori su podijeljeni na H-holinergijske receptore neuronskog tipa (H N) i H-holinergijske receptore mišićnog tipa (H m), razlikujući se po lokalizaciji (vidi Tabelu 8.1) i osetljivosti na farmakološke supstance.
Supstance koje selektivno blokiraju H n-holinergijske receptore ganglija, medulu nadbubrežne žlijezde i karotidne glomerule nazivaju se ganglioblokatorima, a supstance koje pretežno blokiraju H-holinergijske receptore skeletnih mišića kurariformnim agensima.
Među holinomimeticima su izolirane supstance koje pretežno stimuliraju M-holinergičke receptore (M-holinomimetici), H-holinergičke receptore (H-holinomimetici) ili oba podtipa holinergičnih receptora istovremeno (M-, H-holinomimetici).
Klasifikacija holinomimetika
M-holinomimetika:muskarin, pilokarpin, aceclidin.
H-holinomimetika:nikotin, cititon, lobelija.
M, H-holinomimetika:acetilholin, karbaholin.
M-holinomimetika
M-holinomimetici stimulišu M-holinergičke receptore smještene u membrani ćelija efektorskih organa i tkiva koji primaju parasimpatičku inervaciju. M-holinergički receptori podijeljeni su u nekoliko podtipova koji pokazuju nejednaku osjetljivost na različite farmakološke supstance. Pronađeno je 5 podtipova M-holinergičkih receptora (M, -, M 2 -, M 3 -, M 4 -, M 5 -). Najviše su proučavani M, -, M 2 - i M 3 -holinoreceptori (vidi Tabelu 8.1). Svi M-holinergički receptori su membranski receptori koji u interakciji sa G-proteinima, a preko njih i sa određenim enzimima ili ionskim kanalima (vidi poglavlje "Farmakodinamika"). Dakle, M2-holinoreceptori membrana kardiološkog sistema
Tabela 8.1. Podvrste holinergičkih receptora i efekti njihove stimulacije
M-holinergički receptori
m, | CNS Ćelije želuca slične enterohromafinu | Oslobađanje histamina, koji stimulira lučenje solne kiseline u parijetalnim ćelijama želuca |
m 2 | Srce Presinaptička membrana završetaka postganglijskih parasimpatičkih vlakana | Smanjen puls. Inhibicija atrioventrikularne provodljivosti. Smanjena kontraktilna aktivnost pretkomora Smanjeno oslobađanje acetilholina |
m 3 (inervirano) | Kružni mišić šarenice Cilijarni (cilijarni) mišić oka Glatki mišići bronhija, želuca, crijeva, žučne kese i žučnih kanala, mokraćnog mjehura, maternice Egzokrine žlijezde (bronhijalne žlijezde, želudačne žlijezde, crijeva, pljuvačne, suzne, nazofaringealne i znojne žlijezde) | Kontrakcija, stezanje zjenica Kontrakcija, grč akomodacije (oko je postavljeno na blizinu vidne točke) Povećani tonus (osim sfinktera) i povećana pokretljivost želuca, crijeva i mokraćnog mjehura Povećana sekrecija |
m 3 (nesputano) | Endotelne ćelije krvnih žila | Oslobađanje endotelnog relaksirajućeg faktora (N0), koji uzrokuje opuštanje vaskularnih glatkih mišića |
H-holinergički receptori
miociti interakciju sa Gj-proteinima koji inhibiraju adenilat ciklazu. Kada se stimuliraju u ćelijama, sinteza cAMP se smanjuje i, kao posljedica toga, aktivnost cAMP-ovisne protein kinaze, koja fosforilira proteine. U kardiomiocitima je poremećena fosforilacija kalcijumovih kanala - kao rezultat, manje Ca 2+ ulazi u ćelije sinoatrijalnog čvora u fazi 4 akcionog potencijala. To dovodi do smanjenja automatizma sinoatrijalnog čvora i, prema tome,
za smanjenje srčane frekvencije. Ostali pokazatelji rada srca takođe se smanjuju (vidi tabelu 8.1).
