پیش آگهی هایپرکلسترولمی ارثی. هایپرکلسترولمی خانوادگی: آسیب شناسی ژن ، علل احتمالی ، علائم ، آزمایش های تشخیصی و درمان
16943 0
هایپرکلسترولمی ارثی (خانوادگی) آیا یک مشکل ژنتیکی با سطح کلسترول خون بالا و خطر بالای بیماری های قلبی در ارتباط است.
درمان هایپرکلسترولمی خانوادگی شامل رژیم غذایی ، ورزش منظم و داروهای کاهش دهنده کلسترول است. این وضعیت به عنوان هایپرلیپیدمی خانوادگی ، گزانتوماتوز هیپرکلسترولمیک یا جهش گیرنده LDL نیز شناخته می شود.
کلسترول یک جز natural طبیعی غشای سلول است. برای بسیاری از فرآیندهای بیوشیمیایی بدن ، از جمله سنتز هورمون ها ، ضروری است. کلسترول را عمدتا از غذای حیوانات دریافت می کنیم. مقداری کلسترول توسط کبد ما تولید می شود.
کلسترول خون به طور سنتی به "خوب" و "خوب" تقسیم می شود. کلسترول "بد" لیپوپروتئین با چگالی کم یا LDL است. آنها مسئول توسعه آترواسکلروز - انسداد آسیب شناختی عروق هستند. کلسترول خوب به لیپوپروتئین های با چگالی بالا (HDL) اشاره دارد ، که سطح LDL را کنترل می کند و به کاهش خطر بیماری های قلبی کمک می کند.
هایپرکلسترولمی خانوادگی نوعی اختلال ارثی است که مسئول 10٪ بیماری عروق کرونر زودرس در افراد فعال زیر 55 سال است. چربی خون خانوادگی در اثر جهش ژنی ایجاد می شود که از هر 200-300 نفر یک نفر را درگیر می کند.
عوامل خطر برای کلسترول خون خانوادگی عبارتند از:
سابقه خانوادگی این بیماری.
حملات قلبی در سنین پایین در بستگان.
یکی یا هر دو والدین سطح کلسترول LDL بالایی دارند ، به خصوص اگر در برابر دارو درمانی مقاوم باشند.
تظاهرات بیماری
کلسترول خون بالا به تنهایی علائمی ایجاد نمی کند. فرد حتی قبل از انجام آزمایش خون حتی از مشکل خود اطلاعی ندارد.علائم این بیماری می تواند به شرح زیر باشد:
کلسترول بالا در خون بیمار
رسوب کلسترول بر روی زانو ، آرنج و باسن - گزانتوما.
درد قفسه سینه ناشی از باریک شدن عروق کرونر - آنژین پکتوریس.
حملات قلبی که در سنین نسبتاً کمی رخ می دهد.
مکانیسم هایپرکلسترولمی خانوادگی
کلسترول از طریق جریان خون به سلولها منتقل می شود. مولکول های LDL ، همانطور که برای گیرنده های سلولی خاص متصل می شوند (طبق اصل "کلید قفل"). به دلیل وجود این گیرنده ها ، کلسترول وارد سلول ها می شود و عملکردهای طبیعی آن را انجام می دهد.ژنی در کروموزوم 19 ، به نام ژن LDLR ، این گیرنده های سلولی را رمزگذاری می کند. در هایپرکلسترولمی خانوادگی ، بیماران جهش ژن LDLR را به ارث می برند ، که رشد گیرنده های کلسترول ، تعداد و ساختار آنها را مختل می کند. این بدان معنی است که LDL به خوبی توسط سلول ها جذب نمی شود و در جریان خون آزاد می ماند. سطح بالای LDL در خون منجر به ایجاد تصلب شرایین - علت اصلی حملات قلبی و سایر بیماری های جدی می شود.
وراثت هایپرکلسترولمی خانوادگی
هایپرکلسترولمی خانوادگی نوعی اختلال غالب اتوزومی است. در تعداد زیادی از موارد ، ژن معیوب از یک حامل به ارث می رسد. در موارد نادر ، هر دو والدین ناقل هستند.1. ژن معیوب در یکی از والدین.
اگر یکی از والدین ناقل یک ژن طبیعی و یک معیوب در یک جفت باشد ، هر کودک 50 درصد احتمال دارد یک ژن جهش یافته را به ارث برساند. خطر ابتلا به بیماری عروق کرونر در سنین پایین به سن و جنس کودک بیمار بستگی دارد:
50٪ مردان مبتلا به این بیماری قبل از رسیدن به 50 سالگی به بیماری عروق کرونر مبتلا می شوند.
تمام 100٪ مردانی که از ناقلین چربی خون خانوادگی متولد می شوند تا 70 سالگی به بیماری کرونر مبتلا می شوند.
حدود 85٪ این مردان قبل از رسیدن به سن 60 سالگی دچار سکته قلبی خواهند شد.
12٪ از زنانی که این جهش را به ارث می برند ، قبل از 50 سالگی به بیماری عروق کرونر مبتلا می شوند. حدود 74٪ از آنها تا 70 سالگی به بیماری کرونر مبتلا می شوند.
2. ژن معیوب در هر دو والدین.
در این حالت ، پیش آگهی بدبینانه تر است - هر کودک چهارم (25٪) همزمان دو ژن معیوب را در یک جفت به ارث می برد. در عین حال ، کودک در دهه های اول زندگی ، حتی در کودکی ، به بیماری های شدید کرونر مبتلا می شود. این فرم از هیپرکلسترولمی خانوادگی به درمان مقاوم است. با وجود تمام اقدامات ، خطر حمله قلبی بسیار بالا است. بیماران ممکن است رسوب شدید کلسترول اضافی را در زیر پوست تجربه کنند - گزانتوم های متعدد در زانو ، آرنج ، باسن.
تشخیص بیماری
هایپرکلسترولمی خانوادگی با آزمایشات زیادی تشخیص داده می شود ، از جمله:معاینهی جسمی.
آزمایش خون برای کلسترول.
معاینه قلب (آزمایش استرس).
تجزیه و تحلیل ژنتیکی برای تأیید.
درمان هایپرکلسترولمی خانوادگی
از آنجا که این بیماری ارثی است ، هیچ درمانی کامل برای آن وجود ندارد. هدف از این درمان کاهش خطر ابتلا به بیماری عروق کرونر و حمله قلبی است.تغییر رژیم به شدت به بیماران توصیه می شود مصرف غذاهای حاوی کلسترول و چربی اشباع شده را کاهش دهند. همچنین خوردن فیبر بیشتر - میوه های تازه ، سبزیجات - مفید است. پس از 3-4 ماه از چنین رژیم غذایی ، پزشک آزمایش های مکرر را انجام می دهد تا اقدامات بعدی را تعیین کند. در هر صورت ، رژیم غذایی مهمترین م componentلفه درمان است!
گیاهان استرول و استنول را بکارید. این مواد از نظر ساختاری مشابه کلسترول هستند ، اما توسط سلولهای بدن جذب نمی شوند. مطالعات نشان داده است که استفاده از استرول و استنول منجر به کاهش سطح کلسترول خون می شود. منابع این مواد ذرت ، برنج ، آجیل ، روغن های گیاهی است.
تمرینات ورزش منظم می تواند به کاهش سطح کلسترول کمک کند ، همانطور که مطالعات زیادی نشان می دهد.
کنترل وزن بدن. چاقی یک عامل خطر بسیار قابل توجه است. حفظ شاخص توده بدن طبیعی (BMI) یکی از اهداف اصلی درمان است. مبارزه با چاقی علاوه بر کاهش خطر تصلب شرایین ، به کاهش احتمال دیابت و سایر بیماری ها نیز کمک می کند.
برای ترک سیگار اجزای سمی توتون آسیب اولیه عروقی را ایجاد می کند که منجر به تصلب شرایین و انسداد تدریجی عروق می شود.
دارو درمانی. درصد بسیار کمی از افراد مبتلا به چربی خون خانوادگی قادر به کاهش کلسترول خود بدون دارو هستند. در اکثر قریب به اتفاق موارد ، بیماران نیاز به مصرف مداوم داروهای خاص مانند استاتین ها (آتورواستاتین ، سیمواستاتین ، لوواستاتین) دارند.
روش های دیگر درمان: آفرز LDL که تصفیه خون از لیپوپروتئین ها از طریق دستگاه خاصی است.
مقدمه
هیپرکلسترولمیای خانوادگی (FHC) یک بیماری غالب اتوزومال ژنتیکی است که ناشی از جهش ژن هایی است که بر متابولیسم گیرنده های لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) تأثیر می گذارد ، در نتیجه از بدو تولد در یک فرد سطح کلسترول LDL به طور قابل توجهی افزایش می یابد ، که منجر به توسعه سریع می شود ضایعات عروقی آترواسکلروتیک ، عمدتاً عروق کرونر ، و تظاهرات بالینی بیماری عروق کرونر (CHD) در جوانی و حتی کودکی.
طبق آخرین داده های WHO ، بیماری های سیستم قلبی عروقی علت اصلی مرگ و میر در سراسر جهان است: در سال 2012 ، 17.5 میلیون نفر فوت کردند ، یعنی از هر 10 نفر 3 نفر. از این تعداد ، 7.4 میلیون نفر - از بیماری عروق کرونر و 6.7 میلیون نفر - از سکته مغزی. بنابراین ، تشخیص زودهنگام FHC برای جلوگیری از بیماری و کاهش درصد مرگ و میر در افراد مهم است.
تشخیص این بیماری بر اساس کلسترول LDL ، تظاهرات بالینی (گزانتوم ، گزانتاسماس) ، سابقه خانوادگی و اخیراً بر اساس نتایج آزمایش ژنتیک است. تا به امروز ، هیچ معیار بین المللی یکنواختی برای تشخیص بالینی FHC وجود ندارد ، با این حال ، پارامترهای تشخیصی در خارج از کشور ایجاد شده اند که می توانند برای اهداف علمی استفاده شوند و برای استفاده عملی مناسب هستند. علاوه بر این ، در روسیه کار فعالی با هدف شناسایی بیماران مبتلا به FHC انجام شده است. در مورد درمان این بیماری ، علاوه بر استاتین ها ، داروهای کاملا جدیدی شروع به ظهور می کنند که اهداف آنها بیان ژن ApoB ، پروتئین های انتقال تری گلیسیرید میکروزومال (MTPs) و PСSK9 است.
این مرور خلاصه پیشرفتهای اخیر در زمینه تشخیص و درمان FHC در کشورهای خارجی و روسیه است ؛ توجه ویژه به امکانات درمانی جدیدی که در اشکال مختلف (هتروزیگوت و هموزایگوت) این بیماری اعمال می شود ، مورد توجه قرار گرفته است. با این حال ، مسئله کلسترول بالا در بیشتر کودکان بیمار به دلیل عدم کفایت در تشخیص ، نظارت و درمان همچنان باز است.
برخی از آمار
- در سال 2015 ، بیشترین تعداد مرگ و میر در روسیه نیز ناشی از بیماری های سیستم گردش خون بود - میزان مرگ و میر 638.1 بود ، به عنوان مثال 48٪ از کل IHD در رتبه اول در میان دلایل مرگ و میر قلبی عروقی و بیماری عروق مغزی در جایگاه دوم قرار دارد.
- تا به امروز ، شکل هتروزیگوت CHCS (heCHCS) در بسیاری از جمعیت تقریباً از هر 300 تا 500 نفر دیده می شود ، شیوع شدیدترین فرم هموزایگوت (hCHCS) 1: 1 میلیون است ، طبق برخی از داده ها ، 1: 500 هزار جمعیت. در بعضی از کشورها ، مقادیر با موارد بالا متفاوت است: در دانمارک و نروژ ، geSGHS را خیلی بیشتر می توان یافت - از 1: 200 تا 1: 300.
- در روسیه ، شیوع واقعی بیماری ناشناخته مانده است ، زیرا FHC به ندرت تشخیص داده می شود ، که به دلیل عدم وجود سیستم ثبت نام برای چنین بیمارانی ، در دسترس بودن آزمایشات لازم و همچنین اطلاعات کافی در مورد این بیماری است. با جمعیت 143.5 میلیون نفری در روسیه (Rosstat، 2013) ، تعداد بیماران مبتلا به heSHChS (با فرکانس قابل قبول 1: 500) می تواند به 287،000 و بیماران با heSHCS 143-287 ~ (1: 500 هزار - 1 میلیون) برسد. اما در حقیقت ، این اعداد ممکن است متفاوت باشد ، که توسط تعدادی از مطالعات انجام شده در برخی مناطق فدراسیون روسیه تایید می شود. یکی از نمونه های بارز ، مدل سازی اپیدمیولوژیکی وقوع geSGHS در منطقه تیومن است که موضوعی با ترکیب قومی متنوع است. این مطالعه نشان داد که شیوع افرادی که تشخیص قطعی و احتمالی "reSHHS" دارند به ترتیب 31/0٪ (1: 322) و 0/67٪ (1: 149) بود.
- در اکثر کشورهای اروپایی ، FHC فقط در 15٪ موارد و به طور معمول ، پس از شروع حمله قلبی در سنین پایین یا در صورت داشتن سابقه بستگان که دچار سکته قلبی هستند ، تشخیص داده می شود. بیشترین نتایج در تشخیص توسط کشورهایی که در زمینه پزشکی و علمی پیشرفته نیستند به دست آمد: هلند ، جایی که 71٪ از 33،300 (با شیوع مجاز 1: 500) از بیماران مبتلا به heSHC تشخیص داده می شوند ، و پس از آن نروژ - 43٪ موارد تشخیص داده شده از 9،900 و ایسلند - 19٪ از 600.
بیماری زایی
همانطور که در بالا ذکر شد ، FHC یک بیماری ژنتیکی است و اتوزومی غالب است ، بنابراین ، 2 شکل اصلی وجود دارد: هتروزیگوت (جهش از یکی از والدین به ارث می رسد) و هموزیگوت (ژن معیوب از هر دو والدین منتقل شده است). (یک فرم هتروزیگوت ترکیبی نیز متمایز می شود ، که هنگامی رخ می دهد که جهش های مختلفی در یک یا به طور همزمان در دو ژن وجود داشته باشد.) علل شناخته شده فعلی FHC شامل جهش در ژن های رمزگذار گیرنده های LDL (LDLR ؛ LDL-R) ، ApoB (APOB) یا subtilisin است. / پروتئین پروتئین پروتئین Keksin نوع 9 (PCSK9) ، به ترتیب 67 ، 14 و 2.3٪ موارد این بیماری را ایجاد می کند. تا به امروز ، بیش از 1700 تغییر LDLR شرح داده شده است ، 4 مورد برای APOB و 167 مورد برای PCSK9.
مهمترین نقش گیرنده های LDL کبد در کاتابولیسم کلسترول LDL در دهه 70 قرن گذشته توسط M. Brown و J. Goldstein کشف شد. نشان داده شده است که گیرنده های LDL به مولفه ساختاری ApoB ذرات LDL در خون متصل می شوند ، پس از آن آنها به داخل سلول کبدی منتقل می شوند ، جایی که مجتمع گیرنده LDL / LDL دچار تجزیه می شود: گیرنده آزاد شده می تواند دوباره به سطح سلول کبدی برگردد و در حذف LDL جدید از جریان خون ، ذره شرکت کند LDL در لیزوزوم ها از بین می رود و کلسترول آزاد شده نه تنها برای سنتز غشاها ، هورمونهای استروئیدی استفاده می شود بلکه باعث مهار HMG-CoA ردوکتاز و در نتیجه سنتز کلسترول نو می شود.
