Реакцією гіперчутливості негайного типу. Механізм розвитку алергічних реакцій
Реакція гіперчутливості четвертого типу (IV типу). Гіперчутливість уповільненого типу. Реакція гіперчутливості сповільненого типу.
Реакції гіперчутливості IV типутакож називають ( ГЗТ). Вони зумовлені клітинними імунними реакціями. На відміну від реакцій негайного типу, вони розвиваються не раніше, ніж через 24-48 год після повторного введення Аг. Розвиток реакцій ( ГЗТ) індукують продукти мікроорганізмів та гельмінтів, природні та неприродні Аг та гаптени (ліки, косметичні барвники).
Класичні приклади гіперчутливості уповільненого типу (ГЗТ) - туберкулінова проба та контактний дерматит. Розпізнавання Аг, пов'язаного з білками організму, імунокомпетентними клітинами викликає активацію Т-хелперів, що призводить до клональної проліферації Т-ефекторів ГЗТ. Сенсибілізовані лімфоцити секретують цитокіни, що залучають інші лімфоцити та макрофаги у осередок алергічної реакції. На пізніших етапах реакцію включаються поліморфно-ядерні фагоцити, що стимулюють запальну відповідь.
Гаптени набувають здатності ініціювати реакції гіперчутливості уповільненого типу (ГЗТ) після взаємодії з високомолекулярними сполуками, зокрема з білками. У свою чергу білки викликають гіперчутливість уповільненого типу (ГЗТ) при тривалій імунізації малими дозами у поєднанні з ад'ювантами. Багато низькомолекулярних органічних речовин або неорганічних речовин (наприклад, хром), зв'язуючись з білками шкіри, виконують роль гаптенів і сенсибілізують організм при тривалому контакті. В результаті розвивається контактна алергія, що клінічно проявляється контактними дерматитами.
Здатність відповідати розвитком гіперчутливості уповільненого типу (ГЗТ) на різні мікробні продукти (наприклад, Аг збудників туберкульозу, бруцельозу) застосовують при постановці шкірних проб для діагностики інфекційного процесу або встановлення можливого контакту організму зі збудником.
Лекція №14. Алергія. ДНТ, ДЗТ. Особливості розвитку, методи діагностики. Імунологічна толерантність.
Алергічні захворюванняшироко поширені, що пов'язано з низкою обтяжливих факторів - погіршенням екологічної обстановки та широким поширенням алергенів, посиленням антигенного тиску на організм (у тому числі-вакцинація), штучним вигодовуванням, спадковою схильністю.
Алергія(allos + ergon, у перекладі-інша дія) - стан патологічно підвищеної чутливості організму до повторного введення антигену. Антигени, що спричиняють алергічні стани, називають алергенами. Алергічні властивості мають різні чужорідні рослинні та тваринні білки, а також гаптени в комплексі з білковим носієм.
Алергічні реакції -імунопатологічні реакції, пов'язані з високою активністю клітинних та гуморальних факторів імунної системи (імунологічною гіперреактивністю). Імунні механізми, що забезпечують захист організму, можуть призводити до ушкодження тканин, реалізуючись у вигляді реакцій гіперчутливості.
Класифікація Джелла та Кумбсавиділяє 4 основні типи гіперчутливості залежно від переважаючих механізмів, що у їх реалізації.
За швидкістю прояву та механізмом алергічні реакції можна розділити на дві групи. алергічні реакції (або гіперчутливість) негайного типу (ГНТ) та уповільненого типу (ГЗТ).
Алергічні реакції гуморального (негайного) типуобумовлені переважно функцією антитіл класів IgG і особливо IgE (реагінів). У них беруть участь опасисті клітини, еозинофіли, базофіли, тромбоцити. ДНТ ділять на три типи. За класифікацією Джелла і Кумбса до ГНТ відносяться реакції гіперчутливості 1, 2 та 3 типів, тобто. анафілактична (атопічна), цитотоксична та імунних комплексів.
ГНТ характеризується швидким розвитком після контакту з алергеном (хвилини), у ній беруть участь антитіла.
Тип 1. Анафілактичні реакції- негайного типу, атопічні, реагінові. Вони викликаються взаємодією алергенів, що надходять ззовні, з антитілами класу IgE, фіксованими на поверхні опасистих клітин і базофілів. Реакція супроводжується активацією та дегрануляцією клітин-мішеней з вивільненням медіаторів алергії (головним чином гістаміну). Приклади реакцій типу 1 – анафілактичний шок, атопічна бронхіальна астма, поліноз.
Тип 2. Цитотоксичні реакції.У них беруть участь цитотоксичні антитіла (IgM та IgG), які зв'язують антиген на поверхні клітин, активують систему комплементу та фагоцитоз, призводять до розвитку антитілозалежного клітинно-опосередкованого цитолізу та пошкодження тканин. Приклад - аутоімунна гемолітична анемія.