M 3 -holinergični receptori ćelija glatkih mišića i ćelija egzokrinih žlijezda komuniciraju s Gq-proteinima koji aktiviraju fosfolipazu C. Uz učešće ovog enzima, iz fosfolipida ćelijskih membrana nastaje inositol-1,4,5-trifosfat (1P 3), koji pospješuje oslobađanje Ca 2+ iz sarkoplazmatskog retikuluma (unutarćelijska zaliha kalcijuma). Kao rezultat, stimulacijom M3-holinoreceptora povećava se koncentracija Ca 2+ u citoplazmi ćelija, što uzrokuje povećanje tona glatkih mišića unutrašnjih organa i povećanje sekrecije egzokrinih žlijezda. Pored toga, neinervirani (ekstra-sinaptički) M3-holinoreceptori nalaze se u membrani vaskularnih endotelnih ćelija. Njihova stimulacija povećava oslobađanje endotelnog relaksirajućeg faktora (NO) iz endotelnih ćelija, što uzrokuje opuštanje vaskularnih glatkih mišićnih ćelija. To dovodi do smanjenja vaskularnog tonusa i smanjenja krvnog pritiska.
M-holinergični receptori su konjugovani sa Gq proteinima. Stimulacija M, -holino-receptora enterohromafinovih ćelija želuca dovodi do povećanja koncentracije citoplazmatskog Ca 2+ i povećanja sekrecije histamina od strane ovih ćelija. Histamin, pak, djelujući na parijetalne ćelije želuca, stimulira lučenje solne kiseline. Podtipovi M-holinergičkih receptora i efekti izazvani njihovom stimulacijom prikazani su u tabeli. 8.1.
Prototip M-holinomimetika je alkaloid muskarin koji se nalazi u gljivama amanita. Muscarin uzrokuje efekte povezane sa stimulacijom svih podtipova M-holinergičkih receptora, prikazanih u tabeli. 8.1. Muscarin ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru i stoga ne utječe značajno na centralni nervni sistem. Muskarin se ne koristi kao lijek. Pri trovanju muharicama koje sadrže muskarin, ispoljava se njegov toksični efekat povezan sa pobuđivanjem M-holinergičkih receptora. Istodobno se bilježe suženje zjenica, grč akomodacije, obilno saliviranje i znojenje, povećani tonus bronha i lučenje bronhijalnih žlijezda (što se očituje osjećajem gušenja), bradikardija i pad krvnog pritiska, spastični bolovi u trbuhu, proljev, mučnina i povraćanje. U slučaju trovanja muharicom, želudac se opere i daju se fiziološki rastvorni laksativi. Da bi se eliminisalo djelovanje muskarina, koristi se M-antiholinergični atropin.
Pilokarpin je alkaloid u lišću grma Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi porijeklom iz Južne Amerike. Pilokarpin, koji se koristi u medicinskoj praksi, dobiva se sintetički. Pilokarpin ima direktan stimulativni učinak na M-holinergičke receptore i uzrokuje sve efekte karakteristične za lijekove iz ove skupine (vidjeti Tabelu 8.1). Pilokarpin posebno snažno povećava lučenje žlijezda, pa se ponekad interno propisuje za kserostomiju (suhoću oralne sluznice). Ali s obzirom da je pilokarpin prilično toksičan, uglavnom se koristi lokalno u obliku oftalmoloških oblika doziranja za smanjenje očnog pritiska.
Vrijednost intraokularnog pritiska uglavnom ovisi o dva procesa: stvaranju i odvoju intraokularne tečnosti (očne vodice), koju stvara cilijarno tijelo, a uglavnom teče kroz drenažni sistem ugla prednje komore (između irisa i rožnice). Ovaj drenažni sistem uključuje trabekularnu mrežu (ligament češlja) i venski sinus bjeloočnice (Schlemm-ov kanal). Kroz proreze nalik na proreze između trabekula (prostora fontana) trabekularne mreže, tečnost se filtrira u Schlemmov kanal, a odatle teče kroz posude kolektora u površinske vene sklere (slika 8.2).