جهش در ژن گیرنده LDL یا ApoB منجر به این واقعیت می شود که ذرات LDL نمی توانند به سلولهای کبدی نفوذ کنند ، کلسترول همچنان در جریان خون جریان دارد ، آنزیم HMG-CoA ردوکتاز در سلولهای کبدی فعال شده و سنتز کلسترول درون زا آغاز می شود ، که باعث افزایش غلظت آن در پلاسما می شود. خون
با بازگشت به مسئله چرخش مجدد گیرنده های LDL به سطح سلولهای کبدی ، باید گفت که به لطف کشف مولکول پروتئین PCSK9 در سال 2003 (پروتئین کانورتاز سوبتیلیسین / ککسین نوع 9) ، موارد زیر تاسیس شد. در نتیجه پردازش درون سلول کبدی ، PCSK9 به عنوان یک مولکول پروتئولیتیک غیر فعال که به گیرنده LDL در سطح سلولهای کبدی متصل می شود ، در فضای خارج سلول ترشح می شود. متعاقباً ، کل مجموعه (گیرنده LDL / LDL / PCSK9) به سلول کبدی منتقل می شود ، جایی که PCSK9 ، بدون نشان دادن فعالیت پروتئولیتیک ، گیرنده LDL را در چنین ترکیبی نگه می دارد که مانع بازگشت آن به سطح سلول می شود.
بنابراین ، تعداد گیرنده های بیان شده بر روی سلول کبدی کاهش می یابد. به طور معمول ، این امر برای جلوگیری از جذب مجدد VLDL تازه سنتز شده و ترشح شده از سلولهای کبدی ضروری است و به این ذرات اجازه می دهد تا به بافتهای محیطی برسند. اما در بیماران مبتلا به FHC ، جهش خاصی مشاهده می شود که فعالیت آنزیم PCSK9 را افزایش می دهد ، که باعث کاهش تعداد گیرنده های LDL به سطوح غیر طبیعی پایین می شود.
تا به امروز جهش در ژن PCSK9 شناسایی شده است که منجر به افزایش و کاهش توانایی کانابازاز در از بین بردن LDL-R می شود. در حالت اول ، این منجر به شروع بیماری ایسکمیک قلب می شود ، و در مورد دوم ، برعکس ، افزایش بیان LDL-R ، کاهش سطح LDL و خطر ابتلا به بیماری عروق کرونر قلب وجود دارد.
وجود حداقل یکی از سه جهش فوق منجر به افزایش غلظت کلسترول LDL در پلاسمای خون می شود. با مکانیسم بازخورد منفی ، این امر به کاهش اضافی تعداد گیرنده های LDL در سطح سلولهای کبدی کمک می کند - "اصلی ترین" استفاده کننده از کلسترول بد ، که با جمع شدن در انتهای رگ ها ، رشد آترواسکلروز را در بیماران مبتلا به FHC تسریع می کند و در آینده - بیماری های قلبی عروقی: فشار خون بالا ، بیماری ایسکمیک قلب ( یعنی سکته قلبی) ، سکته مغزی.
تصویر بالینی
لازم به ذکر است که هر سه نوع جهش FHC هنگام بروز در فنوتیپ تفاوت چندانی ندارند ، یعنی. تصویر بالینی به نقص ژنتیکی ارثی بستگی نخواهد داشت. با این حال ، هنگام مقایسه اشکال هتروزیگوت و هموزیگوت FHC ، هر دو شباهت و برخی تفاوت ها را می توان تشخیص داد. هر نوع FHC با وجود گزانتوم مشخص می شود - رسوبات چربی در قسمت های مختلف بدن به دلیل کلسترول خون بالا.
SGHS هتروزیگوت: غلظت کلسترول LDL 190-450 میلی گرم در دسی لیتر است (4.9-11.6 میلی مول در لیتر). xanthomas در تاندون آشیل ، بازکننده های دست ، xanthelasma ، قوس لیپیدی قرنیه وجود دارد. آترواسکلروز و بیماری های قلبی عروقی می توانند در سنین جوانی ایجاد شوند.
هموزیگوت SGHS: غلظت کلسترول LDL 400-1000 میلی گرم در دسی لیتر است (10/3-26 میلی مول در لیتر). علاوه بر رسوبات چربی ذکر شده برای فرم هتروزیگوت ، گزانتومای پوستی در باسن ، آرنج ، زانوها و گزانتوم صاف از فضاهای بین دیجیتال در اینجا بیان می شود. آترواسکلروز و بیماری های قلبی عروقی به سرعت توسعه می یابند به طوری که اولین سکته قلبی می تواند در دوران کودکی رخ دهد و بیماران به طور متوسط \u200b\u200bفقط تا 20 سال زندگی می کنند.
عیب یابی
تاکنون ، هیچ روش جهانی برای تشخیص FHC وجود ندارد ، زیرا این بیماری هنوز به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است و برخی از س questionsالات همچنان باز است. بنابراین ، فقدان علائم فنوتیپی (گزانتومای پوستی و تاندونی ، گزانتاسما و غیره) هنوز فقدان FHC را نشان نمی دهد و سطح کلسترول LDL همیشه با وجود جهش در ژن ارتباط ندارد. (حدود 20٪ از حاملان جهش کلسترول پایین دارند ، در حالی که 15٪ از بیماران متعلق به گروه حاملان جهش کلسترول بالا ندارند).
با این حال ، این سه جز components (کلسترول LDL ، شکل جهش یافته ژن و علائم جسمی) هستند که برای تشخیص FHC ضروری هستند.
با توجه به این ویژگی های این بیماری ، سه مقیاس بالینی ایجاد شده است که توسط بسیاری از پزشکان در سراسر جهان مورد استفاده قرار می گیرد:
- انگلیسی (رجیستری سیمون بروم)
- هلندی (DLCN - شبکه کلینیک لیپید هلند)
- آمریکایی (MEDPED - برای جلوگیری از مرگ زودرس تشخیص زودهنگام دهید)
لازم به ذکر است که معیارهای هلند و انگلیس هر دو فاکتور فنوتیپی و ژنتیکی و همچنین داده های مربوط به تاریخچه شخصی و خانوادگی را در نظر می گیرند. روش آمریکایی بر اساس سطح کلسترول تام ، کلسترول LDL ، سن و درجه رابطه است که استفاده از این مقیاس را آسان تر می کند.
با این حال ، برای اطمینان کامل در تشخیص FHC ، بهتر است از هر سه مقیاس بالینی استفاده شود. بر اساس معیارهای فوق ، مراحل تشخیص این بیماری را می توان تشخیص داد:
- اول از همه ، تعریف سطح کلسترول LDL
(در بزرگسالان\u003e 190 میلی گرم در دسی لیتر (4.9 میلی مول در لیتر)
در کودکان زیر 16 سال\u003e 155 میلی گرم در دسی لیتر (4.0 میلی مول در لیتر)
- وجود اختیاری ، اما ممکن است وجود گزانتوم ، گزانتاسم و غیره
- وجود گزانتوم تاندون یا قوس لیپوئید قرنیه در بیماران زیر 45 سال احتمال FHC را افزایش می دهد
- سابقه خانوادگی:
اگر ، هنگام بررسی خویشاوندان درجه 1 رابطه
chole کلسترول LDL\u003e 190 میلی گرم در دسی لیتر (4.9 میلی مول در لیتر) ،
... بیماری عروق کرونر زودرس (در زنان) وجود دارد<60 лет, у мужчин <55 лет) или другое сосудистое заболевание
x یا گزانتوم ،
سپس بیمار شاخص (پروباند) می تواند بدون معاینات بالینی اضافی با FHC تشخیص داده شود.
3) غربالگری ژنتیکی (تشخیص جهش در ژن LDL-R ، ApoB یا PCSK9)
در سال 2012 ، انجمن ملی لیپیدهای ایالات متحده آمریکا یک راهنمای بالینی در مورد هایپرکلسترولمیای خانوادگی تهیه کرد ، جایی که علاوه بر مراحل تشخیصی مشخص شده ، در سالهای مختلف زندگی به سطح LDL-C یا غیر HDL-C توجه ویژه ای می شود و برای جوانان حداکثر سن 20 سال است. شناخته شده است که در سن 20 سالگی است که افرادی که از یک فرم هموزیگوت FHC رنج می برند در اثر سکته قلبی می میرند. بنابراین ، برای بیماران اطفال توصیه های جداگانه ای در این راهنما وجود دارد:
- برای شناسایی تمام کودکان مبتلا به FH در سنین 9-11 سال ، انجام غربالگری جهانی ، از جمله تعیین طیف چربی ناشتا (در کلسترول LDL درمان نشده ≥160 میلی گرم در دسی لیتر یا کلسترول غیر HDL ≥190 میلی گرم در دسی لیتر) یا اندازه گیری کلسترول - نه -HDL بعد از غذا
- اگر غلظت کلسترول غیر HDL بعد از غذا بیش از 145 میلی گرم در دسی لیتر باشد ، باید مشخصات چربی ناشتا مشخص شود.
- در صورت بروز هیپرکلسترولمی یا شروع زودرس بیماری عروق کرونر در سابقه خانوادگی ، یا در حضور سایر عوامل خطر مهم برای بیماری عروق کرونر ، غربالگری باید زودتر انجام شود (پس از رسیدن به 2 سالگی).
به عنوان یک اقدام پیشگیرانه و احتیاطی ، بسیاری از مطالعات همچنین بر غربالگری آبشار ، که شامل بررسی خویشاوندان خط اول ، دوم و حتی سوم است ، اصرار دارند. این برای تشخیص زودهنگام بیماران مبتلا به FHC (به ویژه بیماران کودکان) و جلوگیری از پیشرفت بیماری های سیستم قلبی عروقی ضروری است.
درمان
همه بیماران مبتلا به FHC در طول زندگی خود به درمان مداوم و نظارت پزشکی نیاز دارند ، زیرا در چنین بیمارانی ، خطر زیادی برای شروع و ایجاد بیماری عروق کرونر وجود دارد ، برای جلوگیری یا کاهش سرعت آن ، کاهش حداکثر سطح LDL در پلاسمای خون ضروری است.
افزایش خطر ابتلا به بیماری شریان کرونر در بیماران مبتلا به FHC ممکن است به دلیل هر یک از عوامل زیر باشد: وجود بیماری شریانی کرونر از نظر بالینی یا بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک دیگر ، دیابت ملیت ، بیماری ایسکمیک قلب با شروع خیلی زود در سابقه خانوادگی (<45 лет у мужчин и <55 лет у женщин), курение в настоящее время, наличие двух или более факторов риска ИБС.
لیپیدولوژیست های آمریکایی و بریتانیایی توصیه می کنند غلظت اولیه (قبل از درمان) کلسترول LDL تا 50٪ کاهش یابد ، به نوبه خود در اروپا و کانادا ، این به درجه خطر ابتلا به بیماری های قلبی عروقی بستگی دارد: در بیماران با خطر متوسط \u200b\u200b، کاهش کلسترول LDL به 3 میلی مول / لیتر (116 میلی گرم در دسی لیتر) ، با بالا - تا 2.5 میلی مول در لیتر (97 میلی گرم در دسی لیتر) ، با مقدار بسیار بالا - تا 1.8 میلی مول در لیتر (70 میلی گرم در دسی لیتر). سطح خطر با توجه به سیستم امتیازدهی توسعه یافته توسط انجمن قلب و عروق اروپا و انجمن اروپایی برای مطالعه آترواسکلروز تعیین می شود. اگر دستیابی به این سطح غیرممکن است ، لازم است غلظت کلسترول LDL را به حداکثر حد ممکن کاهش دهید ، اما بدون بروز عوارض جانبی.
در بیماران مبتلا به FHC با عوارض قلبی عروقی ، دیابت شیرین و نارسایی مزمن کلیه ، باید تلاش شود تا سطح LDL-C 8 1.8 mmol / L (70 میلی گرم در دسی لیتر) برسد یا اگر این امکان وجود ندارد ، سعی کنید سطح LDL-C را 50-55 کاهش دهید. ٪ ارزش اصلی
تغییر سبک زندگی از اهمیت بالاتری برخوردار است
تنظیم سبک زندگی نقش مهمی در درمان FHC دارد. این شامل فعالیت بدنی منظم ، پرهیز از الکل و استعمال دخانیات و رژیم کم چربی اشباع و کربوهیدرات است که باید متناسب با مشخصات فردی بدن بیمار باشد. اما متأسفانه ، بدون دارو درمانی ، درمان FHC بسیار دشوار است.
دارودرمانی
یکی از س questionsالات اصلی در درمان این بیماری موارد زیر است: "از چه سنی می توانید دارو درمانی را شروع کنید؟" هنوز پاسخ دقیقی برای این سوال وجود ندارد ، اما بسیاری از پزشکان می گویند درمان از 8 سالگی توصیه می شود.
1) استاتین ها
استاتین ها (مهار کننده های HMG-CoA ردوکتاز) در حال حاضر داروهای خط اول برای درمان FHC در بزرگسالان و کودکان هستند. آنها از سنتز کلسترول در سلول جلوگیری می کنند ، بنابراین بیان گیرنده های LDL را افزایش می دهند ، که منجر به از بین رفتن سریع ذرات LDL از خون می شود. با این حال ، استفاده از آنها در درمان بیماران مبتلا به rOSHC با فنوتیپ صفر معنی ندارد گیرنده های LDL آنها قابل سنتز نیستند.
شروع درمان با استاتین در سن قبل از بلوغ همچنان بحث برانگیز است زیرا به طور بالقوه می تواند مانع تولید هورمون های استروئیدی در بدن در حال رشد شود. علاوه بر این ، بسیاری نگران تأثیر بی ضرر استاتین ها بر روی عضلات و کبد کودکان و نوجوانان هستند. شایان ذکر است که مطالعات اخیر هیچ عارضه جانبی جدی از نظر رشد ، رشد جنسی ، مسمومیت عضلات و کبد شناسایی نکرده است. نگرانی در مورد برهم زدن روند رشد در دوران بلوغ ، تا حدی با نتیجه گیری متناقض افزایش قد در کودکان دریافت کننده دارو ، بی اساس بود. با این حال ، باید تأکید کرد که همه آزمون ها کوتاه مدت بودند. ایمنی طولانی مدت استاتین ها هنوز مشخص نیست. طولانی ترین مطالعه 7 سال به طول انجامید و بر روی 185 کودک مبتلا به FHC که پرواواستاتین دریافت کردند انجام شد. عوارض جانبی جزئی در 13٪ بیماران و میوپاتی در چهار بیمار مشاهده شد.
طبق انجمن ملی لیپیدولوژی ایالات متحده ، استاتین درمانی باید در حداکثر دوز قابل تحمل انجام شود.