Тип 3. Реакція імунних комплексів.Комплекси антиген-антитіла відкладаються в тканинах ( фіксовані імунні комплекси)активують систему комплементу, залучають до місця фіксації імунних комплексів поліморфноядерні лейкоцити, призводять до розвитку запальної реакції. Приклади-гострий гломерулонефрит, феномен Артюса.
Гіперчутливість уповільненого типу (ГЗТ)- клітинно-опосередкована гіперчутливість або гіперчутливість типу 4, пов'язана з наявністю сенсибілізованих лімфоцитів.Ефективними клітинами є Т-клітини ГЗТ, що мають CD4 рецептори на відміну від CD8+ цитотоксичних лімфоцитів Сенсибілізацію Т-клітин ГЗТ можуть викликати агенти контактної алергії (гаптени), антигени бактерій, вірусів, грибів, найпростіших. Близькі механізми в організмі викликають антигени пухлин у протипухлинному імунітеті, генетично чужорідні антигени донора-при трансплантаційному імунітеті.
Т-клітини ГЗТ розпізнають чужорідні антигени і секретують гамма-інтерферон та різні лімфокіни, стимулюючи цитотоксичність макрофагів, посилюючи Т-і В- імунну відповідь, викликаючи виникнення запального процесу.
Історично ГЗТ виявлялася в шкірних алергічних пробах (з туберкуліном-туберкулінова проба), що виявляються через 24 - 48 годин після внутрішньошкірного антигену. Розвитком ГЗТ на антиген, що вводиться, відповідають тільки організми з попередньою сенсибілізацією цим антигеном.
Класичний приклад інфекційної ГЗТ – освіта інфекційної гранульоми(При бруцельозі, туберкульозі, черевному тифі та ін.). Гістологічно ГЗТ характеризується інфільтрацією вогнища спочатку нейтрофілами, потім лімфоцитами та макрофагами. Сенсибілізовані Т-клітини ГЗТ розпізнають гомологічні епітопи, представлені на мембрані дендритних клітин, а також секретують медіатори, що активують макрофаги та залучають у вогнище інші клітини запалення. Активовані макрофаги та інші клітини, що беруть участь у ГЗТ, виділяють ряд біологічно активних речовин, що викликають запалення і знищують бактерії, пухлинні та інші чужорідні клітини. цитокіни(ІЛ-1, ІЛ-6, альфа-фактор некрозу пухлин), активні метаболіти кисню, протеази, лізоцим та лактоферин.
Методи лабораторної діагностики алергії: виявлення рівня сироваткових IgE, фіксованих на базофілах і опасистих клітинах антитіл класу Е (реагінів), циркулюючих та фіксованих (тканинних) імунних комплесів, провокаційні та шкірні проби з передбачуваними алергенами, виявлення сенсибілізованих клітин тестами in vitro - реакція бласттрансів реакція гальмування міграції лейкоцитів (РТМЛ); цитотоксичні тести.
Імунологічна толерантність.
Імунологічна толерантність- специфічне пригнічення імунної відповіді, викликане попереднім введенням антигену. Імунологічна толерантність як форма імунної відповіді специфічна.
Толерантність може виявлятися у придушенні синтезу антитіл та гіперчутливості уповільненого типу (специфічної гуморальної та клітинної відповіді) або окремих видів та типів імунної відповіді. Толерантність може бути повною (немає імунної відповіді) або частковою (суттєве зниження відповіді).
Якщо введення антигену організм відповідає придушенням лише окремих компонентів імунної відповіді, це - імунологічне відхилення (розщеплена толерантність).Найчастіше виявляється специфічна ареактивність Т-клітин (зазвичай Т-хелперів) за збереження функціональної активності В-клітин.
Природна імунологічна толерантність- імунологічна ареактивність до власних антигенів (аутоімунна толерантність) виникає в ембріональному періоді. Вона запобігає виробленню антитіл і Т-лімфоцитів, здатних руйнувати власні тканини.
Набута імунологічна толерантність- Відсутність специфічної імунної реакції до чужорідного антигену.
Імунологічна толерантність представляє особливу форму імунної відповіді, що характеризується забороною, що накладається Т- і В-супресорами на утворення клітин-ефекторів проти даного, у тому числі власного, антигену(А.І.Коротяєв, С.А.Бабічов, 1998).
В основі індукованої імунологічної толерантності лежать різні механізми, серед яких прийнято виділяти центральні та периферичні.
Центральні механізмипов'язані з безпосереднім впливом на імунокомпетентні клітини. Основні механізми:
Елімінація антигеном імунокомпетентних клітин у тимусі та кістковому мозку (Т- та В-клітин відповідно);
Підвищення активності супресорних Т- та В-клітин, недостатність контрсупресорів;
Блокада ефекторних клітин;
Дефектність презентації антигенів, дисбаланс процесів проліферації та диференціації, кооперації клітин у імунній відповіді.
