Sredstva koja stimuliraju holinergičke sinapse. Sredstva koja djeluju na holinergičke sinapse Smješteni su holinergički receptori koje inervira m3
Čak i prije otkrića uloge acetilkolina kao kemijskog posrednika, G. Dale primijetio je značajne razlike u djelovanju acetilkolina u različitim sinapsama. Učinak na područje sinapsi postganglionskih parasimpatičkih živaca nazvao je muskarinskim, budući da je sličan djelovanju otrova mušice agarice - muskarina, te na području preganglijskih završetaka, medule nadbubrežne žlijezde, a također i u živčano-mišićnim sinapsama
prugasti mišići slični nikotinu u sličnom učinku malih doza nikotina.
Prema modernim konceptima, učinak sličan učinku nikotina ili muskarina ne ovisi o kvaliteti acetilkolina, već o razlikama u strukturi receptora s kojima SC djeluje. Te razlike čine jedan tip receptora osjetljivijim na muskarin (muskarinski osjetljivi M-holinergični receptori), a drugi na nikotin (nikotinski osjetljivi H-holinergični receptori). M-holinergičke receptore selektivno blokira atropin, a H-holinergičke receptore - kurare alkaloid d-tubokurarin.
Fiziološki važna razlika između M-holinergičkih receptora i H-holinergičkih receptora je brzina odgovora na dolazni signal. Nikotinski holinergični receptori pružaju brzi prijenos i kratkoročne učinke, dok M-holinergični receptori reagiraju sporije i dulje. To se objašnjava činjenicom da su H-holinergički receptori brzo djelujući jonotropni receptori. Osnova jonotropnog receptora je protein koji ima mjesta za vezanje na posrednik i također tvori ionski kanal. Promjena u konformaciji proteinske molekule kao rezultat aktivacije H-holinergičkog receptora uzrokuje otvaranje ionskih kanala za Na + i K +. Otvoren nekoliko milisekundi nakon kontakta s acetilkolinom, takav kanal uspijeva propustiti do 5 x 105 iona Na + i K +.
Muskarinski holinergički receptori su sporo djelujući metabotropni receptori. Kao sekundarni glasnici, M-holinergični receptori proizvode cAMP ili cGMP (u središnjem živčanom sustavu, srcu) ili diacilglicerol i inozitol fosfat (u želucu, simpatičkim ganglijima).
Skupina M-holinergičkih receptora je heterogena, sadrži M (-holinergijske receptore (u ganglijima i središnjem živčanom sustavu), M2-holinergijske receptore (u srcu i središnjem živčanom sustavu) i M3-holinergijske receptore (u središnjem živčanom sustavu, glatki mišići bronha, gastrointestinalni trakt, mokraćni trakt, stanice) egzokrine žlijezde), receptore M4, koji su uglavnom u središnjem živčanom sustavu, i M5-holinergijske receptore (u središnjem živčanom sustavu i želucu). U miokardu atrija i neuronima moždanog stabla pobuđivanje M2-holinergičnih receptora dovodi do aktivacije kalijevih kanala: K + intenzivno napušta stanicu, što dovodi do hiperpolarizacije stanične membrane. Aktivacija holinergičnih receptora u neuronima moždane kore, hipokampus prati depolarizacija stanične membrane.
Skupina H-holinergičkih receptora također je heterogena. Podijeljeni su na ganglijske i mišićne receptore. Mišični H-holinergički receptori osjetljiviji su na bungarotoksin i tubokurarin, lokalizirani u koštanim mišićima, i receptori ganglijskog tipa na benzoheksonij, koncentrirani su u autonomnim ganglijima, medulli nadbubrežne žlijezde.
M-holinergični receptori perifernog živčanog sustava smješteni su na postsinaptičkoj membrani stanica efektorskih organa na završecima postganglionskih parasimpatičkih vlakana, pa se stoga fiziološki učinci njihove pobude (tablica 1.) općenito podudaraju s učincima pobude parasimpatičke podjele autonomnog živčanog sustava.
Dakle, pod djelovanjem farmakoloških supstanci na periferne M-holinergičke receptore, uočavaju se: suženje zjenica uslijed kontrakcije sfinktera zjenice; obilni protok tekuće sline; povećana sekrecija drugih žlijezda gastrointestinalnog kanala; znojenje; bronhospazam; povećana pokretljivost crijeva i žučnih puteva, pretvarajući se u grč; kontrakcija maternice; povećani ton mjehura. Zbog širenja kapilara (kao rezultat prestanka simpatičkih impulsa), krvni tlak pada; istodobno dolazi do naglog usporavanja pulsa nakon pobude M-holinergičkih receptora vodećih čvorova srca.
Pod djelovanjem atropina i drugih M-antiholinergika javljaju se suprotni učinci: proširene zjenice; suha usta; smanjenje izlučivanja drugih žlijezda gastrointestinalnog trakta (kao rezultat blokade parasimpatičkih impulsa koji stimuliraju ove žlijezde); prestanak znojenja; smanjena pokretljivost gastrointestinalnog trakta i smanjenje kontrakcija bronhijalnih mišića uzrokovanih parasimpatičkom inervacijom; povećani broj otkucaja srca (ljudski srčani ritam pod stalnim je inhibicijskim utjecajem tonusa vagusnog živca).
H-holinergični receptori smješteni su na postsinaptičkoj membrani ganglijskih neurona na završecima svih preganglijskih vlakana (simpatikusa i parasimpatikusa), u medulli nadbubrežne žlijezde, karotidnim glomerulima, završnim pločicama koštanih mišića i u središnjem živčanom sustavu. Štoviše, H-holinergički receptori autonomnih ganglija značajno se razlikuju od H-holinergičkih receptora koštanih mišića.
Kada se pobude ganglijski H-holinergični receptori, aktiviraju se i simpatička i parasimpatička postganglionska vlakna. Rezultirajuća reakcija kombinacija je simpatičkih i parasimpatičkih učinaka: povećanje krvni tlak, uzbuđenje disanja, povećana peristaltika i
Fiziološki učinci perifernog uzbuđenja
M-holinergički receptori
stol 1
Živac | Orgulje | učinak |
Okulomotor živac | Oko je sfinkter zjenice Oko - cilijarni mišić | Kontrakcija, stezanje zjenice, pad očnog tlaka. Spazam smještaja |
Grane facijalnog živca | Suzne žlijezde Pljuvačne žlijezde | Izlučivanje suza Izlučivanje tekuće sline |
Simpatička vlakna koja inerviraju znojne žlijezde | Znojnica | Znojenje |
Plućne grane vagusnog živca | Bronhi - mišićni sloj Bronhijalne žlijezde | Spazam bronhija Izlučivanje sluzi |
Vlakna vagusnog živca | Sinoatrijski čvor Atrioventrikularni snop Srčani mišići | Usporite ritam Usporavanje provođenja Smanjivanje sile stezanja |
Ventralne grane vagusnog živca | Trbuh Crijeva Žučni kanali Gušterača žlijezda | Povećana pokretljivost i lučenje Povećane kontrakcije i grč Povećane kontrakcije i grč Jačanje vanjske i unutarnje sekrecije |
Zdjelični visceralni živci | Maternica mokraćnog mjehura rektuma | Jačanje motoričkih sposobnosti Jačanje tonusa Jačanje kontrakcija |
grč organa glatkih mišića, pojačano lučenje žlijezda. Otpuštanje adrenalina iz srži nadbubrežne žlijezde također pridonosi povišenju krvnog tlaka. Jačanje disanja postaje refleksni odgovor na pobudu karotidnih H-holinergičkih receptora.