2) Ezetimibe - بازدارنده جذب کلسترول
Ezetimibe به دسته جدیدی از مهارکننده ها تعلق دارد که در مرز برس روده کوچک ، یعنی در سلول های NPCL1C1 (پروتئین 1 مانند Niemann-Pick C1) عمل می کند.
از آنجا که مکانیسم عمل ezetimibe مبتنی بر بیان گیرنده های LDL نیست ، به ویژه در درمان goCGHS مفید است. آزمایشات بالینی اثربخشی کاهش کلسترول LDL هنگام استفاده از این دارو را به تنهایی و در ترکیب با استاتین نشان داده است.
3) گیرنده اسیدهای صفراوی
اصل عمل مبتنی بر اتصال این داروها به اسیدهای صفراوی است که از کلسترول موجود در روده و دفع از بدن ایجاد می شود و از این طریق از گردش خون روده ای آنها جلوگیری می شود. به منظور دوباره پر کردن اسیدهای صفراوی گمشده ، کبد جذب کلسترول LDL از خون را برای تولید ترکیبات جدید افزایش می دهد.
بنابراین ، می توان غلظت کلسترول LDL را بین 15-20٪ کاهش داد ، بنابراین ، این داروها به طور موثر در ترکیب با استاتین تجویز می شوند.
استاتین ها همیشه با این کار کنار نمی آیند - داروهای اضافی به سمت نجات می روند
با این حال ، حتی با دوزهای زیاد استاتین ، حدود 30٪ از بیماران به سطح هدف LDL خود نمی رسند. علاوه بر این ، مشکل عدم تحمل این دارو وجود دارد.
اخیراً ، دو رویکرد برای کاهش مؤثر تر سطح LDL-C بیان شده است:
1) سنتز لیپوپروتئین ها در کبد را کاهش می دهد ، به عنوان مثال با مسدود کردن بیان ApoB یا با مهار فعالیت پروتئین انتقال میکروزومال تری گلیسیرید (MTP).
2) برای افزایش تراکم (تعداد) گیرنده های LDL بر روی سطح سلولهای کبدی به دلیل محاصره داخل یا خارج از کبدی PSSK9.
نشان داده شده است که استفاده از الیگونوکلئوتید ضد عفونی کننده که باعث ترشح ترجمه mRNA مربوط به سنتز apoB در کبد (میپومرسن) و لومیتاپید می شود ، مسدود کننده پروتئین حمل کننده میکروزومال تری گلیسیرید (MTP) است ، علاوه بر درمان منجر به کاهش کلسترول LDL به ترتیب 50 و 57 درصد می شود. ... محدودیت در استفاده گسترده از این داروها ، فرکانس نسبتاً زیاد عوارض جانبی همراه با مصرف آنها است: اختلالات دستگاه گوارش ، افزایش ترانس آمینازها ، کبدی چربی. بنابراین ، میپومرسن و لومیتاپید فقط برای استفاده در بیماران مبتلا به rOSH تأیید می شود.
مهار کننده های PCSK9 کلاس جدیدی از داروها برای درمان فشار خون بالا هستند. روشهای مختلفی برای مهار خود PCSK9 و تعامل آن با گیرنده های LDL مورد بررسی قرار گرفت ، در نتیجه 4 گروه از داروها ایجاد شدند: 1) آنتی بادی های مونوکلونال (evolocumab ، alirocumab ، bokosizumab). 2) الیگونوکلئوتیدهای ضد حساس (ALN-PCS). 3) پپتیدیمیمتیک (adnexin نوترکیب). 4) مولکولهای کوچک - مهار کننده ها (SX-PCSK9).
با بازگشت به استاتین ، جالب است بدانید که وقتی سطح کلسترول داخل سلولی کاهش می یابد ، استفاده از آنها ژن ژن PCSK9 را نیز فعال می کند. آن در مقابل پس زمینه گرفتن استاتین ، از یک طرف تعداد گیرنده های LDL افزایش می یابد و از طرف دیگر سطح PCSK9 افزایش می یابد که با از بین بردن گیرنده های LDL ، اثر هیپولیپیدمی استاتین را کاهش می دهد. در واقع ، نشان داده شده است که افراد روی استاتین 28-47٪ بالاتر از سطح PCSK9 نسبت به افراد بدون استاتین دارند. در این حالت ، استفاده از آنتی بادی های مونوکلونال که PCSK9 را مسدود می کنند ، توصیه می شود ، زیرا اثر استاتین ها را با هدف کاهش LDL افزایش می دهد ، که به ویژه در افرادی که سطح کلسترول بالایی دارند از اهمیت ویژه ای برخوردار است. علاوه بر این ، در صورت عدم تحمل استاتین ، این دارو ممکن است گزینه دیگری باشد.
در حال حاضر ، بیشترین رویکرد استفاده از آنتی بادی های مونوکلونال در برابر PCSK9 است. یکی از نمایندگان این کلاس evolocumab است که یک آنتی بادی مونوکلونال PCSK9 عاری از خواص آنتی ژن است. Evolocumab در بسیاری از بیماران مبتلا به فشار خون کلسترول ، شامل. در بیماران مبتلا به اشکال ناهمگن و هموزیگوت از FHC - سایپرز ، باشگاه دانش
سایر درمان های FHC
دیفرانسیل LDL
بیماران مبتلا به FHC ، به ویژه بیماران با فرم هموزیگوت ، غالباً با وجود داروی درمانی بهینه ، سطح لیپید بالایی دارند. مطالعات بیشمار اثربخشی کاهش سطح کلسترول LDL را 55-75٪ تأیید کرده است.
اثرات بارز این روش در کاهش زانتانام ها و زانتلاسما ها آشکار می شود که با انجام مراحل ثابت به مدت 5 سال می توانند کاملاً از بین بروند. اثر مثبت دیفرانسیل LDL در تثبیت و حتی رگرسیون پلاکهای آترواسکلروز در نواحی مختلف عروقی آشکار می شود که منجر به بهبود پیش آگهی قلبی عروقی در بیماران مبتلا به FHC می شود.
از درمان 5-سال استفاده می شود.
ژن درمانی
FHC یکی از معدود بیماری هایی است که ابتدا از ژن درمانی استفاده شده است - معرفی ژن گیرنده LDL به سلولهای کبدی شخصی و به دنبال آن مجددا لانه گزینی آنها. این روش در موارد شدید ، بطور عمده در بیماران مبتلا به hCGHS استفاده می شود.
مداخله جراحی
اگر سایر درمانها کافی نباشد ، یا فرد مبتلا به FH تحمل داروسازی یا التهاب LDL را نداشته باشد ، سایر روشهای درمانی از جمله جراحی بای پس ایلئال و پیوند کبد (هر دو به ندرت مورد استفاده قرار می گیرند) و داروهای بالقوه جدیدی که در حال تولید هستند زمان حال.
کلیه روشهای درمانی فوق برای فرمهای ناهمگن و هموزیگوت را می توان به صورت جدول ترتیب داد (جدول 1):
میز 1.
روشهای درمانی اشکال مختلف FHC
فرم Heterozygous از CGHS |
هموزیگوت CGHS |
استاتین (نه برای همه) |
|
مهارکننده های جذب کلسترول |
|
گیرنده اسیدهای صفراوی |
گیرنده اسیدهای صفراوی |
مهار کننده های MTP |
|
دیفرانسیل LDL |
دیفرانسیل LDL |
برای موارد منتخب: پیوند کبد |
|
مهار کننده های PCSK9 |
مهار کننده های PCSK9 |
الیگونوکلئوتیدهای ضد حساس ترجمه mRNA که مسئول سنتز apoB است |
اوضاع روسیه چیست؟
در حال حاضر ، تعداد کمی از مردم در مورد بیماری FHC در روسیه اطلاع دارند ، که در میان آنها پزشکان زیادی وجود ندارند. شایان ذکر است که علت اصلی مرگ و میر هنوز هم بیماری های سیستم قلبی عروقی هستند ، همانطور که در بالا ذکر شد ، از جمله با CGHS ، پیوند ناگسستنی دارند.
در مورد تشخیص و معالجه ، پزشکان و دانشمندان روسی باید برای شناسایی ویژگی های این بیماری در کشور ما به کارهای همکاران خارجی مراجعه کرده و تحقیقات خود را انجام دهند و همچنین یک سیستم غربالگری و معالجه بیشتر از مردم ایجاد کنند.
تاکنون چنین مطالعاتی فقط در مناطق خاصی از روسیه انجام شده است ، جایی که چنین ساختارهای پزشکی و تشخیصی به عنوان مرکز لیپیدها وجود دارد (مسکو ، سن پترزبورگ ، نووسیبیرسک ، سامارا ، تامسک ، تیومن ، اوفا) ، در حالی که تصویر کلی برای این بدون بیماری اما فراموش نکنید که امید به زندگی در کشور ما کوتاه است و در بیشتر موارد به شرایط حاد مانند آسیب شناسی های قلبی و عروقی بستگی دارد.
مشخص است که در سال 2014 ، دانشمندان برجسته روسی در این زمینه ، پروژه ای را برای اجرای تشخیص و درمان به موقع بیماران مبتلا به FHC پیشنهاد دادند. این شامل 4 مرحله اصلی است: 1) تشکیل پروتکل تحقیق. 2) غربالگری ، سازماندهی مطالعات بیمار ، جمع آوری مواد بالینی. 3) نظارت بر کارایی کار ، پردازش آماری مواد و کنترل بیماریهای قلبی عروقی. 4) معرفی رویکردهای غربالگری ، تشخیص و درمان. ایجاد مراکز تخصصی.
بنابراین ، در حدود 10 سال در کشور ما درک دقیق تری از این بیماری و درمان موثرتر جمعیت وجود خواهد داشت. اما اقدامات پیشگیرانه مانند ورزش و تغذیه مناسب هیچ آسیبی به کسی وارد نکرده است. بنابراین ، از سنین پایین لازم است که یک سبک زندگی سالم پیش برویم ، زیرا شواهدی وجود دارد که نشان می دهد در 20٪ بیماران مبتلا به FHC ، هیچ پیش نیاز برای ایجاد بیماری عروق کرونر و سایر آسیب شناسی ها وجود ندارد ، با وجود وجود جهش در ژن.
نتیجه
در سالهای اخیر اقدامات زیادی برای بهبود تشخیص و درمان بیماران مبتلا به FHC انجام شده است. به منظور شناسایی بیماران مبتلا به این بیماری ، سه مقیاس بالینی (بریتانیا ، هلندی و آمریکایی) ایجاد شده است که بر اساس شاخص هایی مانند سطح کلسترول LDL ، سابقه خانوادگی ، تظاهرات فنوتیپی و وجود یکی از جهش های اصلی در ژن های رمزگذاری کننده گیرنده های LDL (LDL- P) ، ApoB (APOB) ، یا پروتئین پروتئین پروتئین Subtilisin / kexin نوع 9 (PCSK9). با این حال ، در مورد تشخیص FHC به طور خاص با خصوصیات فنوتیپی ، همیشه تکیه بر چنین علامتی بالینی مانند زانتوما یا زانتلاسما امکان پذیر نیست. اغلب ، این سازندها ممکن است یا در اواخر مرحله بیماری ظاهر شوند ، یا با وجود وجود یکی از جهشهای فوق ، در تمام مدت بیان نمی شوند. همین امر در مورد محتوای کلسترول LDL در خون نیز صدق می کند: مواردی وجود دارد که ژن معیوب پیدا می شود و سطح کلسترول LDL فراتر از حد طبیعی نیست. بنابراین ، این سؤال پیش می آید که چگونه ژنتیک و سبک زندگی انسان با یکدیگر ارتباط دارند؟ چرا با تمایز به موقع FHC از بیماری هایی با علائم مشابه و با تشخیص جهش مربوطه در برخی از بیماران ، هیچ پیش نیاز برای بروز IHD در تمام زندگی آنها وجود ندارد؟ شاید این به این دلیل باشد که مکانیسم تنظیم غلظت کلسترول در خون هنوز به طور کامل مورد مطالعه قرار نگرفته است و دلایل دیگر نقض تعامل LDL با گیرنده های مربوطه مشخص نشده است ، یا شاید این سبک زندگی است که نقش اساسی را ایفا می کند و به طور مستقیم بر این فرآیندهای مولکولی پیچیده بدن انسان تأثیر می گذارد. ... پاسخ این سؤالات و بسیاری دیگر از سؤالات دیگر همچنان یافت می شود.
در مورد درمان بیماران مبتلا به FHC ، در حال حاضر ، توجه ویژه ای به ساختار و مکانیسم عملکرد PCSK9 ، که نسبتاً اخیراً کشف شده است ، شده است. شواهدی از اثربخشی آنتی بادی های مونوکلونال (evolocumab) در برابر PCSK9 در کلیه بیماران مبتلا به heCHC وجود دارد ، صرف نظر از نوع جهش. با این حال ، داروهای سطح اول هنوز هم استاتین ها هستند که مؤثرترین هستند اما در عین حال در بروز تعدادی از عوارض جانبی نقش دارند: بی خوابی ، سردرد ، حالت تهوع ، اسهال ، فراموشی ، پارستزی ، هپاتیت ، میوزیت ، گرفتگی عضلات ، دیابت قندی و غیره. .d علاوه بر این ، استفاده از استاتین در دوران بلوغ و بدون عوارض جانبی نیز اثبات نشده است ، زیرا آزمایش های طولانی مدت این داروها هنوز در بیماران زیر 10 سال انجام نشده است.
همه اینها از دانش کافی در مورد این موضوع و همچنین لزوم ایجاد یک تشخیص جهانی پزشکی ، غربالگری بیماران و اقدامات پیشگیرانه سخن می گوید. علاوه بر این ، جستجوی اهداف جدید برای ایجاد داروهای جایگزین ، مانند evolocumab ، و جهش های جدیدی که زیربنای FHC هستند باید ادامه یابد ، که این امر باعث می شود تا با استفاده از روش درمانی که به سرعت در حال توسعه است - ژن درمانی ، و همچنین به پیشرفت پیش بینی کننده و پیشگیرانه کمک کنید. و داروهای شخصی ، که هدف آن کاهش عوارض و مرگ و میر در جمعیت است.
فهرست مراجع:
- واتس GF ، Gidding S ، WierzbickiAS ، Toth PP ، Alonso R ، Brown Brown ، Bruckert E ، Defesche J ، Lin KK ، Livingston M ، Mata P ، Parhofer KG، Raal FJ، Santos RD، Sijbrands EJ، Simpson WG، Sullivan DR، Susekov AV، Tomlinson B، Wiegman A، Yamashita S، Kastelein JJ. راهنمایی یکپارچه در مورد مراقبت از فشار خون بالا خانوادگی از بنیاد بین المللی FH. Int J Cardiol. 2014؛ 171 (3): 309-25.
- سازمان بهداشت جهانی. علل مرگ در جهان http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/index2.html
- Goldberg A.C.، Hopkins P.N.، Toth P.P.، Ballantyne C.M.، Rader DJ.، Robinson J.G.، Daniels S.R.، Gidding S.S.، de Ferranti S.D.، Ito M.K.، McGowan M.P.، Moriarty P.M.، Cromwell W.C.، Rosska J.L. هایپرکلسترول خانوادگی: غربالگری ، تشخیص و مدیریت کودکان و بزرگسالان: راهنمایی بالینی از طرف پانل خبره انجمن ملی لیپید در مورد هایپرکلسترول خانوادگی ، آترواسکلروز و دیس لیپیدمی دی شماره 1 2012 ، صفحه 4-11
- Norata GD. اصول درمانی جدید در dyslipidaemia: تمرکز روی داروهای کاهش دهنده LDL و Lp (a). EJJ 2013؛ 34: 1783-9.