Периферичні механізмипов'язані з перевантаженням (виснаженням) імунної системи антигеном, пасивним введенням високоафінних антитіл, дією антиідіотипних антитіл, блокадою рецепторів антигеном, комплексом "антиген-антитіла", антиідіопатичними антитілами.
Історично імунологічну толерантність розглядають як захист проти аутоімунних захворювань. При порушенні толерантності до власних антигенів можуть розвиватися аутоімунні реакції, у тому числі виникати такі аутоімунні захворювання як ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак та інші.
Основні механізми відміни толерантності та розвитку аутоімунних реакцій
1. Зміни хімічної структури аутоантигенів (наприклад, зміна нормальної структури антигенів клітинних мембран при вірусних інфекціях, поява опікових антигенів).
2. Скасування толерантності на перехресно-реагуючі антигени мікроорганізмів та епітопи аутоантигену.
3. Поява нових антигенних детермінантів у результаті зв'язування чужорідних антигенних детермінантів з клітинами господаря.
4. Порушення гісто-гематичних бар'єрів.
5. Дія суперантигенів.
6. Порушення регуляції імунної системи (зменшення кількості або функціональна недостатність супресуючих лімфоцитів, експресія молекул МНС класу 2 на клітинах, в нормі їх не експресуючі тиреоцити при аутоімунному тиреоїдиті).
Лекція №15. Імунний статус макроорганізму. Методи оцінки.
Стан імунної системи має найважливіше значення у забезпеченні гомеостазу організму, захисту від усього генетично чужорідного.
Імунний статус визначає ефективність та узгодженість роботи всіх систем та ланок імунітету - макрофагів, комплементу, інтерферонів, Т- та В-лімфоцитів, головної системи гістосумісності. Розділ медицини, що вивчає патологію людини в аспекті порушень функцій імунної системи, називається клінічною імунологією.
Для постановки діагнозу імунопатологічного стану проводять збір імунологічного анамнезу та постановку імунологічних тестів. Можуть також здійснюватись тести in vivo (шкірні тести), ретгенологічне дослідження лімфоїдних органів (тимусу).
При опитуванні визначають найімовірніший імунопатологічний синдром, серед яких основними є шість:
Інфекційний синдром;
Алергічний синдром;
Автоімунний синдром;
Первинний імунодефіцит;
Вторинний імунодефіцит;
Імунопроліферативний синдром.
Для оцінки загального імунного статусувикористовують найпростіші та достовірні показники, що відображають сумарну ефективність роботи всіх систем імунітету, для вивчення вразливої ланки- специфічні кожної системи диференціальні тести. Отже, вивчення імунного статусу проводиться не менш як у два етапи. Р.П.Петров зі співавторами в 1984р. створили двоетапний підхід до оцінки імунного статусу, відповідно до якого лабораторні імунологічні тести поділені на тести. першого та другого рівня.
На першому етапіза допомогою простих орієнтовних методіввиявляють "грубі" дефекти фагоцитозу, клітинного та гуморального імунітету. До тестів першого рівня відносять:
Визначення абсолютного та відносного вмісту лімфоцитів у периферичній крові;
Визначення кількості Т-і В-лімфоцитів;
визначення рівня імуноглобулінів основних класів (IgG, IgM, IgA);
Визначення фагоцитарної активності лейкоцитів;
Визначення титру комплементу (необов'язково).
З огляду на аналіз результатів тестів 1 рівня визначають подальшу тактику імунологічного дослідження.
Більш ретельний та глибокий аналіз стану імунної системи проводять за допомогою тестів другого рівня– аналітичних методів. До них можна віднести методи оцінки функціональної активності Т-і В-лімфоцитів, фагоцитів, допоміжних клітин, природних кілерів, компонентів системи комплементу та багатьох інших.
Методи дослідження основних компонентів імунної системи прийнято ділити також на скринінгові та розгорнуті.
При оцінці В-системи імунітетудо скринінгових тестів відносяться: визначення кількості CD19+ і CD20+ клітин, IgG, IgM та IgA, а також IgG1,2,3,4, до розгорнутих бласттрансформацію на мітоген лаконоса та S.aureus, поверхневих маркерів В-лімфоцитів.
При оцінці Т-системи імунітетудо скринінгових методів можна віднести шкірні тести на бактеріальні антигени, визначення поверхневих маркерів Т-лімфоцитів CD3, CD4, CD8, бласттрансформацію на фітогемагглютінін, до розгорнутих-вивчення продукції цитокінів, активаційних маркерів, Т-клітинних рецепторів.
При оцінці фагоцитозудо скринінгових тестів відносять визначення кількості нейтрофілів, вивчення їх морфології та утворення активних форм кисню, до розгорнутих - визначення кілінгу мікробів, лізосомальних ферментів, цитокінів.