Acetnlkolin, oslobođen iz živčanih završetaka postganglijskih parasimpatičkih vlakana, djeluje na m-holinergičke receptore; te učinke može blokirati atropin.
Postoje tri podvrste m-holinergičkih receptora: M1, M2 i Ms.
· M1-holinoreceptori se nalaze u stanicama mozga i parijetalnim stanicama želuca. To su receptori CNS-a.
· M2-holinoreceptori su lokalizirani u srcu (smanjuju brzinu otkucaja srca, atrioventrikularnu provodljivost i potrebu za kisikom u miokardu, slabe kontrakcije atrija);
Ms-holinergički receptori - u glatkim mišićima (uzrokuju stezanje zjenica, grč akomodacije, bronhospazam, grč bilijarnog trakta, mokraćovoda, kontrakcija mokraćnog mjehura, maternice, povećavaju crijevnu peristaltiku, opuštaju sfinktere); u žlijezdama (uzrokuju solzenje, znojenje, obilno izlučivanje tekuće sline, siromašno bjelančevinama, bronhoreja, lučenje kiselog želučanog soka).
Izuzev pirenzepina (gastrocepina), koji selektivno blokira M3-holinergičke receptore, agonisti i antagonisti m-holinergičnih receptora koji se koriste u klinici ili slabo ili uopće ne pokazuju selektivnost u odnosu na različite podtipove ovih receptora.
Učinci acetilkolina
Muskarinski (m-kolinomimetički) učinci acetilkolina uočavaju se kad se pobudi parasimpatički živčani sustav (osim znojenja i vazodilatacije), oni su u osnovi suprotni učincima stimuliranja simpatičkog sustava. Ti učinci uključuju:
stezanje zjenice (mioza), grč akomodacije (oko je postavljeno za bliski vid),
obilno slinjenje,
suženje bronha,
pojačano lučenje bronhijalnih žlijezda,
arterijska hipotenzija (zbog bradikardije i vazodilatacije),
povećana pokretljivost i lučenje gastrointestinalnog trakta,
kontrakcija glatkih mišića mjehura
pojačano znojenje.
Treba napomenuti da osjetljivost različitih efektorskih organa koji primaju parasimpatičku inervaciju na djelovanje m-antiholinergika znatno varira:
- slinovnice, bronhijalne i znojne žlijezde vrlo su osjetljive na djelovanje ovih lijekova,
- velike doze m-antiholinergika potrebne su za širenje zjenice, paralizu akomodacije i uklanjanje učinka vagusa na srce
- potrebne su još veće koncentracije lijekova kako bi se smanjio parasimpatički učinak na tonus glatkih mišića crijeva i mjehura
- najotporniji na djelovanje m-antiholinergika je lučenje solne kiseline u želucu.
Neselektivni M-antiholinergici:
PROIZVODI ATROPIN, PLATIFILIN, BOJE u dozama u kojima inhibiraju izlučivanje HCl, uzrokuju suha usta, proširene zjenice, paralizu akomodacije, tahikardiju i stoga se danas rijetko koriste za peptičku ulkusnu bolest. Jedina svrha njihove primjene je uklanjanje bolnih grčeva glatkih mišića želuca i crijeva.
Obrasci za objavljivanje:
Otopina za injekciju atropina 0,1% 1 ml, ubrizgava supkutano ili intramuskularno
Pripravci belastezina - u obliku složenih tableta Bellastezin, bacarbon, besalol
Platyphyllin 0,2% otopina za injekciju 1 ml. ubrizgava supkutano.
PIRENZEPIN (gastrocepin) selektivno blokira M3-holinoreceptore stanica sličnih enterokromafinu smještenih u stijenci želuca. Stanice slične enterokromafinu otpustite histamin, koji stimulira histaminske receptore parijetalnih stanica. Dakle, blokada M3 receptora stanica sličnih enterokromafinu dovodi do inhibicije lučenja klorovodične kiseline. Pirenzepin slabo prodire kroz histagematske barijere i praktički nema nuspojave tipične za antiholinergičke lijekove (moguća su suha usta).
Oblik tableta za otpuštanje 25 i 50 mg.
Obično se propisuje 1 tableta ujutro 30 minuta prije jela, ako je potrebno, 1 tableta 3 puta dnevno.
Postoji li nešto zajedničko između vrhnja s kojim se Margarita pretvorila u vješticu (M. Bulgakov, "Gospodar i Margarita") i pilsenskog piva? Da. Od pamtivijeka su u sastav čarobnih masti i pića ulazile belladonna (belladonna, wolfberry, luda trešnja) i henbane, koji su se smatrali čarobnim biljem. Alkaloidi (posebno atropin belladonna) sadržane u ovim biljkama uzbuđuju središnji živčani sustav, uzrokuju vizualne, slušne i druge halucinacije, osjećaj leta u svemiru, tjeskobu i bezrazložan smijeh. Upravo to izgleda osoba za koju možemo reći da se "prejeda kokoši". Što se tiče piva, sjeme kokoši korišteno je, na primjer, u Njemačkoj za pojačavanje opojnog učinka piva. Naziv "Pilsen" dolazi od riječi "belzen" - henbane. Naknadno, dato veliki broj trovanja, zabranjeno je dodavati henbane pivu.
Tako su se ljudi prije mnogo godina upoznali s djelovanjem atropina - prvog predstavnika trenutno nadaleko poznate klase farmakoloških supstanci - antiholinergički (druga imena su antikolinergici, antiholinergici).
Kako djeluju ove tvari? Atropin i njegovi srodni spojevi sprječavaju vezanje acetilkolina na postsinaptičku membranu stanice koja ima m-holinergičke receptore.
Ovisno o organima i tkivima u kojima se nalaze m-holinergički receptori, mogu biti tri vrste:
m 1 - receptori se nalaze u živčanim stanicama (mozak, periferni živčani pleksusi),
m 2 - receptori - u srcu,
m 3 - receptori - u glatkim mišićima oka, bronhija, žuči i mokraćnog sustava, crijeva, kao i stanice žlijezda: znoj, slinovnica, bronhija, želudac.
Prisutnost nekoliko modifikacija m-holinergičkih receptora omogućuje selektivni utjecaj na jedan od njih i izbjegavanje razvoja nepotrebnih učinaka. Na primjer, za smanjenje tona glatkih mišića bez mijenjanja aktivnosti srca ili za širenje zjenica radi pregleda fundusa bez izazivanja crijevnog opuštanja.