- Raal FJ، Santos RD، Blom DJ، Marais AD، Charng MJ، Cromwell WC، Lachmann RH، Gaudet D، Tan JL، Chasan-Taber S، Tribble DL، Flaim JD، Crooke ST. میپومرسن ، یک مهارکننده سنتز آپولیپوپروتئین B ، برای کاهش غلظت کلسترول LDL در بیماران مبتلا به هایپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت: یک کارآزمایی تصادفی ، دو سوژده کنترل شده با دارونما. لانست 2010؛ 375: 998-1006.
- اطلاعات در مورد وضعیت اقتصادی-اجتماعی در روسیه ، 2015. خدمات آمار دولتی فدرال. URL: www.gks.ru. روسی (اطلاعاتی در مورد وضعیت اقتصادی-اجتماعی در روسیه - 2015. خدمات آمار رسمی فدرال ایالات متحده www.gks.ru/free_doc/2015/demo/t3_3.xls)
- گلدشتاین جی ، هابز H ، براون م: هیپر کلسترول خانوادگی. در مبانی متابولیک بیماری ارثی. ویرایش شده توسط: Scriver C، Baudet A، Sly W، Valle D. New York: McGraw-Hill؛ 2001: 2863-2913.
- Ben M، Watts GF، Tybjaerg-Hansen A، Nordestgaard BG: هایپر کلسترول خانوادگی در جمعیت عمومی دانمارک: شیوع ، بیماری عروق کرونر و داروهای کاهش دهنده کلسترول. J Clin Endocrinol Metab 2012؛ 97: 3956-64
- Ershova AI، Meshkov AN، Storozhok MA، Efanov AY، Shalnova SA، Bazhan SS، Medvedeva IV، SA Boytsov. شیوع هیپرکلسترول خانوادگی هتروزیگوت در منطقه Tyumen فدراسیون روسیه. XVII ISA ، 23-26.05.2015 ، آمستردام ، پذیرفت.
- Nordestgaard BG ، Chapman MJ ، Humphries SE و همکاران: برای پنل اجماع انجمن انجمن آترواسکلروز اروپا. هیپرکلو استرولمی خانوادگی در جمعیت عمومی تشخیص داده نشده است و انجام می شود: راهنمایی پزشکان برای جلوگیری از بیماری عروق کرونر قلب: بیانیه اجماع انجمن آترواسکلروز اروپا. Eur Heart J 2013؛ 34: 3478-90.
- Pijlman AH ، Huijgen R، Verhagen SN، Imholz BP، Liem AH، Kastelein JJ، Abbink EJ، Stalenhoef AF، Visseren FL. ارزیابی میزان کاهش کلسترول در بیماران مبتلا به فشار خون بالا در خانواده: یک مطالعه مقطعی بزرگ در هلند. آترواسکلروز 2010؛ 209: 189-94.
- Fahed AC ، نمر جنرال موتورز. هایپر کلسترول خون خانوادگی: لیپیدها یا ژنها؟ تغذیه و متابولیسم. 2011؛ 8: 1-12.
- Goldstein J.L.، Brown M.S. گیرنده LDL // تصلب شرایین. غروب واسک بیول 2009. جلد. 29. ص 431-438.
- Kukharchuk V.V.، Malyshev P.P.، Meshkov A.N. هایپرکلسترول خانوادگی: جنبه های مدرن تشخیص ، پیشگیری و درمان // کاردیولوژی. 2009. شماره 49. پ. 76-84.
- Bazhan S.S. حفظ گیرنده های LDL - رویکرد جدیدی در مورد درمان هیپرلیپیدمی بایگانی طب داخلی شماره 6 (14) ، 2013 ، صص 14-17
- V. V. Kukharchuk، S. S. Bazhan پروتئین پروتئین پروتئین subtilisin / kexin نوع 9 (PCSK9) - تنظیم کننده بیان گیرنده های لیپوپروتئین با چگالی کم. آترواسکلروز و دیس لیپیدمی (شماره 2) 2013 ، صص 19-26
- Hovingh GK ، دیویدسون MH ، Kastelein JJP ، O'Connor AM: تشخیص و درمان هیپر کلسترول خون خانوادگی. Eur Heart J 2013؛ 34: 962-71
- Marks D، Thorogood M، Andrew H، Neil W، Humphries SE: مروری بر تشخیص ، تاریخ طبیعی و درمان هایپرکلسترولمی خانوادگی. آترواسکلروز 2003؛ 168: 1-14.
- Christoffersen M ، Frikke-Schmidt R، Schnor P، et al.: Xanthelasmata ، arcus corneae و بیماریهای عروقی ایسکمیک و مرگ و میر در جمعیت عمومی: یک مطالعه کوهورت آینده نگر. BMJ 2011؛ 343: d5497.
- Bliznyuk S.A.، Ezhov M.V.، Kukharchuk V.V.، Komar O.A.Hhlocholesterolemia خانوادگی خانواده در زنان جوان: تظاهرات بالینی و درمان مدرن Cardiologicheskiy vestnik / №1 / 2016، صفحات 74-78
- Oosterveer D.M.، Versmissionen J.، M. Yazdanpanah M.، Hamza T.H.، Sijbrands E.J. تفاوت در ویژگی ها و خطر ابتلا به بیماری های قلبی عروقی در بیماران مبتلا به هیپر کلسترول خانوادگی و بدون آنزیم زانو تاندون: بررسی سیستماتیک و متاآنالیز. آترواسکلروز 2009؛ 207: 311-7.
- نتیجه گیری شورای کارشناسی انجمن ملی مطالعه آترواسکلروز (NOA). هایپرکلسترولمی خانوادگی در فدراسیون روسیه: مشکلات حل نشده در تشخیص و درمان. آترواسکلروز و دیس لیپیدمی №2 2015 ، صفحات 5-16
- G. Kees Hovingh ، Michael H. Davidson، John J.P. Kastelein ، و آن M. O'Connor تشخیص و درمان هیپر کلسترول خون خانوادگی ، مجله قلب اروپا (2013) 34، 962-971
- Varghese MJ. هایپرکلسترولمی خانوادگی: بررسی. Ann Pediatr Card 2014؛ 7: 107-17.
- Ferranti S ، Ludwig DS. طوفان بر سر استاتین - بحث و جدال در مورد درمان دارویی کودکان. N Engl J Med 2008؛ 359: 1309-12.
- O'Gorman CS ، Higgins MF ، O'Neill MB. بررسی سیستمیک و متاآنالیز استاتینها برای پرکاری کلسترول خانوادگی هتروزیگوت در کودکان: ارزیابی تغییرات کلسترول و عوارض جانبی. کودکان کاردیول 2009؛ 30: 482-9.
- Nordestgaard BG، Chapman MJ، Humphries SE، Ginsberg HN، Masana L، Descamps OS، Wiklund O، Hegele RA، Raal FJ، Defesche JC، Wiegman A، Santos RD، Watts GF، Parhofer KG، Hovingh GK، Kovanen PT، Boileau C ، Averna M، Borén J، Bruckert E، Catapano AL، Kuivenhoven JA، Pajukanta P، Ray K، Stalenhoef AF، Stroes E، Taskinen MR، Tybjærg-Hansen A؛ پانل اجماع انجمن آترواسکلروز اروپا هیپرکلسترولمی خانوادگی در بیماران عمومی تشخیص داده شده و انجام می شود: راهنمایی پزشکان برای جلوگیری از بیماری عروق کرونر قلب: بیانیه اجماع انجمن آترواسکلروز اروپا. Eur Heart J. 2013؛ 34 (45): 3478-90a.
- Cuchel M، Bruckert E، Henry NG et al. پرفشاری کلسترول خانوادگی هموزیگوت: بینش جدید و راهنمایی پزشکان برای بهبود تشخیص و مدیریت کلینیکی. مقاله ای از پانل اجماع در مورد خانواده. یورو Heart J. 2014؛ 35: ص 2146-2157.
- Seidah NG. مهار کننده های پروتئین پروتئاز مبدل subtilisin kxin 9 (PCSK9) در درمان هایپر کلسترول خون و سایر آسیب شناسی ها. Des Pharm Des. 2013؛ 19 (17): 3161-72.
- Safarova M.S.، Sergienko I.V.، Ezhov M.V.، Semenova A.E.، Kachkovsky M.A.، Shaposhnik I.I.، Gurevich V.S.، Voevoda M.I.، Nikitin Yu. P.، Kukharchuk V.V.، Karpov Yu.A: برنامه تحقیقاتی روسیه برای تشخیص به موقع و درمان بیماران مبتلا به هایپرکلسترول خانوادگی: اثبات و طراحی رجیستری روسیه از فشار خون بالا خانوادگی (ROSHHS) ؛ آترواسکلروز و دیس لیپیدمی شماره 3 2014 ، ص.7 -15
- نیل A ، کوپر J ، Betteridge J ، Capps N ، و دیگران: کاهش در همه علل ، سرطان و مرگ و میر عروق کرونر در بیماران تحت درمان با استاتین با فشارخون خانوادگی هتروزیگوت خانوادگی: یک مطالعه رجیستری آینده نگر. Eur Heart J 2008؛ 29: 2625-33.
هایپرکلسترولمی خانوادگی
هایپرکلسترولمی خانوادگی(به اختصار SG) یک بیماری ژنتیکی است که با سطح کلسترول خون بالا مشخص می شود ، به ویژه ، سطح بسیار بالایی از لیپوپروتئین های با چگالی کم (LDL ، به اصطلاح "کلسترول بد") و همچنین اوایل (در سن جوانی) شروع قلبی عروقی بیماریها بسیاری از بیماران دارای جهش در ژن برای گیرنده LDL هستند ، که پروتئین مربوط به گیرنده LDL را کد می کند (معمولاً مسئول جذب LDL از جریان خون) یا آپولیپوپروتئین B (apo-B) است که بخشی از LDL است که به گیرنده متصل می شود (فرآیند لازم برای اتصال LDL) با گیرنده). جهش در ژنهای دیگر نسبتاً نادر است. در بیمارانی که یک کپی غیر طبیعی (فرم هتروزیگوت FH) از ژن LDL-C دارند ، بیماری قلبی عروقی ممکن است زودرس (اغلب بین سنین 30 تا 40 سال) رخ دهد. داشتن دو نسخه غیر طبیعی (هموزیگوت FH) حتی می تواند در کودکان منجر به بیماری شدید قلبی عروقی شود.
Heterozygous FH یک اختلال ژنتیکی شایع است که در اکثر کشورها در 1: 500 نفر در جمعیت عمومی رخ می دهد.
Heterozygous FH معمولاً با استاتین ، اسیدهای صفراوی اسید یا سایر داروهای کاهش دهنده کلسترول درمان می شود. معمولاً اولین تشخیص FH در بیماران نیاز به مشاوره ژنتیکی دارد. هموزیگوس FH نیاز به درمان جدی دارد زیرا دارو درمانی اغلب بی اثر است و ممکن است نیاز به درمان های دیگر از جمله بی اشتهایی LDL (برداشتن LDL ، مشابه دیالیز یا پلاسمافرز) و در بعضی موارد پیوند کبد باشد.
علائم و نشانه ها
علائم جسمی
معمولاً میزان کلسترول بالا به ویژه در سنین پایین هیچ علامتی ایجاد نمی کند. کلسترول می تواند در قسمت های مختلف بدن سپرده شود و ممکن است در خارج قابل مشاهده باشد ، به عنوان مثال در لکه های زرد مایل به اطراف پلک ها (زانتیلاسم) ، در حاشیه بیرونی عنبیه (قوس قرنیه) ، و به عنوان توده هایی در تاندون های بازوها ، آرنج ها ، زانوها و پا به خصوص آشیل وجود دارد. تاندون ها (تاندون زانتوما).
تغییرات در سیستم گردش خون
رسوب تسریع کلسترول بر روی دیواره شریان ها منجر به تصلب شرایین می شود که عامل اصلی بیماری های قلبی عروقی است. شایع ترین مشکل FH ، ایجاد بیماری عروق کرونر (آترواسکلروز عروق کرونر است که قلب خون را تأمین می کند) در سنین پایین تر از آنچه در جامعه عمومی انتظار می رود ، باشد. این می تواند منجر به آنژین (سفتی قفسه سینه در هنگام ورزش) یا حمله قلبی شود. به طور معمول ، شریان های مغزی تحت تأثیر قرار می گیرند ، که می تواند منجر به حمله ایسکمیک گذرا (قسمت های کوتاه ضعف در یک طرف بدن یا عدم توانایی در صحبت کردن) و گاهی سکته مغزی ایسکمیک شود. انسداد حاد محیطی انسداد (انسداد شریان های پا) عمدتاً در افراد مبتلا به FH که سیگار می کشند ، رخ می دهد ، که می تواند باعث درد در عضلات گوساله هنگام راه رفتن و در هنگام استراحت (گرفتگی متناوب) و مشکلات مرتبط با کاهش خون در پاها (به عنوان مثال گانگرن) شود.
اگر چربیها وارد دریچه آئورت (دریچه قلب بین بطن چپ و آئورت) یا آئورت صعودی (درست بالای دریچه) شوند ، ضخیم شدن دیواره های آئورت می تواند باعث باریک شدن گذر شود ، به نام تنگی آئورت. تنگی آئورت فوقravalvular (سخت شدن آئورت بالاتر از سطح دریچه آئورت) می تواند در بیش از نیمی از بیماران هموزیگوت رخ دهد ، در حالی که بیماران هتروزیگوت احتمال کمتری دارند. تنگی آئورت با تنگی نفس ، درد قفسه سینه ، سرگیجه موقت یا از دست دادن هوشیاری مشخص می شود و اغلب علائم آن شباهت به آنژین صدری دارد.
خطر آترواسکلروز با افزایش سن افزایش می یابد ، و افرادی که سیگار می کشند مبتلا به دیابت ، فشار خون بالا و سابقه خانوادگی بیماری قلبی عروقی هستند.
عیب یابی
اندازه گیری چربی خون
سطح کلسترول را می توان در طول معاینات روتین پزشکی برای بیمه درمانی یا غربالگری شغلی بررسی کرد. هنگامی که علائم جسمی بیرونی مانند زانتیلاسم ، زانتوما ، قوس قرنیه مشاهده شود ، پزشک ممکن است آزمایش خون (لیپیدوگرام گسترده) را سفارش دهد ، یا علائم بیماری قلبی عروقی ایجاد شود و یا یکی از اعضای خانواده دارای FH باشد. نتایج تجزیه و تحلیل ، مربوط به هایپرلیپوپروتئینمی نوع IIa با توجه به طبقه بندی فردریکسون ، معمولاً با: افزایش سطح کلسترول تام ، افزایش قابل توجه در سطح لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) ، لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) و سطح تری گلیسیرید معمولی همراه است. LDL به طور معمول بالاتر از صدک 95 است ، یعنی 95٪ از جمعیت سالم سطح کلسترول LDL کمتری دارند ، اگرچه بیماران با جهش آپو B در 25٪ موارد دارای کلسترول LDL پایین تر از این سطح هستند. سطح کلسترول می تواند قابل توجه باشد
در بیماران FH چاق بالاتر است.