Існуючі методи оцінки імунного статусу постійно вдосконалюються, однак є низка загальних правил, яких необхідно дотримуватись при оцінці імунограм:
комплексний аналіз, а не оцінка одного показника;
Аналіз у комплексі з клінічними та анамнестичними даними;
Оцінка різких зрушень показників (щонайменше 20% від норми);
Аналіз у динаміці;
Аналіз не тільки (і не стільки) абсолютних даних, а співвідношень показників (особливо індекс Th/Ts);
Облік можливих індивідуальних особливостей (вік, супутні захворювання) та коливань показників (фізіологічних та патологічних- прийом їжі, фізичні навантаження, час доби, дія стресорів тощо);
Облік регіональних норм;
Облік матеріально-технічної бази лабораторії. На озброєнні сучасної лабораторії-проточні цитометри та інше обладнання, що дозволяє найбільш точно та детально визначити імунний статус (лазерна проточна цитофлюориметрія).
Методи дослідження лімфоцитівможна розділити на вивчення поверхневих маркерів та функціональні тести.
Вивчення поверхневих ЦД антигенівґрунтується на:
Методи розеткоутворення;
Методи імунофлюоресценції;
Імуноферментний аналіз.
Для визначення кількості Т-клітинчастіше використовують метод розеткоутворення з еритроцитами барана. Метод заснований на спорідненості CD2 рецептора з білками мембрани еритроцитів барана. При змішуванні лімфоцитів з еритроцитами барана утворюються фігури як розеток. Кількість розеткоутворювальних клітин (Е-РОК) відповідає кількості Т-лімфоцитів (CD2+ клітин).
Для визначення кількості В-клітинвикористовують EAC-розетки. Лімфоцити змішують з еритроцитами бика, обробленими комплементом та антитілами до еритроцитів.
Найважливіше значення має обчислення індексу CD4/CD8 (хелперно-супресорного відношення). Необхідно враховувати, що немає єдиного методу для оцінки Т-хелперів та Т-супресорів.
CD8+ несуть Т-супресори та Т-кілери, частина NK-клітин.
До чужорідної речовини називається алергією (від грец. «Реакція на чуже»). Назву «алергія» вигадав австрійський учений Клеменс Пірке в 1906 році. Він також запропонував застосовувати термін для опису впливу на організм різних факторів із зовнішнього оточення, а речовини, які збуджують ці алергічні реакції, назвати алергенами.
Американський алерголог Р. А. Кук у 1947 році створив першу класифікацію алергії. За його визначенням, існує гіперчутливість негайного типу та гіперчутливість уповільненого типу. Останній тип буде детально розглянуто у цій статті. Що важливо, реакції гіперчутливості негайного та уповільненого типу суттєво відрізняються один від одного.
Основна відмінність
Гіперчутливість негайного типу – це реакція на антиген, що виникає через 20-25 хвилин після вторинної зустрічі з алергеном (антигеном). А реакція гіперчутливості уповільненого типу виражається не раніше ніж через 7-8 годин чи кілька діб. У 1968 році П. Г. Джелл і Р. А. Кумбс написали наукову роботу, яка мала назву «Нова класифікація алергічних реакцій». За цією класифікацією розрізняють 4 основні типи алергії.
Види алергії
- 1 тип – анафілактичний, атопічний, реагіновий. До проявів цього типу можна віднести набряк Квінке, анафілактичний шок, атопічну бронхіальну астму, кропив'янку.
- 2 тип – цитотоксичний або цитолітичний, до його проявів належать лейкоз, гемолітичні анемії, резус-несумісність.
- 3 тип – імунокомплексний, або тип Артюса. Оцінюється загальною реакцією і є основним в етіології сироваткової хвороби, ревматоїдного артриту, системного ериматозного вовчака. Всі ці три типи тісно пов'язані з гемагглютиніном і належать до гіперчутливості негайного типу .
- 4 тип – гіперчутливість уповільненого типу, механізм протидії характеризується клітинним впливом Т-лімфоциту-хеллером антигеном.
Сенсибілізація
Реакцією гіперчутливості уповільненого типу є сенсибілізація організму до мікробних антигенів, бактерій, вірусів, грибків, гельмінтів, до штучних та натуральних антигенів (хімічні речовини, ліки), до окремих білків. Найбільш яскраво гіперчутливість уповільненого типу реагує використання малоиммуногенных антигенів.Незначна доза антигенів при підшкірному впорскуванні викликають гіперчутливість уповільненого типу. Механізм розвитку Алергічна реакція цього типу полягає в гіперчутливості Т-лімфоцитів-хеллерів до антигенів.Гіперчутливість лімфоцитівзмушує виділятися речовини, наприклад інтерлейкін-2, які активізують макрофаги, відбувається загибель антигену, що викликав сенсибілізацію лімфоцитів. Т-лімфоцити також включають захисний механізм, у якому гинуть бактерії, віруси чи найпростіші.