Koji lijekovi imaju sposobnost ometanja djelovanja acetilkolina na m-holinergičke receptore?
Skopolamin u kombiniranim tabletama koristi se kada se putuje radi prevencije bolest putovanja i liječenje njegovih posljedica. Također je odabrani lijek za anesteziologa kada priprema pacijenta za operaciju (pojačava učinak anestetičkih lijekova, sprječava salivaciju i povraćanje).
Ali nije uzalud osnivač skupine m-antiholinergika svoje ime dobio po jednoj od božica sudbine. Moira Atropos je najstrašnija od božica - ona je ta koja prereže nit čovjekova života. A trovanje m-antiholinergicima je vrlo opasno. Osobito ih karakterizira uporno širenje zjenica i porast tjelesne temperature, depresija središnjeg živčanog sustava (gubitak svijesti, nedostatak refleksa, depresija respiratornog centra). U slučaju trovanja atropinom, depresiji središnjeg živčanog sustava prethodi stupanj uzbuđenja (halucinacije, delirij, konvulzije, otežano disanje). Svi se fenomeni razvijaju u pozadini hiperemije (pojačanog krvotoka) kože lica, vrata i prsa, suhe kože i sluznice, uključujući usta, s razvojem afonije (nedostatak glasa), tahikardije, aritmija (“pulsirajući” puls), mokrenje se odgađa i čišćenje.
Trovanje atropinom vrlo je slično pogoršanju psihoze i brojnih vrućica. Pacijentu se može pomoći samo u bolnici.
Sliku opijenosti drogom (a droga, koliko se sjećamo sadrži atropin), vrlo je živopisno i farmakološki opisao Ivan Aleksejevič Bunin u svojoj pjesmi "Datura":
Neki n-antiholinergici, također zvani blokatori ganglija , blokiraju nikotin-osjetljive holinergijske receptore u živčanim čvorovima (gangliji, otuda i naziv - blokatori ganglija) autonomnog živčanog sustava. Koji su to čvorovi? Nekoliko je neurona obično uključeno u prijenos živčanog impulsa. Izvršna autonomna vlakna su prekinuta u ganglijima (pobuda se prenosi acetilkolinom zbog aktiviranja n-holinergičkih receptora postsinaptičke membrane). Ovdje se završavaju preganglijska vlakna koja dolaze iz glave i leđna moždina a vegetativni pleksusi (postganglijski) potječu i završavaju u raznim organima.
Blokatori ganglija nisu selektivni i imaju širok spektar učinaka. Stoga oni nalaze samo ograničenu primjenu u medicinskoj praksi kada je potrebno kratkotrajno smanjenje krvnog tlaka, posebno u neurokirurgiji.
Ali postoji još jedna skupina n-antiholinergika koji djeluju na n-holinergičke receptore ne u živčanim čvorovima, već na mjestima kontakta živčanih završetaka s mišićno-koštanim mišićima. Zamislimo da nešto sprječava acetilkolin da se veže za svoj receptor na mjestu kontakta između živčanih i mišićnih stanica. Što se onda događa? Mišić će se prestati skupljati, opustit će se. Nema reda, nema posla. Tako djeluje jedan od najjačih otrova, kurare, koji unosom uzrokuje potpunu paralizu mišića, uključujući i respiratorne, i smrt. Smrt je tiha, bez grčeva i stenjanja. Prvo se mišići vrata i udova opuste, a zatim se paraliza širi cijelim tijelom i zahvaća prsa i dijafragmu - disanje prestaje. Izolacija i proučavanje svojstava aktivne tvari ovog otrova - tubokurarin - omogućio je znanstvenicima da na njegovoj osnovi stvore lijekove koji smanjuju tonus koštanih mišića (tzv relaksanti mišića ), koristi se za potpuno opuštanje mišića tijekom operacija. Razlikujući se u mehanizmu djelovanja i trajanju učinka, koriste se ne samo u kirurškoj praksi, već i za liječenje bolesti kod kojih se povećava tonus koštanih mišića.
Uobičajeno korišteni holinergični i ganglijski blokatori navedeni su u nastavku, detaljnije su opisani na web mjestu.
[Trgovački naziv(sastav ili karakteristika) farmakološki učinak oblici doziranja firma]
Arduan (pipkuronij bromid) relaksant mišića por.liof.d / in. Gedeon richter (Mađarska)
Atrovent (ipratropij bromid) bronhodilatacija aeros.inhal.dose; otopina za inhalaciju Boehringer Ingelheim Pharma (Austrija)
Atrovent N (ipratropij bromid) bronhodilatacija aeros.inhal.doze. Boehringer Ingelheim Pharma (Austrija)
Berodual (ipratropij bromid + fenoterol) bronhodilatacija otopina za inhalaciju Boehringer Ingelheim Pharma (Austrija)
Holinergičke sinapse su lokalizirane u unutarnjim organima koji primaju postganglijska parasimpatička vlakna, u autonomnim ganglijima, medulli nadbubrežne žlijezde, karotidnim glomerulima, skeletnim mišićima. Prijenos pobude u holinergičkim sinapsama događa se uz pomoć acetilkolina.
Acetilkolin se sintetizira u citoplazmi završetaka holinergičnih živaca iz acetil-Co A i kolina uz sudjelovanje enzima kolin acetiltransferaze (kolinacetilaza) i taloži se u sinaptičkim mjehurićima (vezikulama). Pod utjecajem živčanih impulsa, acetilkolin se oslobađa iz vezikula u sinaptičku pukotinu. To se događa na sljedeći način. Impuls koji dolazi do presinaptičke membrane uzrokuje njezinu depolarizaciju, uslijed čega se otvaraju naponski usmjereni kalcijevi kanali kroz koje kalcijevi ioni prodiru u živčani završetak. Povećava se koncentracija Ca 2+ u citoplazmi živčanog završetka, što pospješuje spajanje membrane vezikula s presinaptičkom membranom i egzocitozu vezikula (slika 8.1). Proces fuzije vezikularne i presinaptičke membrane, te posljedično, egzocitoza vezikula i oslobađanje acetilkolina blokira botulinski toksin. Oslobađanje acetilkolina također blokiraju tvari koje smanjuju ulazak Ca 2+ u citoplazmu živčanih završetaka, na primjer, aminoglikozidni antibiotici.
Nakon puštanja u sinaptičku pukotinu, acetilkolin stimulira holinergičke receptore lokalizirane i na postsinaptičkoj i na presinaptičkoj membrani holinergičkih sinapsi.
U sinaptičkoj pukotini, acetilkolin se vrlo brzo hidrolizira enzimom acetilkolinesterazom da bi stvorio kolin i octenu kiselinu. Kolin je zahvaćen živčanim završecima (podvrgava se obrnutom unosu neurona) i ponovno je uključen u sintezu acetilkolina. U krvnoj plazmi, jetri i drugim organima postoji enzim - butirilkolinesteraza (pseudokolinesteraza, lažna holinesteraza), koji također može inaktivirati acetilkolin.