Moguće je smanjiti intraokularni pritisak smanjenjem stvaranja intraokularne tečnosti i / ili povećanjem njenog odliva. Odljev intraokularne tečnosti u velikoj mjeri ovisi o veličini zjenice, koju reguliraju dva mišića irisa: kružni mišić (m. Sphincter pupillae) i radijalni mišić (tj. Dilatator zjenice). Kružni mišić zjenice inerviraju se parasimpatičkim vlaknima (item oculomotorius), a radijalni mišić simpatičkim vlaknima (item sympaticus). Kada se kružni mišić kontraktira, zjenica se sužava, a kada se radijalni mišić sužava, širi se.
Pilokarpin, kao i svi M-holinomimetici, uzrokuje kontrakciju kružnog mišića irisa i stezanje zjenica (mioza). U ovom slučaju, iris postaje tanji, što doprinosi otvaranju ugla prednje očne komore i odvoju intraokularne tečnosti kroz prostore fontana u Schlemmov kanal. To dovodi do smanjenja očnog pritiska.
Sposobnost pilokarpina da snižava intraokularni pritisak koristi se u liječenju glaukoma, bolesti koju karakterizira stalni ili periodični porast očnog pritiska koji može dovesti do atrofije vidnog živca i gubitka vida. Glaukom je otvoreni i zatvoreni kut. Otvoreni ugao glaukoma povezan je s kršenjem drenažnog sistema ugla prednje komore kroz koji se provodi izliv intraokularne tečnosti; sam ugao je otvoren. Oblik zatvorenog ugla razvija se kada je poremećen pristup kutu prednje očne komore, najčešće kada je djelomično ili u potpunosti prekriven korijenom irisa. U ovom slučaju, očni pritisak može porasti na 60-80 mm Hg. (normalni očni pritisak se kreće od 16 do 26 mm Hg).
Zbog svoje sposobnosti da stegne zjenice (miotički učinak), pilokarpin je vrlo učinkovit u liječenju glaukoma zatvorenog ugla i u ovom slučaju se primarno koristi (to je lijek izbora). Pilokarpin se takođe propisuje za glaukom otvorenog ugla. Pilokarpin se koristi u obliku 1-2% vodenih rastvora (trajanje djelovanja - 4-8 sati), rastvora s dodatkom polimernih spojeva koji imaju produženo djelovanje (8-12 sati), masti i posebnih folija za oči od polimernog materijala (postavljaju se folije za oči sa pilokarpinom za donji kapak 1-2 puta dnevno).
Pilokarpin uzrokuje kontrakciju cilijarnog mišića, što dovodi do opuštanja cink ligamenta, koji isteže sočivo. Zakrivljenost sočiva se povećava, postaje konveksnija. Povećanjem zakrivljenosti sočiva povećava se njegova refrakcijska sposobnost - oko je postavljeno na blizinu vidne točke (predmeti koji su u blizini bolje se vide). Ova pojava, koja se naziva spazam smještaja, nuspojava je pilokarpina. Kada se ubrizga u konjunktivnu vreću, pilokarpin se praktično ne apsorbuje u krv i nema primjetan resorptivni učinak.
Aceclidine je sintetičko jedinjenje sa direktnim stimulativnim efektom na M-holinergičke receptore i uzrokuje sve efekte povezane sa pobuđivanjem ovih receptora (vidi Tabelu 8.1).
Aceclidine se može lokalno koristiti (instaliran u konjunktivnoj vrećici) za snižavanje očnog pritiska kod glaukoma. Nakon jedne instalacije, smanjenje očnog pritiska traje do 6 sati, ali otopine aceclidina imaju lokalno nadražujuće djelovanje i mogu izazvati iritaciju konjunktive.
Zbog niže toksičnosti u odnosu na pilokarpin, aceklidin se koristi za resorpcijsko djelovanje kod atonije crijeva i mjehura. Nuspojave: slinjenje, proljev, grčevi organa glatkih mišića. Zbog činjenice da aceclidine povećava tonus glatkih mišića bronha, kontraindiciran je kod bronhijalne astme.
U slučaju predoziranja M-holinomimetikom, koriste se njihovi antagonisti - M-holinoblokatori (atropin i lijekovi slični atropinu).