تجزیه و تحلیل جهش
اگر كلسترول بالا LDL جدا شده و معیارهای بالینی (گاهی اوقات بسته به كشور متفاوت باشد) پیدا شود ، باید آزمایشات ژنتیكی برای جهش های گیرنده LDL و جهشهای آپ-B انجام شود. جهش در 50 تا 80 درصد موارد رخ می دهد ، و کسانی که بدون جهش هستند ، اغلب سطح تری گلیسیرید بالاتری دارند و در واقع ممکن است دلایل دیگری برای کلسترول بالا ، مانند هایپرلیپیدمی ترکیبی به دلیل سندرم متابولیک داشته باشند.
تشخیص های افتراقی
FH بايد از هيپرليپيدمي ترکيبي خانوادگي و هيپر کلسترول خوني پليژنيک جدا شود. در این حالت ، غربالگری ژنتیکی امکان تشخیص دیفرانسیل روشن را فراهم می کند. سطح لیپیدها و وجود زانتوماس می تواند تشخیص را تأیید کند. Sitosterolemia و xanthomatosis مغزی دو بیماری نادر هستند که همچنین می توانند با آترواسکلروز زودرس و زانتوماس بروز کنند. حالت دوم همچنین می تواند باعث تظاهرات عصبی یا روانشناختی ، آب مروارید ، اسهال و ناهنجاری های اسکلتی شود.
ژنتیک
نقص ژنتیکی رایج در FH جهش LDLR است (در 1: 500 مورد بسته به اندازه جمعیت) رخ می دهد ، جهش های آپو B (که در 1: 1000 اتفاق می افتد) ، جهش های ژن PCSK9 در کمتر از 1: 2500 نفر و LDLRAB1 رخ می دهد. یک بیماری مرتبط با سیتوسترولمی است که به دلیل جهش در ژنهای ABCG5 و ABCG8 با FH و خصوصیات بارز تجمع کلسترول در بافت ها مشترک است.
گیرنده LDL
توضیحات شماتیک پروتئین گیرنده LDL.
ژن گیرنده LDL در بازوی کوتاه کروموزوم 19 (19p13.1-13.3) قرار دارد. این ماده از 18 اگزون و دهانه 45 جفت پایه تشکیل شده است ، و پروتئین محصول ژن حاوی 839 اسید آمینه در فرم بالغ آن است. یک کپی غیرطبیعی (هتروزیگوت) از FH در حدود 40٪ موارد باعث بیماری قلبی عروقی از 50 سالگی می شود. وجود دو نسخه غیر طبیعی (هموزیگوت) باعث تسریع در شروع آترواسکلروز در دوران کودکی از جمله عوارضی می شود. سطح LDL-C پلاسما به طور معکوس متناسب با فعالیت گیرنده LDL (LDL-C) است. در هموزیگوت ها ، فعالیت LDLR کمتر از 2٪ است ، در حالی که هتروزیگوت ها بسته به ماهیت جهش ها ، پردازش LDLR معیوب 2-25٪ دارند. بیش از 1000 جهش مختلف شناخته شده است.
براساس جهش های LPNSHR ، پنج کلاس اصلی FH وجود دارد:
... درجه I: LDLR به هیچ وجه سنتز نمی شود.
... درجه دوم: LDLR به درستی از شبکه آندوپلاسمی به دستگاه Golgi برای بیان در سطح سلول منتقل نمی شود.
... کلاس III: LDL به دلیل نقص در هر آپولیپوپروتئین B100 (R3500Q) یا LDL-R به درستی LDL را روی سطح سلول وصل نمی کند.
... درجه IV: LDL مجاور LDL به درستی در حفره های پوشیده از کلاترین برای آندوسیتوز گیرنده واسطه جمع آوری نمی شود.
... درجه V: LDLR به سطح سلول بر نمی گردد.
آپو-ب
Apo-B به شکل خود Apo-B100 ، آپولیپروتئین یا پروتئین اصلی لوب لیپوپروتئین است. طول ژن آن در كروموزوم دوم (2p24-p23) بین 21.08 تا 21.12 Mb قرار دارد. FH اغلب با جهش R3500Q همراه است ، که باعث تعویض آرژنین گلوتامین در موقعیت 3500 می شود. جهش روی بخشی از پروتئین است که معمولاً با گیرنده LDL همراه است ، اما اتصال توسط جهش ها مختل می شود. همانند LDL-C ، تعداد نسخه های غیر طبیعی شدت فشار خون کلسترول را تعیین می کند.
PCSK9
جهش در ژن 9 پروتئین تبدیل پروتئین subtilisin / kexin (PCSK9) با اتوزومال غالب همراه است (یعنی فقط یک نسخه غیرعادی لازم است) FH همانطور که در سال 2003 نشان داده شده است. این ژن در اولین کروموزوم (1p34.1-P32) قرار دارد و 666 اسید آمینه یک پروتئین را که در کبد بیان می شود ، رمزگذاری می کند. پيشنهاد شده است كه PCSK9 با كاهش تعداد گيرنده هاي LDL در سلول هاي كبدي ، FH را در درجه اول القا مي كند.
LPNSCHRAB1 (LDLRAP1)
ناهنجاری های موجود در ژن ARH ، که با نام LPNPRAB1 نیز شناخته می شود ، برای اولین بار در سال 1973 در یک خانواده مجزا توصیف شد. برخلاف سایر دلایل ، 2 نسخه جهش یافته ژن برای ایجاد FH (ارث مغلوب اتوزومی) لازم است. جهش های ژن تمایل به ایجاد پروتئین کوتاه شده دارند. نقش واقعی این پدیده کاملاً مشخص نیست ، با این حال ، واضح است که در اتصالات بین گیرنده های LDL و شیارهای روکش دار دارای عملکرد خاصی است. به طور معمول ، بیماران مبتلا به هایپر کلسترول مغلوب اتوزومال تظاهرات شدیدتری از بیماری نسبت به هتروزیگوتها با جهش LDL-C دارند ، اما تا حدودی سبک تر از هموزیگوت ها با جهش های ژن LDL-C هستند.
پاتوفیزیولوژی
کلسترول در یک مسیر متابولیک آنزیمی با دخالت HMG-CoA ردوکتاز سنتز می شود.
کلسترول LDL معمولاً به مدت 2.5 روز در بدن گردش می کند و سپس در سلول های کبدی به گیرنده LDL متصل می شود و تحت آندوسیتوز قرار می گیرد و منجر به جذب می شود. LDL از جریان خون خارج می شود ، سنتز کلسترول در کبد سرکوب می شود ، به دلیل کاهش فعالیت مسیر ردوکتاز HMG-CoA. در SG ، عملکرد گیرنده LDL دچار اختلال یا عدم وجود می شود و LDL با مدت زمان متوسط \u200b\u200b4.5 روز گردش می کند ، که منجر به افزایش قابل توجهی در سطح کلسترول LDL خون با سطح طبیعی سایر لیپوپروتئین ها می شود. در طی جهش های آپو B ، کاهش ترکیب ذرات LDL با گیرنده منجر به افزایش سطح کلسترول LDL می شود. دقیقاً مشخص نیست که چگونه جهشهای PCSK9 و ARH باعث اختلال عملکرد گیرنده LDL در جهش می شوند.
اگرچه آترواسکلروز در همه افراد با درجات مختلفی اتفاق می افتد ، در بیماران مبتلا به FH به دلیل سطح بالای LDL آن با سرعت بیشتری رشد می کند. شدت پیشرفت آترواسکلروز بستگی به تعداد گیرنده های LDL که هنوز بیان شده و میزان اختلال عملکرد این گیرنده ها است. در بسیاری از بیماران FH هتروزیگوت ، عملکرد گیرنده فقط تا حدی مختل شده و سطح LDL نسبتاً پایین باقی مانده است. در اشکال هموژنی شدیدتر ، گیرنده به هیچ وجه بیان نمی شود.
چندین مطالعه کوهورت از FH نشان می دهد که عوامل بیمار در هنگام داشتن ژن FH نقش مهمی در پیشرفت آترواسکلروز بازی می کنند. علاوه بر فاکتورهای خطرناک کلاسیک مانند استعمال سیگار ، فشار خون بالا (فشار خون بالا ، فشار خون بالا) و دیابت ، مطالعات ژنتیکی نشان داده است که ناهنجاریهای رایج در ژن پروترومبین (G20210A) خطر ابتلا به بیماری های قلبی عروقی را در بیماران مبتلا به FH افزایش می دهد.
مطالعات متعددی نشان داده اند که مقادیر بالای آپولیپوپروتئین A یک عامل خطر اضافی برای پیشرفت بیماری عروق کرونر قلب است. افزایش خطر همچنین در بیمارانی که ژنوتیپ خاصی از آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین (ACE) دارند ، یافت شده است.
آزمایشات مربوط به تشخیص FH
اگرچه این یک روش مقرون به صرفه برای بیماران در جستجوی موارد FH در بین اعضای خانواده در نظر گرفته شده است ، استراتژیهای دیگری نیز ارائه شده است ، مانند غربالگری عمومی در سن 16 سالگی و بالاتر. رویکرد دوم ممکن است در کوتاه مدت (5-10r) از نظر اقتصادی مقرون به صرفه تر باشد ، اما برای دراز مدت ، چنین مطالعاتی بسیار مؤثر خواهد بود ، زیرا می توان ناقل ژنهای مربوطه را تشخیص داد و درگیر پیشگیری اولیه بیماری شد.
رفتار
فرم هتروزیگوس SG
FH ، به طور معمول ، در شرایط استاندارد ، با داروهای گروه استاتین درمان می شود. استاتین ها با مهار آنزیم C- هیدروکسی-3-متیل گلوتاریل ردوکتاز (HMG-CoA ردوکتاز) در کبد کار می کنند. در همان زمان ، بیشتر گیرنده های LDL در کبد تشکیل می شود که به حذف LDL در گردش از جریان خون کمک می کند. استاتین ها در کاهش کلسترول و کلسترول LDL مؤثر هستند ، اگرچه گاهی اوقات به داروهای دیگری مانند اسیدهای صفراوی اسیدهای صفراوی (کلستیرامین یا کلستیپول) ، داروهای اسید نیکوتین یا فیبرات ، نیاز به درمان بیشتر است.
سایر عوامل خطر برای بیماری های قلبی عروقی نیاز به کنترل دارند زیرا این خطر حتی در شرایطی که سطح کلسترول کنترل می شود کمی نسبت به جمعیت عمومی باقی مانده است. کارشناسان توصیه می کنند تصمیم گیری در مورد درمان استاتین برای بیماران FH نباید براساس ابزارهای پیش بینی خطر معمول باشد (مانند مواردی که توسط مطالعه Framingham پیشنهاد شده است) ، زیرا آنها تمایل به دست کم گرفتن خطر ابتلا به بیماری های قلبی عروقی در این گروه از بیماران دارند. برخلاف بقیه جمعیت ، FH از بدو تولد دارای کلسترول بالایی است و خطر ابتلا به بیماری را در خانواده افزایش می دهد. قبل از معرفی استاتین ها ، کلوفیبات (داروی مسن تر در گروه فیبرات که اغلب علت آن سنگ کیسه صفرا است) ، پروبوکول (به خصوص در مورد زانتانای بزرگ) و تیروکسین ، برای کاهش کلسترول LDL استفاده می شد.
استفاده از ezetimibe ، که در جذب کلسترول در روده دخالت دارد ، بحث برانگیز است. اگرچه کلسترول LDL را کاهش می دهد ، اما به نظر نمی رسد که نشانگر آترواسکلروز معروف به ضخیم شدن انتیما-رسانه را بهبود بخشد. بنابراین ، در حال حاضر فواید حاصل از درمان ezetimibe در درمان FH در حال حاضر ناشناخته است.
تا به امروز ، هیچ مطالعه مداخله ای وجود ندارد که به طور مستقیم فواید کاهش مرگ و میر کلسترول را در بیماران FH نشان دهد. این احتمال وجود دارد که بسته به تعداد آزمایشات انجام شده در افراد مبتلا به پرکلسترول پلی ژنیک (که در آنها وراثت نقش کمتری دارد) ، مزایای آن آشکار شود. با این حال ، یک مطالعه مشاهده ای از یک رجیستری بزرگ انگلیس نشان داد که مرگ و میر در بیماران FH از اوایل دهه 1990 ، هنگامی که استاتین ها برای درمان معرفی شدند ، اندکی کاهش می یابد.
فرم هموزیگوت SG
درمان هموزیگوت FH دشوارتر است. گیرنده های LDL ، در هر صورت ، حداقل عمل می کنند. تنها دوزهای زیاد استاتین ها ، که اغلب بهمراه سایر داروها هستند ، در بهبود سطح لیپیدها نسبتاً مؤثر هستند. اگر درمان دارویی نتواند سطح کلسترول خون را پایین بیاورد ، می توان از LDL دیفرانسیل استفاده کرد ، یعنی از بین بردن LDL از خون در فرایندی مشابه دیالیز. در موارد بسیار شدید ، پیوند کبد ممکن است در نظر گرفته شود ، این کار گیرنده های LDL فعال طبیعی را به کبد می دهد و منجر به بهبود سریع در سطح کلسترول می شود ، اما پس از آن خطر عوارض ناشی از خود پیوند (مانند واکنش رد پیوند ، عفونت یا اثر منفی از سیتوستاتیک) درمان لازم برای متوقف کردن پاسخ بدن به پیوند). سایر روشهای جراحی عبارتند از: جراحی بای پس جزئی ایلئال ، که در آن بخشی از روده کوچک در جذب مواد مغذی دخیل نیست ، از این رو کلسترول ، علاوه بر این ، آناستوموز پورتوکاال ، که در آن ورید پورتال به گاوی ورید تحتانی متصل است ، که اجازه می دهد تا خون و مواد مغذی از روده دور شود. کبد. مهار پروتئین انتقال میکروزومی تری گلیسیرید ، به عنوان مثال ، با استفاده از داروی AEGR-733 ، که در حال حاضر مورد بررسی قرار می گیرد و تزریق پروتئین نوترکیب انسانی پروتئین A1 آپولیپوپروتئین A1 به عنوان یک گزینه درمانی مورد بررسی قرار می گیرد. اعتقاد بر این است که ژن درمانی جایگزینی برای درمان آینده است.
بیماران کودک
با توجه به اینکه FH از بدو تولد وجود دارد و تغییرات آترواسکلروتیک می تواند در اوایل زندگی شروع شود ، درمان گاهی اوقات برای جوانان یا حتی نوجوانان با علائم بیماری قلبی عروقی ضروری است ، که در افراد عادی باید در زندگی بعدی نشان داده شود. برای افزایش امنیت ، بسیاری از پزشکان ترجیح می دهند از اسیدهای صفراوی اسید و فنبنها در کودکان استفاده کنند زیرا مجوز آنها برای استفاده در کودکان است. با این وجود ، به نظر می رسد استاتین برای کودکان بزرگتر و بزرگسالان بی خطر و مؤثر است.