Na prijenos pobude u holinergičkim sinapsama mogu utjecati tvari koje utječu na sljedeće procese: sinteza acetilkolina i njegovo taloženje u vezikulama; oslobađanje acetilkolina; interakcija acetilkolina s holinergičkim receptorima; hidroliza acetilkolina u sinaptičkoj pukotini; preokret neuronskog unosa kolina presinaptičkim završecima. Taloženje acetilkolina u vezikulama smanjuje vesamikol, koji blokira transport acetilkolina iz citoplazme u vezikule. Oslobađanje acetilkolina u sinaptičku pukotinu potiče 4-aminopiridin (pimadin). Botulin toksin (botox) blokira oslobađanje acetilkolina. Obrnuto neuronsko unošenje kolina inhibira hemiholinij, koji se koristi u eksperimentalnim studijama.
U medicinskoj praksi uglavnom se koriste tvari koje izravno stupaju u interakciju s holinergičkim receptorima: holinomimetici (tvari koje stimuliraju holinergičke receptore) ili antikolinergici (tvari koje blokiraju holinergičke receptore i na taj način sprječavaju djelovanje acetilkolina na njih). Koriste se tvari koje inhibiraju hidrolizu acetilkolina - inhibitori acetilkolinesteraze (različita antiholineste sredstva).
LIJEKOVI STIMULIRAJU KOLINERGIJSKE SINAPSE
U ovoj su skupini izolirani holinomimetici - tvari koje poput acetilkolina izravno stimuliraju holinergičke receptore i antiholinesterazna sredstva koja inhibiranjem acetilkolinesteraze povećavaju koncentraciju acetilkolina u sinaptičkoj pukotini i tako pojačavaju i produljuju djelovanje acetilkolina.
Kolinomimetika
Holinergički receptori različitih holinergičkih sinapsi imaju nejednaku osjetljivost na iste tvari. Holinergički receptori, lokalizirani u postsinaptičkoj membrani stanica efektorskih organa na završecima postganglionskih parasimpatičkih vlakana, pokazuju povećanu osjetljivost na muskarin (alkaloid izoliran iz nekih vrsta amanita). Takvi se receptori nazivaju muskarinski receptori ili M-holinoreceptori.
Holinergični receptori smješteni u postsinaptičkoj membrani neurona simpatičkih i parasimpatičkih ganglija, hromafinskih stanica nadbubrežne moždine, u karotidnim glomerulima (koji se nalaze na podjeli zajedničkih karotidnih arterija) i na završnoj ploči koštanih mišića najosjetljiviji su na nikotin i zato se nazivaju receptori ili nikotinski receptori H-holinergički receptori. Ti su receptori podijeljeni na H-holinergijske receptore neuronskog tipa (H n) i H-holinergijske receptore mišićnog tipa (H m), razlikujući se po lokalizaciji (vidi tablicu 8.1) i po osjetljivosti na farmakološke tvari.
Tvari koje selektivno blokiraju H n-holinergičke receptore ganglija, moždine nadbubrežne žlijezde i karotidne glomerule nazivaju se ganglioblokatorima, a tvari koje pretežno blokiraju H-holinergijske receptore koštanih mišića kurariformnim agensima.
Među holinomimeticima izolirane su tvari koje pretežno stimuliraju M-holinergičke receptore (M-holinomimetici), H-holinergičke receptore (H-holinomimetici) ili obje podvrste holinergičkih receptora istovremeno (M-, H-holinomimetici).
Klasifikacija holinomimetika
M-kolinomimetika:muskarin, pilokarpin, aceklidin.
H-kolinomimetika:nikotin, cititon, lobelija.
M, H-kolinomimetika:acetilkolin, karbaholin.
M-holinomimetika
M-holinomimetici stimuliraju M-holinergičke receptore smještene u membrani stanica efektorskih organa i tkiva koji primaju parasimpatičku inervaciju. M-holinergički receptori podijeljeni su u nekoliko podtipova koji pokazuju nejednaku osjetljivost na različite farmakološke tvari. Pronađeno je 5 podtipova M-holinergičkih receptora (M, -, M2 -, M3 -, M4 -, M 5 -). Najbolje proučeni su M, -, M2 - i M3-holinoreceptori (vidjeti tablicu 8.1). Svi su M-holinergički receptori membranski receptori koji u interakciji s G-proteinima, a preko njih i s određenim enzimima ili ionskim kanalima (vidi poglavlje "Farmakodinamika"). Dakle, M2-holinoreceptori srčanih membrana
Tablica 8.1. Podvrste holinergičkih receptora i učinci njihove stimulacije
M-holinergički receptori
m, | CNS Enterochromaffin-slične stanice želuca | Oslobađanje histamina koji stimulira lučenje solne kiseline u parijetalnim stanicama želuca |
m 2 | Srce Presinaptička membrana završetaka postganglionskih parasimpatičkih vlakana | Smanjen puls. Inhibicija atrioventrikularnog provođenja. Smanjena kontraktilna aktivnost pretkomora Smanjeno oslobađanje acetilkolina |
m 3 (inervirano) | Kružni mišić šarenice Cilijarni (cilijarni) mišić oka Glatki mišići bronha, želuca, crijeva, žučnog mjehura i žučnih kanala, mjehura, maternice Egzokrine žlijezde (bronhijalne žlijezde, želudac, crijeva, slinovnice, suzne, nazofaringealne i znojne žlijezde) | Kontrakcija, stezanje zjenica Kontrakcija, grč akomodacije (oko je postavljeno na blizinu vidnog polja) Povećani tonus (osim sfinktera) i povećana pokretljivost želuca, crijeva i mjehura Povećana sekrecija |
m 3 (nesputano) | Endotelne stanice krvnih žila | Oslobađanje endotelnog opuštajućeg faktora (N0), koji uzrokuje opuštanje vaskularnih glatkih mišića |
H-holinergički receptori
miociti stupaju u interakciju s Gj-proteinima koji inhibiraju adenilat ciklazu. Kada se stimuliraju u stanicama, sinteza cAMP se smanjuje i, kao posljedica toga, aktivnost cAMP-ovisne protein kinaze, koja fosforilira proteine. U kardiomiocitima je poremećena fosforilacija kalcijevih kanala - kao rezultat, manje Ca 2+ ulazi u stanice sinoatrijskog čvora u fazi 4 akcijskog potencijala. To dovodi do smanjenja automatizma sinoatrijskog čvora i, prema tome,
do smanjenja broja otkucaja srca. I drugi pokazatelji rada srca također se smanjuju (vidi tablicu 8.1).