H-holinomimetika
U ovu skupinu spadaju alkaloidi nikotin, lobelija, citizin, koji djeluju uglavnom na H-holinergijske receptore neuronskog tipa, lokalizirani na neuronima simpatičkih i parasimpatičkih ganglija, hromafinskim stanicama medule nadbubrežne žlijezde, u karotidnim glomerulima i u središnjem živčanom sistemu. Te supstance djeluju na H-holinergijske receptore skeletnih mišića u znatno većim dozama.
H-holinergički receptori su membranski receptori koji su direktno povezani sa ionskim kanalima. Oni su strukturno glikoproteini i sastoje se od nekoliko podjedinica. Dakle, H-holinergički receptor neuromišićnih sinapsa uključuje 5 proteinskih podjedinica (a, a, (3, y, 6), koje okružuju ionski (natrijum) kanal. Kada se dva molekula acetilholina vežu za α-podjedinice, kanal Na + se otvara Jo + joni ulaze u ćeliju, što dovodi do depolarizacije postsinaptičke membrane završne ploče koštanog mišića i kontrakcije mišića.
Nikotin je alkaloid koji se nalazi u lišću duvana (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). U osnovi, nikotin ulazi u ljudsko tijelo tokom pušenja duhana, otprilike 3 mg - za vrijeme pušenja jedne cigarete (smrtonosna doza nikotina - 60 mg). Brzo se apsorbuje iz sluznice respiratornog trakta (takođe dobro prodire kroz netaknutu kožu).
Nikotin stimuliše H-holinergičke receptore simpatičkih i parasimpatičkih ganglija, hromafinske stanice nadbubrežne medule (povećava oslobađanje adrenalina i norepinefrina) i karotidne glomerule (stimulira respiratorni i vazomotorni centar). Stimulacija simpatičkih ganglija, medule nadbubrežne žlijezde i karotidnih glomerula dovodi do najkarakterističnijih učinaka nikotina na kardiovaskularni sistem: povećanja broja otkucaja srca, vazokonstrikcije i povišenja krvnog pritiska. Stimulacija parasimpatičkih ganglija uzrokuje povećanje tonusa i pokretljivosti crijeva i povećanje sekrecije egzokrinih žlijezda (velike doze nikotina djeluju depresivno na ove procese). Stimulacija H-holinergičnih receptora parasimpatičkih ganglija takođe je uzrok bradikardije, što se može primijetiti na početku djelovanja nikotina.
Budući da je nikotin visoko lipofilni (on je tercijarni amin), brzo prelazi krvno-moždanu barijeru u moždano tkivo. U centralnom nervnom sistemu nikotin uzrokuje oslobađanje dopamina, nekih drugih biogenih
amini i uzbudljive aminokiseline, što je povezano sa subjektivnim ugodnim osjećajima koji nastaju kod pušača. U malim dozama nikotin stimulira respiratorni centar, a u velikim dozama uzrokuje njegovu depresiju do zaustavljanja disanja (paraliza respiratornog centra). U velikim dozama nikotin izaziva drhtanje i napadaje. Djelujući na okidačku zonu centra za povraćanje, nikotin može izazvati mučninu i povraćanje.
Nikotin se uglavnom metabolizira u jetri, a bubrezi ga izlučuju nepromijenjen i kao metaboliti. Dakle, brzo se eliminira iz tijela (t] / 2 - 1,5-2 sata). Tolerancija (ovisnost) se brzo razvija na djelovanje nikotina.
Akutno trovanje nikotinom može se dogoditi kada nikotinske otopine dođu u kontakt sa kožom ili sluznicom. U tom slučaju se uočavaju hipersalivacija, mučnina, povraćanje, proljev, bradikardija, a zatim i tahikardija, povišen krvni pritisak, prvo otežano disanje, a zatim depresija disanja, moguće su konvulzije. Smrt nastaje od paralize respiratornog centra. Glavna mjera pomoći je umjetno disanje.
Pri pušenju duvana moguće je hronično trovanje nikotinom, kao i drugim toksičnim supstancama koje su sadržane u duhanskom dimu i mogu imati nadražujuće i kancerogeno dejstvo. Upalne bolesti respiratornog trakta, poput hroničnog bronhitisa, tipične su za većinu pušača; rak pluća je češći. Povećava se rizik od kardiovaskularnih bolesti.