یک هیئت متخصص بین رشته ای در سال 2006 توصیه کرد که درمان ترکیبی زودرس در کودکان مبتلا به FH هموزیگوس در معرض خطر بیشتر باید با دیفرانسیل LDL ، استاتین ها و مهار کننده های جذب کلسترول باشد.
همهگیرشناسی
در اکثر جمعیت مورد مطالعه ، FH هتروزیگوت در حدود 1: 500 نفر رخ می دهد ، اما همه آنها علائم مربوط را نشان نمی دهند. هموزیگوس FH در حدود 1: 1 000،000 مورد رخ می دهد.
جهش های LDLD در بعضی از جمعیت ها بیشتر اتفاق می افتد ، به دلیل پدیده ژنتیکی معروف به اثر بنیانگذار - آنها توسط گروه کوچکی از افراد ایجاد شده اند که یک یا چند نفر از آنها حامل جهش ها هستند. آفریقایی ها ، فرانسوی کانادایی ها ، مسیحیان لبنانی و فنلاندی ها دارای جهش خاصی هستند که باعث می شود FH در این گروه ها بسیار شایع باشد. جهشهای ApoB در اروپای مرکزی شایع تر است.
تاریخ
پزشک نروژی پروفسور K. مولر برای اولین بار صفات جسمی ، کلسترول بالا و میراث غالب اتوزومال غالب را در سال 1938 مرتبط کرد. در اوایل دهه 1970 و 1980 ، علت ژنتیکی FH توسط پروفسور جوزف ال گلدشتاین و پروفسور مایکل اس. براون در دالاس ، تگزاس شرح داده شد. در ابتدا ، آنها افزایش فعالیت HMG-CoA ردوکتاز را مشاهده کردند ، اما مطالعات نشان داده اند که این میزان کلسترول بسیار غیر طبیعی در بیماران FH را توضیح نمی دهد.
سپس تأکید به سمت ترکیب LDL با گیرنده آن و عواقب ترکیب آشفته بر متابولیسم ، که معلوم شد مکانیسم اصلی SG است ، جابجا شد. پس از آن ، جهش های بی شماری در پروتئین با تعیین توالی به طور مستقیم مشخص شد. در سال 1985 آنها به دلیل کشف کلسترول و متابولیسم لیپوپروتئین جایزه نوبل پزشکی را دریافت کردند.
(SGHS) یک آسیب شناسی ارثی است که با افزایش قابل توجهی در میزان لیپوپروتئین های با چگالی کم (LDL) در جریان خون و ریسک بالای توسعه اولیه بیماری عروق کرونر قلب مشخص می شود. در بیشتر موارد ، بدون علامت است. گاهی اوقات درد قفسه سینه ، تاول در بازوها ، زانوها و اطراف چشم ، تاندون و رسوبات زیر جلدی کلسترول وجود دارد. روشهای اصلی تشخیصی ، جمع آوری تاریخچه ارثی ، آزمایش خون کلسترول تام و کلسترول LDL است. برای درمان از رژیم غذایی کاهنده لیپیدها ، فعالیت بدنی منظم ، تصحیح دارو با داروهای کاهش دهنده چربی ، دیفرانسیل لیپوپروتئینهای آتروژنیک استفاده می شود.
ICD-10
E78.0 هایپر کلسترول خون خالص
اطلاعات کلی
مترادف برای هایپرکلسترولمی خانوادگی ، فشار خون بالا و ارثی است. این یک بیماری مستقل نیست ، بلکه حالت مستعد ابتلا به بیماری های قلبی عروقی - آترواسکلروز عروقی ، بیماری ایسکمیک قلب ، انفارکتوس حاد میوکارد است. اطلاعات در مورد شیوع FHC بسیار متفاوت است ، زیرا در بسیاری از موارد آسیب شناسی تشخیص داده نشده است. فراوانی شکل هتروزیگوت ، که در آن بیمار یک ژن معیوب از یک جفت دارد ، در 108-300 نفر 1 مورد است. شکل هموزیگوت ، که با وجود دو ژن جهش یافته در آلل مشخص می شود ، شدیدتر است و بسیار کمتر اتفاق می افتد - در 1 نفر در 1 میلیون. در بین انواع مختلف فشار خون بالا ، HCS خانوادگی 10٪ موارد را شامل می شود.
دلایل
FHC یک آسیب شناسی غالب اتوزومی غالب است که در اثر جهش در ژن های متابولیسم LDL و فعالیت گیرنده های آنها ایجاد می شود. در حضور یک ژن معیوب در یک جفت ، پرکلسترول خون هتروزیگوت رخ می دهد - یک نقض خفیف تا متوسط \u200b\u200bمتابولیسم چربی. در موارد نادر ، بیماران دارای دو ژن تغییر یافته زوج (از مادر و پدر) هستند ، هیپرکلسترول خون هموزیگوس ایجاد می شود - یک اختلال شدید متابولیسم چربی با یک دوره بدخیم. هایپر کلسترول خون خانوادگی در اثر جهش در یکی از ژنهای زیر ایجاد می شود:
- LDLR. این ژن عملکرد گیرنده LDL را که عمدتا در سطح سلولهای کبدی قرار دارد ، تعیین می کند. در صورت جهش ، فعالیت آن کاهش می یابد ، روند اتصال و دفع لیپوپروتئین های در گردش خون از جریان خون مختل می شود. بیش از 1600 نوع جهش ژن LDLR شناسایی شده است. سهم آنها در کل SGHS 85-90٪ است.
- APOB. نقص ژن منجر به تغییر در ساختار آپولیپوپروتئین B100 ، که بخشی از LDL است ، می شود که اتصال آنها به گیرنده را تضمین می کند. تغییرات جهشی در APOB در 5-10٪ از بیماران مبتلا به هایپرکلسترول ارثی وجود دارد. آنها باعث افزایش کمتری در کلسترول LDL نسبت به جهشهای LDLR می شوند.
- PCSK9. این ژن کد آنزیمی پروپروتئین تبدیل شده با subtilisin-kexin نوع 9 را رمزگذاری می کند ، که باعث تخریب گیرنده های LDL می شود. جهش در ژن PCSK9 فعالیت آنزیم را افزایش می دهد و در نتیجه تعداد گیرنده ها کاهش می یابد. این نوع آسیب شناسی در 5٪ موارد FHC رخ می دهد.
پاتوژنز
در قلب هیپر کلسترول خانوادگی یک افزایش ژنتیکی در سطح LDL تعیین می شود. بیشتر اوقات در اثر کاهش فعالیت یک گیرنده خاص که مسئول دفع لیپوپروتئین ها است ایجاد می شود. LDL ذره آتروژن ترین است. پلاکهای آترواسکلروتیک هنگام جمع شدن در فضای subendothelial تشکیل می شوند. هرچه سطح لیپوپروتئینهای با چگالی کم در خون بالاتر باشد ، روند آن شدت بیشتری خواهد داشت.
LDL بدتر از همه در افراد مبتلا به هایپرکلسترول اولیه هموزیگوت است: هر دو ژن زوج دارای جهش هستند ، عملکرد گیرنده بیش از 50٪ کاهش می یابد ، غلظت LDL زیاد است و تصحیح آن با دارو و رژیم غذایی دشوار است. آترواسکلروز و عوارض آن در کودکی و بزرگسالی بروز می کند. در هایپرکلسترولمی از نوع هتروزیگوت ، فقط یک ژن معیوب است ، نیمی یا بیشتر گیرنده ها عملکردی دارند ، مقدار LDL افزایش می یابد ، اما خود را برای مدت طولانی از نظر بالینی نشان نمی دهد. اغلب ، تصلب شرایین ، بیماری عروق کرونر یا انفارکتوس میوکارد اولین علامت FHC است.
علائم
FHC از بدو تولد ایجاد می شود ، اما اغلب علائم بالینی خاصی ندارد. این تشخیص با تاخیر در تظاهرات بیماریهای قلبی عروقی مانند بیماری ایسکمیک قلب ، انفارکتوس میوکارد ، آترواسکلروز ایجاد می شود. علائم فشار خون بالا در کمتر از نیمی از بیماران مشاهده می شود. حدود یک سوم از بیماران مبتلا به زانترماس تاندون ایجاد می کنند - مهرهای ساخته شده از یک ماده چربی مانند (کلسترول) که بر روی تاندون ها احساس می شود. گره ها به راحتی قابل مشاهده شدن روی دست ها هستند. کلسترول در زیر پوست پلک ها ، در نزدیکی چشم ها به شکل زانتلماس قرار می گیرد - گره های زرد یا مسطح که رنگ خاصی ندارند.
علامت پاتوژنومیک SGS قوس لیپوئیدی قرنیه است. این مجموعه کلسترول در امتداد لبه قرنیه است که در معاینه چشم پزشکی یافت می شود و مانند یک لبه سفید یا خاکستری به رنگ سفید است. در بعضی موارد ، بیماران از درد و ناراحتی در ناحیه قفسه سینه ، بثورات آبکی روی پوست دست ، آرنج و زانوها یاد می کنند. در مرحله توسعه آترواسکلروز علائم موزائیک آسیب به اندام های داخلی نشان داده می شود.
عوارض
در صورت عدم درمان ، فشار خون کلسترول اولیه هموزیگوت در ایجاد آترواسکلروز تا 20 سالگی نقش دارد ، امید به زندگی بیماران از 30 سال فراتر نمی رود. بیماران بدون درمان با پاتولوژی هتروزیگوت خطر بالاتری از ابتلا به بیماری عروق کرونر دارند ؛ تا سن 60 سالگی ، این تشخیص در 85.5٪ از مردان و در 53٪ از خانمها تأیید می شود. متوسط \u200b\u200bامید به زندگی برای آقایان 53 سال ، برای خانمها 62 سال است. IHD باعث مرگ نیمی از مردان مبتلا به هیپرکلسترول هتروزیگوت ارثی ارثی می شود. حدود 20٪ موارد انفارکتوس میوکارد قبل از 45 سالگی با وجود FHC همراه است.
تشخیصی
بیماران توسط پزشک معالج ، متخصص قلب و عروق ، متخصص ژنتیک معاینه می شوند. قدم مهم در تشخیص ، جمع آوری تاریخچه شخصی و خانوادگی است. سن بیمار و زمان شروع علائم در نظر گرفته می شود ، زیرا اولین اولیه مشخصه آسیب شناسی ارثی است. به نفع تشخیص هیپر کلسترول خانوادگی ، وجود دو یا چند نفر از نزدیکان (به ویژه کودکان) با کلسترول خون بالا ، زانتوما و / یا قوس لیپوئید قرنیه در نظر گرفته شده است. وظیفه اصلی تشخیص افتراقی محرومیت از فشار خون بالا ثانویه است. معاینه بیماران به روشهای زیر انجام می شود:
- معاینهی جسمی. لمس دقیق تاندون های پا ، پاها و دست ها ، زانتوم را نشان می دهد. وجود قوس لیپوئیدی کامل یا جزئی بر روی قرنیه مشخص می شود ؛ در افراد جوان تر از 45-48 سال سن نشان دهنده FHC است. عدم وجود زانتانام ، زانتلاسم و قوس قرنیه ، وجود پرکاری کلسترول خون را از بین نمی برد.
- لیپیدوگرام. مطالعه جامع آزمایشگاهی از پروفایل لیپید ، آموزنده ترین روش تشخیص است. شاخص کلسترول تام در آسیب شناسی هتروزیگوت 7/14-14 میلی مول در لیتر ، با آسیب شناسی هموزیگوت - 14-26 میلی مول در لیتر است. سطح LDL به ترتیب به 3.3-4.9 میلی مول در لیتر و تا 4.15-6.5 میلیمول در لیتر افزایش می یابد.
- غربالگری ژنتیکی. در صورت عدم امكان تشخيص از طريق ساير روشها ، و نيز تهيه برنامه درماني بهينه ، شناسايي جهش ها و ماهيت آنها ضروري است. 80٪ از بیماران در ژن های LDLR ، APOB یا PCSK9 نقص دارند. در 20٪ باقی مانده ، تغییرات ژنتیکی حتی با علائم گسترده FHC تشخیص داده نمی شوند.
درمان هایپرکلسترولمی خانوادگی
درمان شامل مجموعه اقدامات با هدف کاهش مقدار LDL است. تاکتیک ها با توجه به شکل فشار خون بالا ، انحراف پروفایل لیپیدها از هنجار ، شدت علائم و سن بیمار تعیین می شود. بخش قابل توجهی از روشهای درمانی به صورت سرپایی با نظارت منظم بر اثربخشی توسط پزشک معالج انجام می شود. بیماران مشخص می شوند:
- دارو درمانی. از داروهایی استفاده می شود که سطح لیپیدها را در پلاسمای خون کاهش می دهد. مناسب ترین ترکیب استاتین ها ، فیبرات ها ، گیرنده های اسیدهای صفراوی و مهار کننده های جذب کلسترول در روده است.
- اصلاح سبک زندگی. همه عوامل خطر برای هایپرلیپیدمی از این امر مستثنا هستند: قطع کامل سیگار ، کنترل فشار خون ، عادی سازی وزن بدن ، ورزش منظم مورد نیاز است. رژیم درمانی مبتنی بر محدود کردن میزان چربی اشباع و چربی ترانس است. مصرف روزانه کلسترول از غذا - بیش از 200 میلی گرم نیست.
- دیفرانسیل LDL. با توجه به نوع هم چربی خون پرکلسترول ، درمان دارویی اغلب به اندازه کافی مؤثر نیست. روش هایی برای حذف لیپوپروتئین ها از خون انجام می شود. همچنین در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر و تصلب شرایین با FHC هتروزیگوت می تواند نشان داده شود ، بخصوص در صورتی که دارو اثر مثبت مورد انتظار را نداشته باشد.
- تحریک گیرنده های LDL. به تازگی ، درمان بیماری زا از FHC در عمل پزشکی معرفی شده است. دارویی استفاده می شود که باعث افزایش تعداد گیرنده های LDL در سلولهای کبدی می شود. در نتیجه ، ضبط و دفع لیپوپروتئین ها از بدن تقویت می شود.
پیش بینی و پیشگیری
دوره مطلوب فشار خون بالا در خانواده به احتمال زیاد با نوع هتروزیگوت ، درمان زودرس و کنترل دوره ای میزان کلسترول در طول زندگی همراه است. با توجه به ماهیت ارثی آسیب شناسی ، جلوگیری از پیشرفت آن غیرممکن است. اقدامات پیشگیرانه با هدف تشخیص زودرس هیپر کلسترول خون انجام می شود که احتمال ابتلا به آترواسکلروز ، بیماری عروق کرونر ، انفارکتوس عضله قلب را کاهش می دهد. برای این کار ، غربالگری آبشار - مطالعه میزان چربی خون در همه نزدیکان بیمار انجام می شود.