M 3 -holinergički receptori glatkih mišićnih stanica i stanice egzokrinih žlijezda komuniciraju s Gq-proteinima koji aktiviraju fosfolipazu C. Uz sudjelovanje ovog enzima iz fosfolipida staničnih membrana nastaje inositol-1,4,5-trifosfat (1P 3), koji pospješuje oslobađanje Ca 2+ iz sarkoplazmatskog retikuluma (unutarstanična zaliha kalcija). Kao rezultat toga, nakon stimulacije M3-holinoreceptora, povećava se koncentracija Ca 2+ u citoplazmi stanica, što uzrokuje povećanje tona glatkih mišića unutarnjih organa i povećanje sekrecije egzokrinih žlijezda. Uz to, neinervirani (ekstra-sinaptički) M3-holinoreceptori nalaze se u membrani vaskularnih endotelnih stanica. Njihova stimulacija povećava oslobađanje endotelnog opuštajućeg faktora (NO) iz endotelnih stanica, što uzrokuje opuštanje vaskularnih glatkih mišićnih stanica. To dovodi do smanjenja vaskularnog tonusa i smanjenja krvni tlak.
M-holinoreceptori su povezani s Gq proteinima. Stimulacija M, -holino-receptora enterokromafinovih stanica želuca dovodi do povećanja koncentracije citoplazmatskog Ca 2+ i povećanja sekrecije histamina od strane tih stanica. Histamin, pak, djelujući na parijetalne stanice želuca, potiče lučenje solne kiseline. Podtipovi M-holinergičkih receptora i učinci uzrokovani njihovom stimulacijom prikazani su u tablici. 8.1.
Prototip M-kolinomimetika je alkaloid muskarin, koji se nalazi u gljivama amanita. Muscarin uzrokuje učinke povezane sa stimulacijom svih podtipova M-holinergičkih receptora, prikazanih u tablici. 8.1. Muscarin ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru i stoga ne utječe značajno na središnji živčani sustav. Muskarin se ne koristi kao lijek. Pri trovanju muharicama koje sadrže muskarin očituje se njegov toksični učinak povezan s pobuđivanjem M-holinergičkih receptora. Istodobno se bilježe suženje zjenica, grč akomodacije, obilno saliviranje i znojenje, pojačani tonus bronha i lučenje bronhijalnih žlijezda (što se očituje osjećajem gušenja), bradikardija i pad krvnog tlaka, spastična bol u trbuhu, proljev, mučnina i povraćanje. U slučaju trovanja muharicom, želudac se opere i daju se slani laksativi. Da bi se eliminiralo djelovanje muskarina, koristi se M-antiholinergični atropin.
Pilokarpin je alkaloid u lišću grma Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi porijeklom iz Južne Amerike. Pilokarpin, koji se koristi u medicinskoj praksi, dobiva se sintetički. Pilokarpin ima izravni stimulirajući učinak na M-holinergičke receptore i uzrokuje sve učinke karakteristične za lijekove u ovoj skupini (vidjeti tablicu 8.1). Pilokarpin posebno snažno povećava izlučivanje žlijezda, stoga se ponekad propisuje oralno za kserostomiju (suhoću usne sluznice). No budući da je pilokarpin prilično toksičan, uglavnom se koristi lokalno u obliku oftalmoloških oblika doziranja za smanjenje očnog tlaka.
Vrijednost intraokularnog tlaka uglavnom ovisi o dva procesa: stvaranju i odljevu intraokularne tekućine (očne vodice), koju stvara cilijarno tijelo, a teče uglavnom kroz drenažni sustav kuta prednje komore (između irisa i rožnice). Ovaj sustav odvodnje uključuje trabekularnu mrežu (ligament češlja) i venski sinus bjeloočnice (Schlemmov kanal). Kroz proreze nalik na proreze između trabekula (prostora fontana) trabekularne mreže, tekućina se filtrira u Schlemmov kanal, a odatle teče kroz posude kolektora u površinske vene bjeloočnice (slika 8.2).
Moguće je smanjiti očni tlak smanjenjem stvaranja intraokularne tekućine i / ili povećanjem njenog odljeva. Izljev očne tekućine u velikoj mjeri ovisi o veličini zjenice, koju reguliraju dva mišića šarenice: kružni mišić (m. Sphincter pupillae) i radijalni mišić (tj. Dilatator zjenice). Kružni mišić zjenice inerviraju se parasimpatičkim vlaknima (item oculomotorius), a radijalni mišić simpatičkim vlaknima (item sympaticus). Kad se kružni mišić kontrahira, zjenica se sužava, a kada se radijalni mišić sužava, širi se.
Pilokarpin, poput svih M-kolinomimetika, uzrokuje kontrakciju kružnog mišića šarenice i stezanje zjenica (mioza). U tom slučaju iris postaje tanji, što pridonosi otvaranju kuta prednje očne komore i odljevu intraokularne tekućine kroz prostore fontana u Schlemmov kanal. To dovodi do smanjenja očnog tlaka.
Sposobnost pilokarpina da snižava očni tlak koristi se u liječenju glaukoma, bolesti koju karakterizira stalno ili povremeno povišenje očnog tlaka što može dovesti do atrofije vidnog živca i gubitka vida. Glaukom je otvoreni i zatvoreni kut. Otvoreni kutni oblik glaukoma povezan je s kršenjem drenažnog sustava kuta prednje očne komore, kroz koji se provodi odljev intraokularne tekućine; sam je kut otvoren. Oblik zatvorenog kuta razvija se kada je poremećen pristup kutu prednje očne komore, najčešće kada je djelomično ili u potpunosti prekriven korijenom irisa. U tom slučaju, očni tlak može porasti na 60-80 mm Hg. (normalni očni tlak kreće se od 16 do 26 mm Hg).
Zbog svoje sposobnosti stezanja zjenica (miotički učinak), pilokarpin je vrlo učinkovit u liječenju glaukoma zatvorenog kuta i u ovom se slučaju primarno koristi (to je lijek izbora). Pilokarpin je također propisan za glaukom otvorenog kuta. Pilokarpin se koristi u obliku 1-2% vodenih otopina (trajanje djelovanja - 4-8 sati), otopina s dodatkom polimernih spojeva koji imaju produljeni učinak (8-12 sati), masti i posebnih folija za oči od polimernog materijala (postavljaju se folije za oči s pilokarpinom za donji kapak 1-2 puta dnevno).
Pilokarpin uzrokuje kontrakciju cilijarnog mišića, što dovodi do opuštanja zinovog ligamenta, koji isteže leću. Zakrivljenost leće se povećava, ona postaje konveksnija. Povećanjem zakrivljenosti leće povećava se njegova refrakcijska snaga - oko je postavljeno na blisku točku vida (predmeti koji su u blizini bolje se vide). Ova pojava, koja se naziva grč smještaja, nuspojava je pilokarpina. Kad se ubrizga u konjunktivnu vrećicu, pilokarpin se praktički ne apsorbira u krvotok i nema primjetan resorpcijski učinak.
Aceclidine je sintetski spoj s izravnim stimulirajućim učinkom na M-holinergičke receptore i uzrokuje sve učinke povezane s pobuđivanjem ovih receptora (vidjeti tablicu 8.1).
Aceclidine se može lokalno koristiti (instaliran u konjunktivnoj vrećici) za snižavanje očnog tlaka u glaukomu. Nakon pojedinačne instalacije, smanjenje očnog tlaka traje do 6 sati, no otopine aceclidina djeluju lokalno nadražujuće i mogu izazvati iritaciju konjunktive.