Mentalna ovisnost se razvija prema nikotinu, pa kad pušači prestanu pušiti, razviju se sindrom povlačenja, koji je povezan s pojavom bolnih osjećaja, smanjenjem radne sposobnosti. Kako bi se smanjio sindrom odvikavanja, preporučuje se upotreba žvakaće gume koja sadrži nikotin (2 ili 4 mg) ili transdermalni terapijski sistem (poseban flaster za kožu koji ravnomjerno oslobađa male količine nikotina tokom 24 sata) tokom razdoblja prestanka.
U medicinskoj praksi se ponekad koriste H-holinomimetički lobelija i citizin.
Lobelia - alkaloid biljke Lobelia inflata je tercijarni amin. Podstičući H-holinergičke receptore karotidnih glomerula, lobelija refleksno stimuliše respiratorni i vazomotorni centar.
Cytisine, alkaloid koji se nalazi u biljkama metle (Cytisus laburnum) i thermopsis (Thermopsis lanceolata), sekundarni je amin u strukturi. Djelovanje je slično lobelinu, ali malo više stimulira respiratorni centar.
Citizin i lobelija dio su tableta Tabex i Lobesil, koje se koriste za olakšavanje prestanka pušenja. Cititon (0,15% rastvor citizina) i rastvor lobelina ponekad se daju intravenozno radi refleksne stimulacije disanja. Međutim, ovi lijekovi su efikasni samo ako se očuva refleksna ekscitabilnost respiratornog centra. Stoga se ne koriste za trovanje supstancama koje smanjuju ekscitabilnost respiratornog centra (hipnotici, opojni analgetici).
M, H-holinomimetika
Acetilholin je posrednik u svim holinergičkim sinapsama i stimuliše i M i H holinergičke receptore. Acetilholin je dostupan kao liofilizirani pripravak acetilholin hlorida. Uvođenjem acetilko-
lin u tijelu prevladavaju njegovi učinci, povezani sa stimulacijom M-holinergičnih receptora: bradikardija, vazodilatacija i snižavanje krvnog pritiska, povećani tonus i povećana pokretljivost gastrointestinalnog trakta, povećani tonus glatkih mišića bronhija, žučne kese i mokraćnog mjehura, maternice, pojačano lučenje bronhijalnih i probavnih žlijezda. Stimulirajući učinak acetilholina na periferne H-holinergičke receptore (nikotin-sličan efekt) očituje se u blokadi M-holinergičkih receptora (na primjer, atropin). Kao rezultat toga, u pozadini atropina, acetilholin uzrokuje tahikardiju, vazokonstrikciju i, kao rezultat, povišenje krvnog pritiska. To se događa zbog uzbuđenja simpatičkih ganglija, povećanja oslobađanja adrenalina od strane hromafinskih ćelija medule nadbubrežne žlijezde i stimulacije karotidnih glomerula.
U vrlo visokim dozama acetilholin može prouzrokovati trajnu depolarizaciju postsinaptičke membrane i blokadu prenosa uzbude u holinergičkim sinapsama.
U pogledu hemijske strukture, acetilholin je kvaternarno amonijum jedinjenje i zato slabo prodire kroz krvno-moždanu barijeru i ne utječe značajno na centralni nervni sistem.
U tijelu se acetilholinsteraza brzo uništava acetilholinom i stoga ima kratkotrajni učinak (nekoliko minuta). Iz tog razloga, acetilholin se teško koristi kao lijek. U osnovi, acetilholin se koristi u eksperimentima.
Karbahol (karbaholin) je analogan acetilholinu, ali za razliku od njega
praktično ga ne uništava acetilholinesteraza i stoga djeluje više
duže (u roku od 1-1,5 sati). Uzrokuje istu farmakološku
efekti. Otopina karbahola u obliku kapi za oči rijetko se koristi
glaukom.