Така форма сенсибілізації помічається при багатьох інфекційних захворювань, таких як туберкульоз, сифіліс, бруцельоз, дифтерія, мікози, гельмінтози та інші, а також при відторгненні трансплантату.
приклад
Найбільш наочним прикладом подібних реакцій є Манту. Якщо людині, в організмі якого знаходиться туберкульозна паличка, ввести внутрішньошкірно туберкулін, то через 24-48 годин у місці ін'єкції утворюється індурація 10-15 мм із гнійником у центрі.
При гістологічному дослідженні видно, що інфільтрат складається переважно з лімфоцитів і клітин моноцитарно-макрофагального ряду.
Анерія
У поодиноких випадках зустрічається відсутність реакції. Це називається анергія, тобто відсутність реакції організму на подразники.
Позитивна анергія зустрічається, колиалерген, потрапляючи до організму, гине. У цьому запалення немає.
Негативна анергія зустрічається, коли організм не може захищатися, що говорить про слабкість індивіда. Причиною відсутності реакції або слабкої вираженості може бути зниження кількості Т-лімфоцитів або порушення їх функцій, також це може бути викликано підвищеною активністю Т-супресорів.
Параалергія та псевдоалергія
Існують поняття«параалергія» та «псевдоалергія». Зустрічаються вонипри діагностуванні інфекційних хвороб, що виражаються алергічними реакціями.
Параалергія- це коли заражений організм реагує на аналогічні алергени, наприклад, заражений туберкульозом реагує на атипові мікобактерії.
Псевдоалергія- це алергія, наприклад, на туберкулін у хворого на лейкемію.
Стадії алергії
В алергічному періоді описується 3 стадії:
- Імунологічна стадія. На цій стадії відбуваються всі видозміниімунної системи Алерген, що поступив в організм, з'єднується з антитілами і гіперчутливими лімфоцитами.
- Патохімічна стадія На цій стадії у клітинах відбувається утворення медіаторів (біологічно активних хімічних речовин), монокінів, лімфокінів,які утворюються в результаті приєднання алергену з антитілами та гіперчутливими лімфоцитами.
- Патофізіологічна стадія. На цій стадії проявляється клініка захворювання. Відбувається це тому, що медіатори, що з'явилися, згубно діють на тканини організму. На цій стадії спостерігаються набряклість, свербіж, спазми гладкої м'язової тканини, розлад кровообігу та ін.
Ці стадії визначають гіперчутливість уповільненого типу.
Лікування
Це одне із найскладніших питань. Терапія повинна проводитися відмінно від терапії гіперчутливості негайного типу, тому що гіперчутливість уповільненого типу – це імунне запалення.
Спрямованість
Лікування має бути спрямоване на імунологічний момент, протизапальну терапію та знешкодження збудника. І все ж таки терапію необхідно почати із загальних правил лікування алергічних захворювань. Обов'язково потрібно дотримуватися гіпоалергенної дієти. У лікуванні цього гіперчутливості особливе місце займає етіологічне лікування, тобто спрямоване причину захворювання.
сповільненого типу. Їхнє лікування
Даний тип гіперчутливості поділяється на контактну, туберкулінову та гранулематозну, тому і лікування має бути спрямоване на певний вид.
Перший – це коли функція імунітету не пошкоджена, але виникає аутоалерген, який спричиняє порушення імунітету. Другий - коли імунітет дає збій, не розуміючи де свої білки, а де чужі, тому він вважає, що це алерген. Лікування проводять симптоматичне та патогенетичне, яке полягає у застосуванні імунодепресантів. Здебільшого це кортикостероїди.
Гіперчутливість при трансплантації – це знищення стороннього тіла, впровадженого в організм. Запобігти такій алергії можна правильним підбором донора, а також призначаючи різні імунодепресанти, щоб пригнічувати імунну систему.
Таким чином, реакція гіперчутливості уповільненого типу має вагоме значення. В основі механізму реакції гіперчутливості лежить запалення, що допомагає усунути інфекцію на постраждалих ділянках та створення здорового імунітету.
Захисна роль гіперчутливості уповільненого типуОсновними учасниками ГЗТ є Txl, макрофаги, дендритні клітини (клітини Лангерганса при надходженні антигену через шкіру), ІЛ-2, у-інтерферон, фактор некрозу пухлини-а (ФНП-а), лімфотоксин, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий ).
Гіперчутливість уповільненого типу - це варіант клітинної імунної відповіді, проте на відміну від типової клітинної імунної відповіді, де ефекторною ланкою є антигенспецифічні цитотоксичні лімфоцити, ефекторною ланкою ГЗТ є імунне запалення - запалення, що розвивається у відповідь тільки на певний анти. Необхідність у такому варіанті імунної відповіді виникла у зв'язку з наявністю внутрішньоклітинних збудників, руйнування та елімінація яких неможливі при типовому варіанті клітинної імунної відповіді.