Zbog niže toksičnosti u odnosu na pilokarpin, aceklidin se koristi za resorpcijsko djelovanje kod atonije crijeva i mokraćnog mjehura. Nuspojave: slinjenje, proljev, grčevi organa glatkih mišića. Zbog činjenice da aceklidin povećava tonus glatkih mišića bronha, kontraindiciran je kod bronhijalne astme.
U slučaju predoziranja M-kolinomimetikom, koriste se njihovi antagonisti - M-kolinoblokatori (atropin i lijekovi slični atropinu).
H-kolinomimetika
U ovu skupinu spadaju alkaloidi nikotin, lobelija, citizin, koji djeluju uglavnom na H-holinergijske receptore neuronskog tipa, lokalizirane na neuronima simpatičkih i parasimpatičkih ganglija, kromofinskim stanicama medule nadbubrežne žlijezde, u karotidnim glomerulima i u središnjem živčanom sustavu. Te tvari djeluju na H-holinergičke receptore koštanih mišića u mnogo većim dozama.
H-holinergički receptori su membranski receptori koji su izravno povezani s ionskim kanalima. Oni su strukturno glikoproteini i sastoje se od nekoliko podjedinica. Dakle, H-holinergički receptor živčano-mišićnih sinapsa uključuje 5 proteinskih podjedinica (a, a, (3, y, 6), koje okružuju ionski (natrijev) kanal. Kada se dvije molekule acetilkolina vežu za α-podjedinice, kanal Na + se otvara Ioni Na + ulaze u stanicu, što dovodi do depolarizacije postsinaptičke membrane završne ploče koštanog mišića i kontrakcije mišića.
Nikotin je alkaloid koji se nalazi u lišću duhana (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). U osnovi, nikotin ulazi u ljudsko tijelo tijekom pušenja duhana, približno 3 mg - tijekom pušenja jedne cigarete (smrtonosna doza nikotina - 60 mg). Brzo se apsorbira iz sluznice respiratornog trakta (također dobro prodire kroz netaknutu kožu).
Nikotin stimulira H-holinergičke receptore simpatičkih i parasimpatičkih ganglija, kromafinske stanice medule nadbubrežne žlijezde (povećava oslobađanje adrenalina i noradrenalina) i karotidne glomerule (stimulira dišni i vazomotorni centar). Stimulacija simpatičkih ganglija, medule nadbubrežne žlijezde i karotidnih glomerula dovodi do najkarakterističnijih učinaka nikotina na kardiovaskularni sustav: porast broja otkucaja srca, vazokonstrikcija i porast krvnog tlaka. Stimulacija parasimpatičkih ganglija uzrokuje povećanje tonusa i motiliteta crijeva i povećanje izlučivanja egzokrinih žlijezda (velike doze nikotina depresivno djeluju na ove procese). Stimulacija H-holinergičkih receptora parasimpatičkih ganglija također je uzrok bradikardije, što se može primijetiti na početku djelovanja nikotina.
Budući da je nikotin jako lipofilni (on je tercijarni amin), brzo prelazi krvno-moždanu barijeru u moždano tkivo. U središnjem živčanom sustavu nikotin uzrokuje oslobađanje dopamina, nekih drugih biogenih
amini i uzbudne aminokiseline, što je povezano sa subjektivnim ugodnim osjećajima koji nastaju kod pušača. U malim dozama nikotin stimulira respiratorni centar, a u velikim dozama uzrokuje njegovu depresiju, sve do zastoja disanja (paraliza respiratornog centra). U velikim dozama nikotin uzrokuje drhtanje i napadaje. Djelujući na okidačku zonu centra za povraćanje, nikotin može uzrokovati mučninu i povraćanje.
Nikotin se uglavnom metabolizira u jetri, a bubrezi ga izlučuju nepromijenjen i kao metaboliti. Dakle, brzo se eliminira iz tijela (t] / 2 - 1,5-2 sata). Tolerancija (ovisnost) se brzo razvija na djelovanje nikotina.
Akutno trovanje nikotinom može se dogoditi kada nikotinske otopine dođu u kontakt s kožom ili sluznicom. U tom se slučaju bilježe hipersalivacija, mučnina, povraćanje, proljev, bradikardija, a zatim i tahikardija, povišeni krvni tlak, prvo otežano disanje, a zatim i depresija disanja, moguće su konvulzije. Smrt nastaje od paralize respiratornog centra. Glavna mjera pomoći je umjetno disanje.
Pri pušenju duhana moguće je kronično trovanje nikotinom, kao i drugim otrovnim tvarima koje sadrže duhanski dim i mogu imati nadražujuće i kancerogeno djelovanje. Za većinu pušača tipično upalne bolesti respiratorni trakt, poput kroničnog bronhitisa; rak pluća je češći. Povećava se rizik od kardiovaskularnih bolesti.
Psihička ovisnost razvija se prema nikotinu, stoga, kad prestaju pušiti, pušači razvijaju sindrom odvikavanja, koji je povezan s pojavom bolnih osjeta, smanjenjem radne sposobnosti. Kako bi se smanjio apstinencijski sindrom, preporučuje se uporaba žvakaće gume koja sadrži nikotin (2 ili 4 mg) ili transdermalni terapijski sustav (poseban flaster za kožu koji ravnomjerno oslobađa male količine nikotina tijekom 24 sata) tijekom razdoblja prestanka pušenja.
U medicinskoj praksi ponekad se koriste lobelija H-kolinomimetika i citizin.
Lobelia - alkaloid biljke Lobelia inflata je tercijarni amin. Potičući H-holinergičke receptore karotidnih glomerula, lobelija refleksno stimulira dišni i vazomotorni centar.
Cytisine, alkaloid koji se nalazi u biljkama metle (Cytisus laburnum) i thermopsis (Thermopsis lanceolata), sekundarni je amin u strukturi. Djelovanje je slično lobelinu, ali malo više stimulira respiratorni centar.
Citizin i lobelija uključeni su u tablete Tabex i Lobesil, koje se koriste za olakšavanje prestanka pušenja. Cititon (0,15% otopina citizina) i otopina lobelina ponekad se ubrizgavaju intravenski radi refleksne stimulacije disanja. Međutim, ti su lijekovi učinkoviti samo ako se očuva refleksna ekscitabilnost respiratornog centra. Stoga se ne koriste za trovanje tvarima koje smanjuju podražljivost dišnog centra ( hipnotičari, narkotični analgetici).