Holinergički receptori su ćelijski molekuli koji reagiraju na medijator acetilholin. Holinergični receptori su po svojoj prirodi glikoproteini i sastoje se od nekoliko podjedinica. Većina holinergičnih receptora ćelija je tiha (višak): u koštanim mišićima količina viška receptora kreće se od 40 do 99%, a u ćelijama glatkih mišića od 90 do 99%.
Godine 1914. Sir HenryDale je ustanovio da u tkivima postoje 2 vrste holinergičkih receptora. Receptori koji su stimulisani muskarinom (otrov muhara Amanita muscaria) nazvani su muskarinski (M-holinergički receptori). Receptori koji stimulišu nikotin (duvanski otrov Nicotiana tabacum) nazivali su se nikotinskim (H-holinergički receptori).
Nikotinski holinergični receptori.Oni su pentamerni proteini, tj. sastoje se od 5 podjedinica i pripadaju porodici membranskih receptora povezanih sa ionskim kanalima.P-podjedinica receptora sadrži aktivno mjesto za vezivanje acetilholina i mehanizama kapija koji otvaraju i zatvaraju jonski kanal. Podjedinice, , tvore sam ionski kanal u membrani, što omogućava prolazak natrijumovih jona. Receptor uvijek sadrži 2-podjedinice i 3-kanalne proteinske podjedinice. Molekularnim kloniranjem utvrđeno je da postoje 2 aktivna centra za H-holinergičke receptore (stoga se receptor aktivira tek nakon što se na njega vežu 2 molekule acetilholina):
H H-holinoreceptori - smješteni u membranama neurona, sastoje se od 2 i 3 podjedinice.
H M -holinoreceptori - smješteni u skeletnim mišićima, sastoje se od 2-podjedinica i složenog kanala, , .
Muskarinski holinergični receptori.Pripadaju porodici membranskih receptora povezanih sa G-proteinima. Molekularnim kloniranjem utvrđeno je da postoji 5 vrsta M-holinergičkih receptora, koji se mogu kombinirati u 2 grupe:
Porodica M 1, M 3, M 5 -holinoreceptora povezana je s G q-proteinom i prenosi signal na fosfolipazu C, koja hidrolizuje fosfatidilinozitol bisfosfat (PIP 2) u inozitol trifosfat (IP 3) i diacilglicerol (DAG). Nakon toga, IP 3 osigurava mobilizaciju jona kalcijuma iz unutarćelijskih zaliha i aktivaciju enzima ovisnih o kalcijumu, dok DAG aktivira protein kinazu C, koja fosforilira brojne unutarćelijske proteine, mijenjajući njihovu aktivnost.
Porodica receptora M 2 i M 4 povezana je s G i proteinima, koji smanjuju aktivnost adenilat ciklaze, a preko β podjedinica ovi proteini aktiviraju K + kanale i blokiraju rad ćelijskih Ca 2+ kanala.
Detaljne karakteristike holinergičnih receptora, kao i specifični efekti njihove aktivacije predstavljeni su u Tabeli 2.
Glavne faze holinergičnog prenosa i njihova farmakološka korekcija
1. Sinteza i taloženje medijatora.Acetilholin se sintetizira u presinaptičkim terminalima iz acetil-CoA i holina. Citoplazma presinaptičkog terminala sadrži veliki broj mitohondrija; ovdje se acetil-CoA sintetizira oksidacijskom dekarboksilacijom keto kiselina. Holin ulazi u ćeliju izvana zahvaljujući posebnom transmembranskom nosaču. Transport holina do neurona povezan je s transportom natrijumovih jona i hemiholin ga može blokirati.
Tabela 2. Uporedne karakteristike ćelijskih holinergičkih receptora.