Клітинний та гуморальний імунні відповіді в їх типовому варіанті здійснюють ефективний захист від основної маси антигенів, проте вони не перекривають весь спектр патогенів, у зв'язку з цим еволюція створила додаткові варіанти цих відповідей (ГНТ та ГЗТ), які у поєднанні з основними орієнтовані на всі випадки життя.
Таким чином, вибір оптимального варіанта імунної відповіді повністю пов'язаний з особливостями збудника. У разі ГЗТ доведено важливе значення у виборі цього варіанта імунної відповіді наявності у складі мікроорганізму ліпідних компонентів. Типовим прикладом внутрішньоклітинних збудників, у яких неефективний стандартний варіант клітинної імунної відповіді, є мікобактерії. Саме на їх прикладі є доцільним розібрати захисну роль ГЗТ.
При попаданні мікобактерії туберкульозу через слизові оболонки вони поглинаються і обробляються дендритними клітинами (у шкірі - клітинами Лангерганса). Дендритні клітини транспортують пептидні фрагменти антигену у складі мембранних молекул головного комплексу гістосумісності (ГКГС) II класу до найближчого лімфовузла, де презентують цей антиген ТхО. У відповідь на антигенний стимул вони активуються, продукують ІЛ-2, що сприяє їх проліферації та диференціації сенсибілізовані до даного антигену Txl.
Ці лімфоцити, які ще називаються передактивованими Txl, залишають лімфовузол і розселяються до різних відділів імунної системи. На цьому закінчується первинний контакт із антигеном, головним наслідком якого є поява сенсибілізованих до конкретного антигену Txl. Сенс сенсибілізації полягає у формуванні бластних форм лімфоцитів (передактивовані Txl). Ці лімфоцити практично не секретують цитокіни, які відіграють основну роль розвитку імунного запалення.
Провівши аналогію з ГНТ сенсибілізовані Txl можна назвати клітинами-реагінами, оскільки вони безпосередньо не здійснюють ефекторну функцію, але ініціюють реагування інших компонентів імунної системи, що завершується орієнтованим на конкретний збудник імунним запаленням.
Повторне влучення антигену реалізує наступний ланцюг подій. У місці повторного застосування антиген поглинається макрофагами, які презентують антиген сенсибілізованим Txl-клітин.
Результатом повторного контакту цих клітин з антигеном є завершення їх диференціації в так звані «запальні» Txl, які і починають активну продукцію цитокінів – індукторів імунного запалення (ІЛ-2, у-інтерферон, лімфотоксин, ФНП-а, ГМ-КСФ). Ці цитокіни, особливо у інтерферон, викликають виражену активацію макрофагів і стимуляцію їх здатності руйнувати збудник. У свою чергу цитокіни, що секретуються активованими макрофагами, викликають міграцію у місце локалізації патогену моноцитів, які інфільтрують це місце та активно приєднуються до макрофагів у їхній спробі знищити та елімінувати патоген. Якщо спільні зусилля досягають мети, у цьому реакція ГЗТ закінчується, інфільтрат розсмоктується, імунне запалення ліквідується. Однак досить часто, особливо в наведеному випадку збудника туберкульозу, цих зусиль буває недостатньо, і починається утворення гранульоми. Дуже точну характеристику гранульоми дав А.А. Ярилін (1999): «Фактично гранульома є новостворену морфологічну структуру, призначену для ізоляції збудника або іншого чужорідного об'єкта, руйнування та елімінація якого виявляються неможливими». Гранулема - це морфологічна структура, у центрі якої - збудник, інфіковані макрофаги, макрофаги, що злилися (гігантські клітини), клітинний детрит, а по периферії - клітинний бар'єр в основному з Т-лімфоцитів, що відмежовує арену боротьби з патогеном від здорової тканини. Подальша еволюція гранульоми - деструкція, що починається з центру, яка у разі легеневого туберкульозу формує каверну.
На завершення опису захисної ролі ГЗТ слід звернути увагу на два важливі моменти, які дозволять конкретніше визначитися в тих ситуаціях, коли ця реакція є єдиним варіантом вибору захисту організму від патогену. Це міграція моноцитів до місця локалізації збудника і наявність гігантських клітин (макрофаги, що злилися). ГЗТ та її ефекторний механізм – імунне запалення – реалізуються лише в тих випадках, коли «забійна сила» одного або декількох макрофагів недостатня для руйнування та елімінації патогену. У цьому полягає сенс імунного запалення - залучення специфічно орієнтованих додаткових сил (моноцитів) для колективної ліквідації патогена. Причому спроби знищення - це спільні зусилля багатьох макрофагів, створені задля патоген, а й злиття в одну велику клітину посилення літичного потенціалу. Координуючу роль тут, мабуть, здійснюють Т-хелпери. Знаменно у зв'язку з цим формування клітинного бар'єру навколо гранульоми частіше за рахунок Т-лімфоцитів.