M, H-kolinomimetika
Acetilkolin je posrednik u svim holinergičkim sinapsama i stimulira i M i H holinergičke receptore. Acetilkolin je dostupan kao liofilizirani pripravak acetilkolin klorida. Uvođenjem acetilko-
lin u tijelu, prevladavaju njegovi učinci povezani sa stimulacijom M-holinergičkih receptora: bradikardija, vazodilatacija i snižavanje krvnog tlaka, povećani tonus i povećana pokretljivost probavnog sustava, povećani tonus glatkih mišića bronha, žučnog mjehura i mokraćnog mjehura, maternice, pojačano lučenje bronhijalnih i probavnih žlijezda. Stimulirajući učinak acetilkolina na periferne H-holinergičke receptore (nikotin-sličan učinak) očituje se u blokadi M-holinergičkih receptora (na primjer, atropin). Kao rezultat toga, u pozadini atropina, acetilkolin uzrokuje tahikardiju, vazokonstrikciju i, kao rezultat toga, povišenje krvnog tlaka. To se događa zbog pobude simpatičkih ganglija, povećanja oslobađanja adrenalina od strane hromafinskih stanica nadbubrežne moždine i stimulacije karotidnih glomerula.
U vrlo visokim dozama acetilkolin može uzrokovati trajnu depolarizaciju postsinaptičke membrane i blokadu prijenosa pobude u holinergičkim sinapsama.
U pogledu kemijske strukture, acetilkolin je kvaterni amonijev spoj i zato slabo prodire kroz krvno-moždanu barijeru i ne utječe značajno na središnji živčani sustav.
U tijelu se acetilkolinesteraza brzo uništava acetilkolin i stoga ima kratkotrajni učinak (nekoliko minuta). Iz tog se razloga acetilkolin gotovo nikada ne koristi kao droga... U osnovi, acetilkolin se koristi u eksperimentima.
Karbahol (karbaholin) je analogan acetilkolinu, ali za razliku od njega
praktički ga ne uništava acetilkolinesteraza i zato djeluje više
dulje (u roku od 1-1,5 sati). Uzrokuje isti farmakološki
efekti. Otopina karbahola u obliku kapi za oči rijetko se koristi
glaukom.
Holinergički receptori su stanične molekule koje reagiraju na medijator acetilkolin. Holinergički receptori su po svojoj prirodi glikoproteini i sastoje se od nekoliko podjedinica. Većina holinergičnih receptora stanica je tiha (višak): u koštanim mišićima količina viška receptora kreće se od 40 do 99%, a u stanicama glatkih mišića od 90 do 99%.
1914. Sir Henry Dale ustanovio je da u tkivima postoje 2 vrste holinergičkih receptora. Receptori koje je stimulirao muskarin (otrov muhara Amanita muscaria) nazvani su muskarinski (M-holinergički receptori). Receptori koji stimuliraju nikotin (duhanski otrov Nicotiana tabakum) nazivali su se nikotinskim (H-holinergički receptori).
Nikotinski holinergički receptori.Oni su pentamerni proteini, t.j. sastoje se od 5 podjedinica i pripadaju obitelji membranskih receptora povezanih s ionskim kanalima.P-podjedinica receptora sadrži aktivno mjesto za vezanje acetilkolina i prolaz koji otvara i zatvara ionski kanal. Podjedinice , tvore sam ionski kanal u membrani, što omogućuje prolazak natrijevih iona. Receptor uvijek sadrži 2-podjedinice i 3-kanalne proteinske podjedinice. Molekularnim kloniranjem utvrđeno je da postoje 2 aktivna središta H-holinergičkih receptora (stoga se receptor aktivira tek nakon što se na njega vežu 2 molekule acetilkolina):
H H-holinoreceptori - smješteni u membranama neurona, sastoje se od 2 i 3 podjedinice.
H M -holinoreceptori - smješteni u koštanim mišićima, sastoje se od 2-podjedinica i složenog kanala, , .
Muskarinski holinergički receptori.Pripadaju obitelji membranskih receptora povezanih s G-proteinima. Metodom molekularnog kloniranja utvrđeno je da postoji 5 vrsta M-holinergičkih receptora, koji se mogu kombinirati u 2 skupine:
Obitelj M 1, M 3, M 5 -holinoreceptora - povezana je s G q-proteinom i prenosi signal na fosfolipazu C, koja hidrolizira fosfatidilinozitol bisfosfat (PIP 2) u inozitol trifosfat (IP 3) i diacilglicerol (DAG). Nakon toga, IP 3 osigurava mobilizaciju kalcijevih iona iz unutarstaničnih zaliha i aktivaciju enzima ovisnih o kalcijumu, dok DAG aktivira protein kinazu C, koja fosforilira brojne unutarstanične bjelančevine, mijenjajući njihovu aktivnost.
Obitelj receptora M2 i M4 povezana je s G i proteinima, koji smanjuju aktivnost adenilat ciklaze, a kroz -podjedinice ti proteini aktiviraju K + kanale i blokiraju rad Ca 2+ kanala u stanici.
Detaljne karakteristike holinergičkih receptora, kao i specifični učinci njihove aktivacije prikazani su u tablici 2.
Glavni stupnjevi holinergičkog prijenosa i njihova farmakološka korekcija
1. Sinteza i taloženje posrednika.Acetilkolin se sintetizira u presinaptičkim terminalima iz acetil-CoA i kolina. Citoplazma presinaptičkog terminala sadrži velik broj mitohondrija; ovdje se acetil-CoA sintetizira oksidacijskom dekarboksilacijom keto kiselina. Kolin ulazi u stanicu izvana zahvaljujući posebnom transmembranskom nosaču. Transport kolina do neurona povezan je s transportom natrijevih iona i hemikolinom ga može blokirati.
Tablica 2. Usporedne karakteristike staničnih holinergičkih receptora.
Agonist |
Antagonista |
Lokalizacija |
Funkcija |
Mehanizam |
|
d-tubokurarin -bungarotoksin |
Mišić kostura |
Depolarizacija završne ploče, kontrakcija mišića |
Otvaranje kanala Na + |
||
Epibatidin |
Trimetafan |
Vegetativni Medulla nadbubrežne žlijezde Karotida glomeruli |
Depolarizacija i pobuda postganglionskog neurona Lučenje adrenalina i noradrenalina Refleksna stimulacija respiratornog centra |
Otvaranje kanala Na +, K + i Ca 2+ |
|
Muskarin Oksotremorin |
Pirenzepin |
Vegetativni gangliji (presinaptički) |
Depolarizacija, povećana sekrecija odašiljača (kasni postsinaptički potencijal) Kontrola mentalnih i motoričkih funkcija, kognitivnih procesa. |
Aktivacija fosfolipaze C kroz G q protein i sinteza IP 3 (oslobađanje Ca 2+ iz depoa), DAG (aktivacija Ca 2+ kanala, protein kinaza C). |
|
Muskarin Metakolin |
Metoktramin Tripitramin |
ACS: smanjeni automatizam; AVU: smanjena vodljivost; Rad miokarda: blagi pad kontraktilnosti. |
Kroz unit-jedinicu Gi-proteina, inhibicija adenilat ciklaze (cAMP). Kroz -jedinice Gi-proteina, aktivacija K + -kanala i blokada Ca 2+ -kanala L-tipa. |
||
Bethanechol |
Darifenacin |
Glatki mišići Vaskularni endotelij (ekstrasinaptički) |
Smanjenje, ton Povećana sekrecija NE lučenje i širenje žila |
Slično M 1 |
|
Alveole |
Slično M 2 |
||||
Žlijezde slinovnice Iris Monociti |
Slično M 1 |
Bilješka: -bungarotoksin - tajvanski otrov poskoka Bungaris multicintus i kobre Naja naja.