Agonist |
Antagonist |
Lokalizacija |
Funkcija |
Mehanizam |
|
d-tubokurarin -bungarotoksin |
Skeletni mišići |
Depolarizacija završne ploče, kontrakcija mišića |
Otvaranje kanala Na + |
||
Epibatidin |
Trimetafan |
Vegetativni Medulla nadbubrežne žlijezde Karotida glomeruli |
Depolarizacija i pobuda postganglionskog neurona Lučenje adrenalina i norepinefrina Refleksna stimulacija respiratornog centra |
Otvaranje kanala Na +, K + i Ca 2+ |
|
Muscarine Oksotremorin |
Pirenzepine |
Vegetativni gangliji (presinaptički) |
Depolarizacija, povećana sekrecija medijatora (kasni postsinaptički potencijal) Kontrola mentalnih i motoričkih funkcija, kognitivnih procesa. |
Aktivacija fosfolipaze C kroz G q protein i sinteza IP 3 (oslobađanje Ca 2+ iz depoa), DAG (aktivacija Ca 2+ kanala, protein kinaza C). |
|
Muscarine Metaholin |
Methoctramine Tripitramin |
ACS: smanjeni automatizam; AVU: smanjena provodljivost; Rad miokarda: blagi pad kontraktilnosti. |
Kroz unit-jedinicu Gi-proteina, inhibicija adenilat ciklaze (cAMP). Kroz units-jedinice Gi-proteina, aktivacija K + -kanala i blokada Ca 2+ -kanala L-tipa. |
||
Bethanechol |
Darifenacin |
Glatki mišići Vaskularni endotelij (ekstrasinaptički) |
Smanjenje, ton Povećana sekrecija NE lučenje i širenje žila |
Slično M 1 |
|
Alveole |
Slično M 2 |
||||
Pljuvačne žlijezde Iris Monociti |
Slično M 1 |
Bilješka: -bungarotoksin - otrov tajvanske poskoke Bungaris multicintus i kobre Naja naja.
PTMA - feniltrimetilamonijum
DMPP - dimetilfenilpiperazin
HHSDP - heksahidrosiladifenol
AVU - atrioventrikularni čvor
ACS - sinoaurikularni čvor
Sinteza acetilholina vrši se posebnim enzimom holin acetiltransferaza, acetilacijom holina. Rezultirajući acetilholin ulazi u vezikule uz pomoć nosača antiportera u zamjenu za proton. Aktivnost ovog vektora može biti blokirana veksamikolom. Obično svaka vezikula sadrži od 1.000 do 50.000 molekula acetilholina, a ukupan broj vezikula u presinaptičkom terminalu doseže 300.000.
2. Dodjela medijatora.Tokom faze odmora, pojedinačni kvanti medijatora oslobađaju se kroz presinaptičku membranu (sadržaj 1 vezikule se izlije). Jedna molekula acetilholina može prouzročiti promjenu membranskog potencijala za samo 0,0003 mV, a količina sadržana u jednom mjehuriću za 0,3-3,0 mV. Takvi minijaturni pomaci ne uzrokuju razvoj biološkog odgovora, već podržavaju fiziološku reaktivnost i tonus ciljnog tkiva.
Aktivacija sinapse događa se u trenutku kada akcijski potencijal stigne na presinaptičku membranu. Pod utjecajem potencijala, membrana se depolarizira, što uzrokuje otvaranje mehanizma kapija sporih kalcijumovih kanala. Kroz ove kanale Ca 2+ joni ulaze u presinaptički terminal i komuniciraju sa posebnim proteinom u membrani vezikula - sinaptobrevinom (VAMP). Sinaptobrevin prelazi u aktivirano stanje i počinje djelovati kao neka vrsta "kuke" ili sidra. Ovim sidrom vezikule su fiksirane za presinaptičku membranu na onim mjestima gdje se nalaze posebni proteini - SNAP-25 i sintaksin-1. Nakon toga, ovi proteini iniciraju fuziju membrane vezikula s aksonskom membranom i guraju odašiljač u sinaptički rascjep poput klipa pumpe. Kad akcijski potencijal prolazi kroz presinaptičku membranu, istovremeno se prazni 2.000-3.000 vezikula.
Šema 4. Prenos signala u holinergičkoj sinapsi. CHAT - holin acetiltransferaza, B 1 - tiamin,Ach - acetilholin, M 1 -Xr - M 1 - holinergički receptori, AChE - acetilholinesteraza, FLS - fosfolipaza C,PIP 2 - fosfatidilinozitol bisfosfat,IP 3 - inositol trifosfat,DAG - diacilglicerol,PkC - protein kinaza C, B - protein-enzim, B-RO 4 - fosforilirani oblik enzimskog proteina.