Пошкоджуюча роль гіперчутливості уповільненого типу
Специфіка ГЗТ – імунне запалення – і є ушкоджуючим механізмом. На відміну від ГНТ - це не фактор ризику, який за певних умов або дефектів в імунній системі може стати шкідливим. Для реалізації шкідливої дії імунного запалення необхідна лише безуспішність спроб руйнування та елімінації патогену. Таким чином, шкідлива дія ГЗТ пов'язана не з певними дефектами в імунному реагуванні або спадковістю, а з особливостями самого антигену та його стійкістю до ефекторних механізмів імунної системи.
Інший механізм пошкодження - це місце розташування самих гранульом, які, механічно впливаючи на тканини і органи, можуть викликати пошкодження і функціональні дефекти.
Визначення поняття «гіперчутливість уповільненого типу» може бути так: гіперчутливість уповільненого типу- це варіант специфічної імунної відповіді, що реалізується за необхідності на завершальному етапі імунного запалення. Пошкоджуючий ефект ГЗТ пов'язаний з особливостями антигенного подразнення.
Алергія (Від грец. Allos - інший, ergon - я дію) - це стан підвищеної чутливості (сенсибілізація) до речовин із антигенними властивостями або навіть без них. Нині 30 - 40% населення розвинених країн піддається алергії.
Термін «алергія» запроваджено 1905 р. К.фон Пірке для позначення особливого надмірного реагування організму контакт із антигеном. У 1902 р. Ріше та Портье (Інститут Пастера) у досвіді на собаках виявили явище анафілактичного шоку. Це було початком алергології.
Антигени, що викликають алергічну реакцію, прийнято називати алергенами . Види алергенів:
- побутові (домашній книжковий пил – продукт життєдіяльності домашнього кліща);
- епіалергени (волосся, шерсть, шкіра, луска);
- прості хімічні речовини;
- полінози (пилок рослин);
- лікарські речовини (антибіотики, сульфаніламідні препарати);
- харчові алергени;
- інфекційні алергени (антигени мікроорганізмів);
- аутоалергени (первинні - антигени клітин тих органів, до яких не була сформована вроджена імунологічна толерантність (головний мозок, щитовидна та статеві залози, тканини ока; вторинні - макромолекули клітин із зміненою структурою внаслідок опіку, променевої хвороби, відмороження та ін.)).
Види гіперчутливості. Реакції гіперчутливості класифікуються на гіперчутливість негайного типу (ГНТ) та уповільненого типу (ГЗТ) залежно від часу появи ознак після повторної зустрічі сенсибілізованого організму з алергеном (табл. 1).
Таблиця 1
Характеристика реакцій гіперчутливості
Ознака | ДНТ, Реакції В-типу |
ГЗТ, Реакції Т-типу |
Час після повторного введення алергену | Кілька хвилин | 5 - 7год, максимум 12 - 24ч |
Алергені | Білки, полісахариди | Пересаджені тканини, хімічні речовини, туберкулін, аутоалергени |
Антитіла у крові | Присутні | відсутні |
Перенесення іншому Організму |
Сироваткою та лімфоцитами | Лише лімфоцитами |
Десенсибілізація | Ефективна | Неефективна |
Клінічні Прояви |
Анафілактичний шок, атопії (незвичайні): мігрень, полінози, кропив'янка, бронхіальна астма | реакції туберкулінового типу, аутоімунні реакції, відторгнення трансплантата |
ГНТ, як і ГЗТ, протікають у 3 стадії:
- імунологічна,
- патохімічна,
- патофізіологічна.
Патохімічна стадія характеризується викидом у кров речовин – медіаторів алергічних реакцій. При повторному введенні алергену він з'єднується з антитілами на поверхні опасистих клітин, які тим самим дратуються, збуджуються та виділяють у кров медіатори. Характеристики основних медіаторів алергічних реакцій наведено у табл. 2.
Таблиця 2
Основні медіатори алергічних реакцій
Медіатор | Хімічна природа | Біологічний ефект |
Гістамін | Амін, похідне Гістідіна |
Звуження коронарних артерій та бронхів, підвищення проникності капілярів, пригнічення активності Т-лімфоцитів, обмеження подальшої активації опасистих клітин |
Серотонін | Амін, похідне триптофану | Активація процесів згортання крові, звуження судин головного мозку |
Гепарин | Гетерополісахарид | Зниження згортання крові |
Повільно реагує субстанція анафілаксії (МРСА) | Комплекс лейкотрієнів - похідних арахідонової кислоти | Тромбоз, розширення судин, стимуляція утворення гістаміну та брадикініну |
Брадікінін | Пептид | Розширення артерій, зниження артеріального тиску, стимуляція звільнення гістаміну |
Мал. 16. Розвиток алергічної реакції
Зміст патофізіологічної стадії алергії становлять зміни у діяльності різних органів під впливом медіаторів алергії. Медіатор розширює дрібні судини, збільшує їхню проникність, викликає спазм гладкої мускулатури, підвищує секрецію слизових залоз дихальної системи, травного тракту. Спостерігається спазм бронхів та кишечника, падіння артеріального тиску, висипання червоних плям на шкірі. Місце розвитку процесу визначає симптоми. Якщо це підшкірна жирова клітковина, то сверблячки не спостерігається, якщо поверхневі шари шкіри (кропив'янка), то з'являється свербіж, так як у шкірі є больові рецептори.