آموزش پزشکی
آموزش پزشکی
© PSHENNOVA V.S.، 2016 UDC 616.153.922-008.61-055.5 / .7
Pshennova V.S FAMILY HYPERCHOLESTERINEMIA
GBOU VPO "RNIMU آنها را. N.I. پیروگوف "وزارت بهداشت روسیه ، 117997 ، مسکو ، روسیه
hy هیپرکلسترولمی خانوادگی (FH) علت بروز زودرس بیماری های قلبی عروقی در جوانان است. در این بیماری سطح بالایی از کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم ثبت شده و سابقه خانوادگی ردیابی می شود ، اما امروزه هیچ معیار بین المللی واحدی برای تشخیص FH وجود ندارد. سوال تشخیص و درمان FH تا به امروز قابل توجه است. همه ساله جهش های جدید و جدید ژن کشف می شود و منجر به FH می شود. این مقاله مروری بر آثاری است که نمایی مدرن از این مشکل ارائه می دهد.
واژگان کلیدی: فشار خون بالا خانواده؛ بیماری های قلبی عروقی؛ سن جوانی؛ جهش ژنتیکی
برای استناد: Pshennova V.S. هایپرکلسترولمی خانوادگی. مجله پزشکی روسیه ، 2016؛ 22 (5): 272-276. DOI 10.18821 / 0869-2106-2016-22-5-272-276
برای مکاتبات: Pshennova Veronika Sergeevna ، Cand. عسل. علمی ، دستیار گروه بیماریهای داخلی MBF GBOU VPO "دانشگاه ملی علوم تحقیقات ملی روسیه به نام N.I. Pirogov "وزارت بهداشت روسیه ، مسکو ، پست الکترونیکی: [ایمیل محافظت شده]
Pshennova V.S. خانواده HYPERCHOLESTEROLEMIA N.I. پیروگوف دانشگاه علوم پزشکی تحقیقات ملی روسیه ، 117997 ، مسکو ، روسیه
hy هیپرکلسترولمی خانوادگی از جمله دلایل بروز زودرس بیماریهای قلبی عروقی در بیماران در سن جوان است. در این بیماری سطح بالایی از کلسترول لیپوپروتئینهای با چگالی کم ثبت شده و آنامز خانوادگی ردیابی می شود. با این حال ، امروزه هیچ معیار بین المللی یکپارچه برای تشخیص فشار خون بالا وجود ندارد. موضوع تشخیص و درمان کم کاری کلسترول همچنان واقعیت دارد. با هر سال جهش های ژن جدید و در عین حال جدید که منجر به هیپرکلسترولمی می شوند کشف می شوند. مقاله واقعی مرور نشریات ارائه شده از دیدگاه مدرن در مورد این مشکل است. واژه\u200cهای کلیدی: هایپرکلسترولمی خانوادگی؛ بیماری های قلبی عروقی؛ سن جوانی؛ جهش ژنتیکی
برای استناد: Pshennova V.S. قند خون خانواده. Rossiiskii meditsinskii zhurnal (مجله پزشکی فدراسیون روسیه ، مجله روسی). 2016؛ 22 (5): 272-276 (در روسی.). DOI 10.18821 / 0869-2106-2016-22-5-272-276 برای مکاتبات: Veronika S. Pshennova ، نامزد علوم پزشکی ، دستیار گروه پزشکی داخلی دانشکده پزشکی Medicobiologic N.I. پیروگوف دانشگاه علوم پزشکی تحقیقات ملی روسیه ، 117997 ، مسکو ، روسیه. پست الکترونیک: [ایمیل محافظت شده]
تضاد منافع. نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند. منابع مالی. این مطالعه حمایت مالی نداشت.
دریافت 27.04.16 پذیرش 24.05.16
هایپر کلسترول خون خانوادگی (FH) گروهی از اختلالات ژنتیکی ارثی است که منجر به افزایش شدید غلظت کلسترول در خون می شود. بیشتر اوقات ، FH به صورت غالب اتوزومی به ارث می رسد و با اختلال در کلسترول و متابولیسم چربی ناشی از جهش در ژن برای گیرنده لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) مشخص می شود. در چنین بیمارانی ، از قبل در دوران کودکی ، افزایش کلسترول خون و سطح LDL مشاهده شده است ، که منجر به رشد زودرس و تهاجمی آترواسکلروز و عوارض قلبی عروقی آن می شود.
تأثیر کلسترول در بدن انسان برای مدت زمان طولانی مورد مطالعه قرار گرفته است. دانشمند روسی N.N. اولین کسی بود که نظریه ای درباره نقش اصلی کلسترول در پاتوژنز آترواسکلروز پیشنهاد داد. آنیچکوف در سال 1913 SG در سال 1938 توسط پزشک-دانشمند نروژی K. مولر به عنوان یک "خطای متابولیک مادرزادی" توصیف شد که منجر به بالا رفتن کلسترول خون و انفارکتوس میوکارد (MI) در جوانان می شود. مولر نتیجه گرفت که SG به عنوان یک صفت غالب اتوزومی منتقل می شود که توسط یک ژن واحد تعیین می شود. در سال 1986 ، دانشمندان آمریکایی جوزف ال گلدشتاین و مایکل س. براون به خاطر کار خود در تنظیم متابولیسم کلسترول در بدن انسان و توضیح علل FH ، جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی را دریافت کردند.
SG اغلب اوقات - از 1/200 تا 1/500 در اروپا - یافت می شود. در سرتاسر جهان ، 20 تا 35 میلیون نفر از این بیماران وجود دارد ، در فدراسیون روسیه تقریباً 287 - 700 هزار بیمار مبتلا به FH وجود دارد که کمتر از 5٪ از کل بیماران مبتلا به فشار خون بالا است.
تا به امروز ، شایع ترین علت منتهی به FH جهش در گیرنده LDL (LDLR) ، آپولیپروتئین B (apoB) ، PC8K9 (پروتئین تبدیل پروتئین سابتیلیسین / ککسین نوع 9) و جهش در ژن LDL-AB1 (پروتئین آداپتور LDL 1) است.
ژن LPNPR. تا به امروز ، بیش از 1700 جهش مختلف در این ژن وجود دارد که در 85-90٪ موارد FH ایجاد می کند. سطح LDL در پلاسما معکوس با فعالیت LDL است. در بیماران با نوع هموزیگوت ، فعالیت LDLR کمتر از 2٪ است ، در حالی که در هتروزیگوتها بسته به ماهیت جهشها از 2 تا 25٪ است.
براساس جهش های LDLD ، پنج کلاس اصلی FH وجود دارد:
♦ کلاس I - LDLR به هیچ وجه سنتز نمی شود.
درجه دوم - LDLR به طور نادرست از شبکه آندوپلاسمی به دستگاه Golgi جهت نمایش در سطح سلول منتقل می شود.
آموزش پزشکی
III کلاس III - LDL به دلیل نقص apoB-100 یا LDL به درستی به سطح سلول وصل نمی شود.
class کلاس IV - LDLR به درستی در حفره های پوشیده از کلاترین (پروتئین غشایی که در فرآیندهای جذب و انتقال مواد مختلف دخیل است) برای آندوسیتوز واسطه گیرنده جمع نمی شود.
♦ درجه V - LDLR به سطح سلول بر نمی گردد.
ApoV جهش روی بخشی از پروتئین است که به طور معمول به LDL-C متصل می شود ، به طوری که آنها به هم نپیوندند. همانند LDL-C ، تعداد نسخه های غیر طبیعی شدت فشار خون کلسترول را تعیین می کند. به عنوان علت FH ، در مقایسه با جهش های LDL-C نسبتاً نادر است.
RSBK9 جهش این ژن عمدتا به دلیل کاهش تعداد LDLR در سلولهای کبدی باعث بروز FH می شود. جهش ها هم از نظر نوع مغلوب اتوزومال و هم غالب اتوزومال امکان پذیر است.
LPNPR-AB1. ناهنجاری های موجود در ژن LDL-AB1 منجر به این واقعیت می شود که داخلی سازی (غوطه وری مولکول های گیرنده در داخل سلول) نمی تواند رخ دهد و همه گیرنده های LDL روی غشای سلول جمع می شوند. برخلاف سایر دلایل ، جهش این ژن دارای یک حالت ارثی اتوزومال مغلوب است. جهش های ژن تمایل به ایجاد پروتئین کوتاه شده دارند.
همه این جهشها منجر به ایجاد اختلال در ساختار یا عملکرد گیرنده های LDL روی سلولهای سوماتیک (کبد و سایرین) و / یا تعداد آنها می شود یا به اختلال در ساختار مولکولهای apoB-100 و apoC ، اجزای پروتئینی لیپوپروتئینها منجر می شود. در نتیجه ، سنتز ، انتقال و اتصال LDL در سلول مختل می شود.
شدت تصویر بالینی و سن رشد بیماری توسط دولت LDL-C مشخص می شود. بر این اساس ، همه بیماران را می توان به دو گروه تقسیم کرد - هتروزیگوت و هموزیگوت. در بیمارانی که یک کپی غیر طبیعی از ژن LDL-C دارند (هتروزیگوت وقتی کودک ژن های جهش یافته را از یکی از والدین دریافت می کند) ، بیماری قلبی عروقی (CVD) می تواند به اندازه کافی زودرس (اغلب بین سنین 30 تا 40 سالگی) رخ دهد. وجود دو نسخه غیر طبیعی (هموزیگوت ، کودک ژن های جهش یافته را از طرف والدین دریافت می کند) می تواند باعث بروز CVD شدید حتی در دوران کودکی شود. علاوه بر این ، شیوع در جمعیت اشکال هتروزیگوت بسیار بیشتر از شکل های هموزیگوس است.
تظاهرات بالینی
معیارهای بالینی FH:
levels مقادیر زیادی کلسترول تام و LDL در پلاسمای خون.
history سابقه خانوادگی قند خون؛
♦ رسوب کلسترول در بافت ها (زانتلاسما ، زانتوماس تاندون ها ، قوس سالخورده (قوس لیپوئید قرنیه))
♦ بروز زودرس عوارض قلبی عروقی در بیمار و / یا نزدیکان وی.
Heterozygous FH
هایپرکلسترولمی در بیماران با فرم هتروزیگوت از بدو تولد مشاهده می شود ، شدت آن با افزایش سن افزایش می یابد. سطح کلسترول کل در این بیماران 2 برابر بیشتر از افراد سالم و تقریباً 9-14 میلیمول در لیتر است ، در حالی که معمولاً سطح تری گلیسیریدها و لیپوپروتئینهای با چگالی بالا (HDL) بالا نمی رود.
زانتوماس تاندون یک ویژگی تشخیصی ویژه FH در نظر گرفته می شود. زانتوماس تاندون در هر سنی اتفاق می افتد (در تاندون آشیل و تاندونهای اکستانسور انگشتان شایع تر است ، اما در تاندون های زانو و سه سر نیز ممکن است رخ دهد) ، زانتوم توبرکی یا زانتیلاسم در بیماران جوان تر از 20-25 سال.
وجود قوس قرنیه سالخورده و زانتیلاسم برای بیماران مبتلا به فنوتیپ FH هتروزیگوت زیر 45 سال معمولی تر است.
علائم ذکر شده در طول معاینه فیزیکی در کلیه بیماران مبتلا به FH وجود ندارد ، اما در صورت وجود پزشک باید به FH شک کند و آزمایش های لازم را برای تعیین سطح لیپیدها تجویز کند.
مطالعات انجام شده در این بیماران حتی قبل از ظهور داروهای مؤثر در کاهش لیپیدها (استاتین ها) نشان داده است که بدون درمان خاص (یعنی هیپولیپیدمی) ، بیماری کرونر قلب (CHD) در هتروزیگوت های نر به طور متوسط \u200b\u200bدر سن 30-40 سالگی بروز می کند ، و جنس ماده - 10-15 سال بعد. در صورت عدم درمان FH هتروزیگوت ، احتمال ابتلا به انفارکتوس میوکارد قبل از سن 30 سالگی در مردان 5٪ است.<1%, к 50 годам - 50 и 15% и к 60 годам - 85 и 50% соответственно. Таким образом, выживаемость в таких семьях, особенно среди мужчин, существенно снижена. В популяции пациентов с ранней ИБС частота гетерозиготной СГ резко повышена, примерно в 20-30 раз. Считается, что СГ, являющаяся наиболее частой причиной ранней ИБС вследствие дефекта отдельного гена, ответственна приблизительно за 5% всех случаев ИМ у пациентов в возрасте до 60 лет. Несмотря на то что СГ является моногенным заболеванием, скорость развития атероскле-ротического поражения кровеносных сосудов у разных пациентов иногда значительно различается. Существенная разница в сроках появления и тяжести атеросклеро-тических осложнений отмечена даже среди носителей одной и той же мутации .
هموزیگوس FH
فرم هموزیگوت وقتی اتفاق می افتد که کودک دو آلل LDLR جهش یافته از والدین به ارث می برد. به عنوان یک قاعده ، تظاهرات بالینی به این شکل از اوایل شروع می شود و بسیار شدیدتر از بیماران با فرم هتروزیگوت است. به دلیل عدم وجود کامل LDLR یا کاهش شدید فعالیت آنها (حداکثر 2 تا 25٪ از هنجار) ، میزان کلسترول شدید شدید ایجاد می شود. در عین حال ، سطح LDL در بیماران با فرم هموزیگوت 5-10 برابر بیشتر از بیماران سالم است و می تواند به 15-20 میلی مول در لیتر برسد. سطح HDL معمولاً کم است. این بیماری با زانفوماتوز پوستی تلفظ شده (زانتومای مسطح در پشتی غشاهای بین دنده ای دستها ، باسن ، در ناحيه اولنار و پوپلیتیال) ، آسیب به ریشه آئورت و دریچه آئورت مشخص می شود. ممکن است توسعه زانتانهای غده ای در طرف اکستانسور آرنج و زانوها بعدا ظاهر شود. زانتوماس تاندون در هموزیگوتها در 100٪ موارد وجود دارد. سابقه تاندوواژینیت مکرر آشیل امکان پذیر است. عوارض قلبی و عروقی به دلیل رشد تهاجمی آترواسکلروز در چنین بیمارانی می توانند از قبل در دوران کودکی ایجاد شوند (آنژین صدری ، نقص دریچه آئورت و غیره). برخی موارد از پیشرفت MI در کودکان مبتلا به FH در دو سالگی تشریح شده است. امید به زندگی چنین بیماران بدون درمان از 30-20 سال تجاوز نمی کند.
آموزش پزشکی
میزان پیشرفت بیماری در هتروزیگوت ها و هموزیگوت ها غیرقابل پیش بینی است ؛ علاوه بر این ، اساس تظاهرات بالینی حاد آترواسکلروز ، مانند سندرم حاد عروق کرونر ، سکته مغزی و گانگرن ، بی ثبات کننده پلاک آترواسکلروتیک با تشکیل ترومبس بعدی است.
بنابراین ، FH یک بیماری چند عاملی است که دارای یک میل ژنتیکی است. خطر بروز عوارض در این بیماری نه تنها در میزان اختلال در متابولیسم LDL ، بلکه با وجود سایر عوامل خطرزا (سیگار کشیدن ، فشار خون شریانی ، دیابت و غیره) مشخص می شود. در سالهای اخیر نشان داده شده است كه نقص سایر ژنهایی كه با متابولیسم LDL همراه نیستند می توانند از عوامل خطر باشند.
مثال بالینی
بیمار P. ، متولد 1973 ، با شکایت از سردرد ، عمدتاً در نیمه سمت راست ، حالت تهوع ، گاهی استفراغ ، سرگیجه ظاهر شد و در پس زمینه افزایش فشار خون ظاهر شد.