Oslobađanje medijatora može se poremetiti pod uticajem botulinum toksina (bakterijski toksin Clostridium botulinum). Botulin toksin izaziva proteolizu proteina koji su uključeni u oslobađanje medijatora (SNAP-25, sintaksin, sinaptobrevin). Lat-latrotoksin - otrov pauka crne udovice veže se za protein SNAP-25 (neureksin) i izaziva spontanu masivnu egzocitozu acetilholina.
3. Razvoj biološkog odgovora.U sinaptičkom rascjepu, difuzijom, acetilholin ulazi u postsinaptičku membranu, gdje aktivira holinergičke receptore. Pri interakciji s H-holinergičkim receptorima, natrijumovi kanali se otvaraju i stvara se potencijal djelovanja na postsinaptičkoj membrani.
U slučaju da acetilholin aktivira M-holinergičke receptore, signal se preko sistema G-proteina prenosi na fosfolipazu C, jonske kanale K + i Ca 2+, a sve to u konačnici dovodi do promjene polarizacije membrane, procesa fosforilacije unutarćelijskih proteina.
Pored postsinaptičke membrane, acetilholin može djelovati i na holinergičke receptore presinaptičke membrane (M 1 i M 2). Kada se aktivira acetilholinom M1-prezinaptičkog receptora, oslobađanje medijatora se pojačava (pozitivne povratne informacije). Uloga M2-holinoreceptora na presinapetičkoj membrani nije dovoljno jasna, vjeruje se da oni mogu inhibirati sekreciju odašiljača.
Razvoj biološkog odgovora može biti uzrokovan uvođenjem lijekova koji stimuliraju holinergičke receptore ili spriječen uvođenjem lijekova koji blokiraju te receptore. Moguće je utjecati na razvoj efekta bez utjecaja na receptore, već djelujući samo na postreceptorske mehanizme:
Toksin protiv hripavca može aktivirati Gi-protein i smanjiti aktivnost adenilat-ciklaze tako što utječe na M-holinergički receptor;
Toksin vibrio kolere može aktivirati G s-protein i povećati aktivnost adenilat ciklaze;
Diterpen forskolin iz biljke Coleus forskohliisposoban je direktno aktivirati adenilat ciklazu zaobilazeći receptore i G-proteine.
4. Prestanak posrednika.Životni vijek acetilholina u sinaptičkoj pukotini je samo 1 mS, nakon čega se podvrgava hidrolizi do holina i ostatka octene kiseline. Octena kiselina se brzo koristi u Krebsovom ciklusu. Kolin je 1.000-10.000 puta manje aktivan od acetilholina, 50% njegovih molekula podvrgava se ponovnom uvođenju u akson radi resinteze acetilholina, ostatak molekula ugrađuje se u fosfolipide.
Hidrolizu acetilholina vrši specijalni enzim - holinesteraza. Trenutno su poznate 2 njegove izoforme:
Acetilholinesteraza (AChE) ili istinska holinesteraza - provodi visoko specifičnu hidrolizu acetilholina i lokalizira se na postsinaptičkoj membrani holinergičkih sinapsi.
Butirilholinesteraza (ButChE) ili pseudoholinesteraza - provodi nisko-specifičnu hidrolizu estera. Lokalizirano u krvnoj plazmi i perisinaptičkom prostoru.
Uporedne karakteristike ovih enzima prikazane su u tabeli 3.
Tabela 3. Uporedne karakteristike holinesteraza.
Parametar |
Acetilholinesteraza |
Butyrylcholinesterase |
Izvor Širenje |
Holinergični neuroni Svi holinergični neuroni, eritrociti, siva tvar mozga |
Hepatociti Plazma, jetra, crijeva, bijela tvar |
Podloge za hidrolizu Acetilholin Metaholin Butyrylcholine |
Vrlo brzo Ne hidrolizira |
Sporo Ne hidrolizira Sporo |
Antagonisti |
Osetljiviji na fizostigmin |
Osetljiviji na FOS |
Kraj djelovanja acetilholina |
Hidroliza estera hrane |