Більш складну класифікацію алергічних реакцій запропонували Кумбс та Джелл (Coombs, Gell). Вони виділили чотири типи гіперчутливості (типи I, II, III та IV). Ця класифікація враховує три критерії: місце знаходження алергену, місце знаходження антитіла, участь у реакції комплементу. Реакції перших трьох типів опосередковуються антитілами, реакції четвертого – переважно Т-клітинами та макрофагами.
Реакції І типу (реагінові) . При контакті з нешкідливими нормою антигенами (алергенами) навколишнього середовища, наприклад з квітковим пилком, лупою тварин і кліщами домашнього пилу, виробляється IgE, звані реагінами . IgE зв'язуються специфічними рецепторами опасистих клітин сполучної тканини. При взаємодії алергену з IgE, пов'язаним із опасистими клітинами, останні виділяють медіатори, які викликають клінічні симптоми алергії. Типові приклади алергічних реакцій – сінна лихоманка, астма, атопічна екзема, лікарська алергія та анафілаксія. Для їх лікування застосовують антигістамінні препарати, бронхорозширюючі препарати, адреналін, кортикостероїди та специфічні імунотерапевтичні засоби.
Забруднювачі довкілля підвищують рівень антигенспецифічних IgE. Такі забруднювачі довкілля, як діоксид сірки (сірчистий газ), оксиди азоту, присутні у повітрі частки дизельних вихлопів (ЧДВ) і золи, можуть підвищувати проникність слизових оболонок, сприяючи проникненню в організм алергенів та виникненню IgE-реакцій. ЧДВ здатні відігравати роль потужного ад'юванта, що посилює продукцію IgE. Діаметр цих частинок менше 1 мкм; вони довго зберігаються в атмосфері забруднених міст та впливають на дихальні шляхи. Концентрація ЧДВ у міському повітрі становить приблизно 1 мкг/м 3 , але в головних магістралях може досягати 30 мкг/м 3 , зростаючи у періоди особливо напруженого руху до 500 мкг/м 3 . При вдиханні ЧДВ разом із антигеном вміст антигенспецифічного IgE різко зростає. Такий ад'ювантний ефект проявляється і при низькій концентрації антигену, порівнянної з тією, що є у навколишньому середовищі.
Частота захворювань на алергічний риніт та астму протягом останніх 30 років наростає паралельно зі збільшенням в атмосферному повітрі забруднень. Таким чином, забруднювачі зовнішнього середовища, що сприяють IgE-відповіді, можуть робити свій внесок у зростання поширеності алергічних захворювань.
Якщо з IgE пов'язані такі численні негативні ефекти, виникає питання, чому взагалі в еволюції з'явилися антитіла цього класу? У процесі еволюції антитіла класу IgE з'явилися, можливо, для захисту організму від гельмінтів (оскільки приблизно третина всього населення земної кулі заражена гельмінтами). Продукцію IgE у відповідь алергени з подальшим розвитком алергічної реакції можна як небажаний побічний ефект.
Реакції ІІ типу (антитілозалежні цитотоксичні) виникають, коли антитіла зазвичай класу IgG зв'язуються на поверхні клітин із власним або чужорідним антигеном, викликаючи в результаті фагоцитоз, активацію кілерних клітин або комплемент-опосередкований лізис. Класичним прикладом даних реакцій є аутоімунні гемолітичні анемії, а також гемоліз при переливанні несумісної крові.
Реакції ІІІ типу (імунокомплексні) розвиваються при утворенні великої кількості імунних комплексів або при порушенні їх елімінації ретикулоендотеліальною системою. При цьому відбувається активація комплементу, і в місці відкладення комплексів накопичуються поліморфноядерні клітини, викликаючи локальне пошкодження тканин та запалення.
Реакції IV типу (Гіперчутливість уповільненого типу або ГЗТ) найбільш різко проявляється у випадках, коли макрофаги поглинають чужорідний матеріал (наприклад, збудників туберкульозу), але з здатні його елімінувати. При цьому відбувається стимуляція синтезу Т-клітинами цитокінів, що викликають різні запальні реакції. Іншими проявами реакцій ГЗТ є відторгнення трансплантату та алергічний контактний дерматит.