PTMA - feniltrimetilamonij
DMPP - dimetilfenilpiperazin
HHSDP - heksahidrosiladifenol
AVU - atrioventrikularni čvor
ACS - sinoaurikularni čvor
Sinteza acetilkolina provodi se posebnim enzimom kolin acetiltransferaza, acetilacijom kolina. Rezultirajući acetilkolin ulazi u vezikule uz pomoć antiportera nosača u zamjenu za proton. Aktivnost ovog vektora može biti blokirana veksamikolom. Tipično, svaka vezikula sadrži od 1.000 do 50.000 molekula acetilkolina, a ukupan broj vezikula u presinaptičkom terminalu doseže 300.000.
2. Dodjela posrednika.Tijekom faze odmora, pojedinačni kvanti medijatora oslobađaju se kroz presinaptičku membranu (izlijeva se sadržaj 1 vezikule). Jedna molekula acetilkolina može prouzročiti promjenu membranskog potencijala za samo 0,0003 mV, a količina sadržana u jednom mjehuriću za 0,3-3,0 mV. Takvi minijaturni pomaci ne uzrokuju razvoj biološkog odgovora, ali podržavaju fiziološku reaktivnost i tonus ciljnog tkiva.
Aktivacija sinapse događa se u trenutku kada akcijski potencijal stigne na presinaptičku membranu. Pod utjecajem potencijala, membrana se depolarizira i to uzrokuje otvaranje mehanizma vrata sporih kalcijevih kanala. Kroz te kanale Ca 2+ ioni ulaze u presinaptički terminal i komuniciraju s posebnim proteinom u membrani vezikula - sinaptobrevinom (VAMP). Sinaptobrevin prelazi u aktivirano stanje i počinje djelovati kao neka vrsta "kuke" ili sidra. Ovim sidrom vezikule su fiksirane za presinaptičku membranu na onim mjestima gdje se nalaze posebni proteini - SNAP-25 i sintaksin-1. Nakon toga, ti proteini iniciraju fuziju membrane vezikula s aksonskom membranom i guraju odašiljač u sinaptički rascjep poput klipa pumpe. Kad akcijski potencijal prolazi kroz presinaptičku membranu, istodobno se prazni 2.000-3.000 vezikula.
Shema 4. Prijenos signala u holinergičkoj sinapsi. CHAT - holin acetiltransferaza, B 1 - tiamin,Ah - acetilkolin, M 1 -Xr - M 1 - holinergički receptori, AChE - acetilkolinesteraza, FLS - fosfolipaza C,PIP 2 - fosfatidilinozitol bisfosfat,IP 3 - inositol trifosfat,DAG - diacilglicerol,PkC - protein kinaza C, B - protein-enzim, B-RO 4 - fosforilirani oblik enzimskog proteina.
Oslobađanje medijatora može se poremetiti pod utjecajem botulinskog toksina (bakterijski toksin Clostridium botulinum). Botulin toksin uzrokuje proteolizu proteina koji sudjeluju u oslobađanju posrednika (SNAP-25, sintaksin, sinaptobrevin) .- Latrotoksin - otrov pauka crne udovice veže se na protein SNAP-25 (neureksin) i izaziva spontanu masivnu egzocitozu acetilholina.
3. Razvoj biološkog odgovora.U sinaptičkoj pukotini, difuzijom, acetilkolin ulazi u postsinaptičku membranu, gdje aktivira holinergičke receptore. Pri interakciji s H-holinergijskim receptorima otvaraju se natrijevi kanali i stvara se akcijski potencijal na postsinaptičkoj membrani.
U slučaju da acetilkolin aktivira M-holinergičke receptore, signal se preko sustava G-proteina prenosi na fosfolipazu C, ionske kanale K + i Ca 2+, a sve to u konačnici dovodi do promjene polarizacije membrane, procesa fosforilacije unutarstaničnih proteina.
Pored postsinaptičke membrane, acetilkolin može djelovati i na holinergičke receptore presinaptičke membrane (M 1 i M 2). Kad se aktivira acetilkolinom M1-prezinaptičkog receptora, pojačava se oslobađanje medijatora (pozitivne povratne informacije). Uloga M2-holinoreceptora na presinapetičkoj membrani nije dovoljno jasna, vjeruje se da oni mogu inhibirati sekreciju odašiljača.
Razvoj biološkog odgovora može se potaknuti primjenom lijekova koji stimuliraju holinergičke receptore ili spriječiti uvođenjem lijekova koji blokiraju te receptore. Moguće je utjecati na razvoj učinka bez utjecaja na receptore, već djelujući samo na postreceptorske mehanizme:
Toksin protiv hripavca može aktivirati Gi-protein i smanjiti aktivnost adenilat-ciklaze utječući na M-holinergički receptor;
Toksin vibrio kolere može aktivirati Gs-protein i povećati aktivnost adenilat ciklaze;
Diterpen forskolin iz biljke Coleus forskohliisposoban je izravno aktivirati adenilat ciklazu zaobilazeći receptore i G-proteine.
4. Prestanak posrednika.Životni vijek acetilkolina u sinaptičkoj pukotini je samo 1 mS, nakon čega se podvrgava hidrolizi do kolina i ostatka octene kiseline. Octena kiselina se brzo koristi u Krebsovom ciklusu. Kolin je 1000-10.000 puta manje aktivan od acetilkolina, 50% njegovih molekula podvrgava se ponovnom uvođenju u akson radi resinteze acetilkolina, ostatak molekula ugrađuje se u fosfolipide.
Hidrolizu acetilkolina provodi poseban enzim - holinesteraza. Trenutno su poznate 2 njegove izoforme:
Acetilkolinesteraza (AChE) ili prava kolinesteraza - provodi visoko specifičnu hidrolizu acetilkolina i lokalizira se na postsinaptičkoj membrani holinergičkih sinapsi.
Butirilkolinesteraza (ButChE) ili pseudokolinesteraza - provodi nisko-specifičnu hidrolizu estera. Lokalizirano u krvnoj plazmi i perisinaptičkom prostoru.
Usporedne karakteristike ovih enzima prikazane su u tablici 3.
Tablica 3. Usporedne karakteristike holinesteraza.
Parametar |
Acetilkolinesteraza |
Butirilkolinesteraza |
Izvor Širenje |
Holinergički neuroni Svi holinergični neuroni, eritrociti, siva tvar mozga |
Hepatociti Plazma, jetra, crijeva, bijela tvar |
Podloge za hidrolizu Acetilkolin Metakolin Butirilkolin |
Vrlo brzo Ne hidrolizira |
Usporiti Ne hidrolizira Usporiti |
Antagonisti |
Osjetljiviji na fizostigmin |
Osjetljiviji na FOS |
Kraj djelovanja acetilkolina |
Hidroliza estera hrane |