از بیهوشی مشخص شده است که از سال 2006 فشار خون شریانی با حداکثر افزایش فشار خون تا 230/140 میلی متر جیوه ثبت شده است. هنر. در طول معاینه ، میزان کلسترول شدید شدید (کلسترول\u003e 10 میلی مول در لیتر با دیس لیپیدمی) نشان داده شد. در سال 2007 ، وی دچار یک تصادف حاد مغزی (ACVA) در سیستم مهره ، در سال 2008 - سکته مغزی ایسکمیک مکرر در شریان مغزی میانی راست ، در سال 2009 ، در برابر بحران فشار خون بالا ، یک حمله ایسکمیک گذرا بود. او به طور مداوم آملودیپین 5 میلی گرم در شب ، کنسرو 5 میلی گرم در صبح ، آتاکاند 8 میلی گرم در صبح ، ترومبو ACC 100 میلی گرم در روز مصرف می کند. در مقابل پس زمینه درمانی ، در بهزیستی بهبود یافته است ، کاهش فشار خون است. بیمار از درمان هیپولیپیدمی خودداری کرد. با این حال ، یک سال بعد بدتر شدن اوضاع رخ داده است ، شکایات فوق در پس زمینه بی ثبات سازی فشار خون شایع تر شد. برای چندین ماه ، بیمار به دنبال کمک نبود ، پس از یک بحران فشار خون دیگر که یک آمبولانس فراخوانده شد ، یک ECG عدم ثبات خون رسانی به دیواره خلفی (امواج T منفی) را فاش کرد ، بیمار فوراً در بیمارستان بستری شد.
وراثت: پدر از سنین پایین فشار خون شریانی ، هایپرلیپیدمی رنج می برد.
عادات بد: سیگار کشیدن تا 15 سیگار در روز ، الکل سوء استفاده نمی کند.
آسیب شناسی همزمان: پسوریازیس ، گاستریت فرساینده ، آسم برونش. بیماری عروق مغزی (CVD). آنسفالوپاتی دیس گردش خون مرحله سوم. پدیده های باقیمانده از اختلالات مکرر گردش خون در مغز در جبهه های جبهه ای راست و جناح چپ. آترواسکلروز مغزی. تنگی آترواسکلروز شریانهای اصلی مغز. صرع علامتی کانونی با تشنج عمومی و متمرکز ثانویه. اختلال شخصیت ارگانیک به دلیل بیماری عروقی مغز با صرع صرع با فرکانس متوسط \u200b\u200bو سندرم آستنودپرسین.
تاریخچه آلرژیک: استفاده از استرپتوزید باعث خفگی می شود ، تالک باعث درماتیت ، ادم موضعی ، نیش زنبور عسل می شود - ورم کوینک.
وضعیت عینی در زمان پذیرش: شرایط رضایت بخش. پوست از رنگ و رطوبت طبیعی برخوردار است ، بدون بثورات. در ریه ها ، تنفس وزیکولی در کلیه بخش ها انجام می شود ، خس خس سینه وجود ندارد. تنفس 17 در 1 دقیقه. صداهای قلب خفه می شوند ، لهجه تون II بالاتر از آئورت است ، هیچ زمزمه ای وجود ندارد. ریتم درست است ضربان قلب 64 در 1 دقیقه ، فشار خون 180/90 میلی متر جیوه. زبان مرطوب ، پوشیده از شکوفه سفید. شکم در لمس نرم است ، بدون درد در اپی گاستریوم ، متورم نیست. کبد بزرگ نشده است. صندلی: عادی. دیسوریا وجود ندارد.
معاینه آزمایشگاهی آزمایش خون بالینی بدون آسیب شناسی؛ تجزیه و تحلیل بیوشیمیایی: گلوکز 4.7 (6.85-6.10) میلی مول در لیتر ؛ تری گلیسیرید 0.9 (0.32-1.71) mmol / l؛ کلسترول کل 10.5 (3.70 - 5.17) میلی مول در لیتر ؛ کلسترول HDL 2.1 (0.90-1.90) mmol / l؛ کلسترول VLDL 0.52 (0.00-1.00) میلی مول / لیتر؛ کلسترول LDL 7.37 (0.00-2.59) mmol / L.
داده های تحقیق ابزاری. نوار قلب: ریتم سینوسی ، 66 در 1 دقیقه؛ موقعیت عمودی محور الکتریکی قلب؛ تغییرات میوکارد متوسط \u200b\u200bبه شکل موج T منفی در سرب III ، aVF.
در مورد اكوكارديوگرافي: ريشه و آئورت صعودي كه براي تجسم قابل دسترسي است ، گشاد نمي شوند ، فشرده مي شوند. حفره های قلب در حد مجاز است. هیپرتروفی میوکارد بطن چپ متوسط. انقباض جهانی میوکارد بطن چپ رضایت بخش است. مناطق نقض انقباض محلی آشکار نشده است. تراکم دریچه های دریچه آئورت. نارسایی آئورت ثبت نشده است. آب بندی جزوات دریچه میترال. تغییر مجدد میترال از درجه I-II. مراجعه مجدد Tricuspid از درجه 1. فشارخون ریوی مشخص نشده است.
توموگرافی کامپیوتری چند قطبی از مغز: عواقب سکته مغزی قبلاً منتقل شده در نوع ایسکمیک در حوضه شریان مغزی میانی راست ، شریان مغزی میانی چپ. تغییرات کانونی تنها در ماده مغز ، احتمالاً منشاء عروقی.
دوپلکس / angioscanning از بخشهای برون مرزی شریان های براکیوسیفالی با نقشه برداری از جریان خون: علائم اکو از آترواسکلروز شریان های براکیو سفالی و تنگی در کوفتگی شریان های کاروتید مشترک از هر دو طرف: 30٪ در سمت راست ، 20٪ در سمت چپ. مداخلات تنگی در دهان شریانهای کاروتید داخلی از دو طرف: در سمت راست 45-50٪ ، در سمت چپ 30٪. هیچ پویایی در مقایسه با پروتکل مطالعه قبلی وجود ندارد.
سونوگرافی اندام های شکمی و کلیه ها: هیچ آسیب شناسی مشخص نشده است.
مشاوره مغز و اعصاب. نتیجه گیری: CVB. انسفالوپاتی دیسیر گردش کننده درجه III ، پیدایش مختلط (آترواسکلروتیک ، فشار خون بالا) ، جبران خسارت در سیستم شریانی مهره-بازیلار. اثرات باقیمانده از حوادث مکرر مغزی عروق مغزی در سیستم شریانی مهره بربازیلار از سال 2007 ، نیمکره راست از سال 2008 و نیمکره سمت چپ از سال 2009. تشدید آترواسکلروز مغزی. پرفشاري خون مرحله III ، درجه 3 ، خطر 4. صرع علامتدار کانوني با تشنج عمومي کانوني و ثانويه.
تشخیص نهایی اصلی: فشار خون بالا مرحله سوم ، درجه 3 ، خطر 4. بحران فشار خون.
آسیب شناسی همزمان: CVD - آنسفالوپاتی دیس گردش خون از درجه III ، پیدایش مختلط (آترواسکلروتیک ، فشار خون بالا) ، جبران در سیستم شریانی vertebrobasilar. پدیده های باقیمانده از اختلالات مکرر گردش خون مغزی در سیستم شریانی vertebrobasilar از سال 2007 ، نیمکره راست از سال 2008 و نیمکره سمت چپ از سال 2009. تشدید آترواسکلروز مغزی. صرع علامتی کانونی با تشنج عمومی و متمرکز ثانویه: اختلال شخصیت ارگانیک ناشی از بیماری (ACA) با تشنج صرع با فرکانس متوسط. دیس لیپیدمی نوع IIb.
درمان: آملودیپین 5 میلی گرم یک بار در روز ، بیسوپرولول 5 میلی گرم یک بار در روز ، میوکارد + 80 / 12.5 یک بار در روز ، ترومبو ACC 100 میلی گرم در روز یک بار در روز ، لاله 20 میلی گرم در روز روزی یک بار
در مقابل پس زمینه درمانی که به مدت 14 روز انجام شده است ، وضعیت بیمار به طور قابل توجهی بهبود یافته است: تثبیت فشار خون در مقادیر هدف حاصل شد ، بهزیستی عمومی بهبود یافته و تظاهرات آنسفالوپاتی ناشناخته کاهش می یابد. آزمایش خون کنترل بیوشیمیایی کنترل میزان کلسترول را به 5/7 میلی مول در لیتر کاهش داد.
بنابراین ، بیمار در سنین پایین (33 سال) فشار خون شریانی را نشان داد و دیس لیپیدمی با میزان LDL بالا نشان داد. علاوه بر این ، پدرش از سنین جوانی نیز به بیماری فشار خون بالا مبتلا بود. سطح کلسترول بالا ، سابقه خانوادگی ، شروع زودرس و فشار خون بالا ، پیشرفت سریع آترواسکلروز ، نشان می دهد که بیمار مبتلا به FH است. عدم درمان به موقع کاهش دهنده لیپید برای FH منجر به ایجاد عوارض شدید در قالب سکته های مکرر ایسکمیک شد.
آموزش پزشکی
تشخیص بیماری SG
1. ارزیابی پروفایل لیپیدها. تشخیص اساسی اختلالات پروفایل لیپیدها ، تعیین کمیت میزان کلسترول تام و تری گلیسیرید سرم در معده خالی است. نتایج پاتولوژیک پس از چند هفته نیاز به تأیید دارد. معاینه مجدد باید با تعیین سطح HDL و LDL تکمیل شود.
FH ممکن است در بزرگسالان بالای 20 سال به کلسترول LDL\u003e 4.9 میلی مول در لیتر یا کلسترول HDL\u003e 5.7 میلی مول در لیتر مشکوک باشد. در کودکان ، نوجوانان و جوانان (زیر 20 سال) - LDL\u003e 4.1 mmol / L یا HDL\u003e 4.9 mmol / L
2. آزمایش کلسترول باید از دو سالگی در کودکانی که سابقه خانوادگی ابتلا به CVD زودرس یا کلسترول بالا دارند ، انجام شود.
3. در بیمارانی که سطح کلسترول بالایی دارند ، باید سابقه خانوادگی (غربالگری آبشار) از کلسترول بالا و بیماری قلبی در خانواده فوری (درجه یک رابطه) جمع آوری شود. احتمال ابتلا به FH در افرادی که تمایل ژنتیکی به پرکاری کلسترول خون و یا تظاهرات اولیه بیماری عروق کرونر در یک سابقه خانوادگی دارند (شروع بیماری قبل از 55 سال در مردان و تا 65 سال در زنان) بسیار بیشتر است.
4- داده های بدنی. ظهور علائم خارجی اضافی این بیماری ممکن است ، که هم توسط خود بیماران و هم توسط اطرافیان قابل مشاهده است: زانتیوم تاندون در هر سنی. قوس قرنیه در بیماران زیر 45 سال؛ زانفلای زائد یا زانتلماسما در بیمار کمتر از 20-25 سال.
توجه به این نکته ضروری است که عدم وجود همه این مظاهر ، حضور SG را مستثنی نمی کند.
در حال حاضر ، هیچ یک از معیارهای بین المللی یکنواخت برای تشخیص بالینی FH وجود ندارد ، اگرچه سه گروه تحقیقاتی مستقل (ایالات متحده آمریکا ، بریتانیا و هلند) علائم تشخیصی خود را ایجاد کرده اند که برای اهداف علمی و عملی در این کشورها و تعدادی دیگر استفاده می شود.
برای شناسایی ویژگی فنوتیپی شکل ناهمگن FH ، پیشنهاد می شود از معیارهای MedRed و WHO استفاده شود (جدول را ببینید).
Homozygous FH براساس علائم بالینی مانند کلسترول تام\u003e 4/15 میلیمول در لیتر (\u003e 600 میلی گرم در دسی لیتر) ، وجود زانتوما بر روی پوست ، رشد زودرس بیماری عروق کرونر در دوران کودکی و وجود هتروزیگوت FH در تاریخ خانوادگی والدین تشخیص داده می شود.
5- آزمایش ژنتیکی برای FH معمولاً برای تشخیص یا ارزیابی بالینی لازم نیست ، اما در صورت مبهم بودن تشخیص می تواند کمک کننده باشد. با این وجود ، عدم وجود جهش های شناسایی شده ، تشخیص FH را منتفی نمی کند ، به خصوص اگر احتمالاً وجود فنوتیپ بیمار نشان دهنده وجود FH باشد.
2. کنترل فشار خون.
3. كنترل سطح قند خون ، درمان بيماري ديابت ، سندرم متابوليك.
درمان دارویی
1. در کلیه بزرگسالان مبتلا به FH ، برای رسیدن به هدف LDL باید از استاتین بسیار مؤثر با حداکثر دوز تحمل شروع شود.< 2,59 ммоль/л. Больным с СГ чаще всего назначают симвастатин, аторвастатин и розувастатин, которые характеризуются высокой активностью в снижении уровня ЛПНП. Больным с СГ необходимо назначать статины в достаточно высокой дозе, которая могла бы обеспечить снижение уровня ЛПНП на 45-50%.
استاتین ها حتی در دوزهای بالا نیز به خوبی توسط بیماران تحمل می شوند و عوارض جانبی مانند افزایش آنزیم های کبدی ، میوپاتی و رابسمولیز نادر است. با این حال ، کنترل آنزیم های کبدی (ALT ، AST ، CPK) باید به طور مرتب ، یک بار در ماه انجام شود.
2- در صورت عدم تحمل استاتین ها یا شدت بخشیدن به درمان ، توصیه می شود ازتیمیب ، نیاسین و داروهای حذف اسیدهای صفراوی (colesevelam) تجویز کنید.
Ezetimibe یک داروی کاهش دهنده چربی است که با کاهش حمل و نقل کلسترول از طریق دیواره روده ، مانع از جذب کلسترول رژیم غذایی و صفراوی در روده کوچک می شود. درمان با اِزتیمیب با کاهش سطح کلسترول LDL سرم تنها 15-17٪ همراه است. با این حال ، هنگامی که ezetimibe با استاتین ترکیب می شود ، اثر کاهش چربی به طور قابل توجهی افزایش می یابد.
فیبرها ، اسیدهای صفراوی اسیدهای صفراوی و اسید نیکوتین به عنوان مونوتراپی برای درمان FH استفاده نمی شوند و فقط در مواردی تجویز می شوند که پرکلسترول خون همراه با هایپرتریگلیسیریدمی یا غلظت کم HDL باشد.
3. بعضی اوقات برای رسیدن به سطح هدف کلسترول LDL ، بیماران نیاز به تجویز سه دارو یا بیشتر دارند که این مهم به ویژه در پیشگیری ثانویه است.
درمان خارجي از FH به عنوان خارجي ، مي توان از روش هاي مختلفي به ويژه خونريزي ، پلاسما استفاده كرد.
معیارهای تشخیصی برای هتروزیگوت FH مطابق با MedPed و
شاخص
تاریخ ارثی
تاریخچه بالینی
درمان FH پیچیده ، مادام العمر است ، با هدف کاهش سطح کلسترول بالا و خطر ابتلا به عوارض قلبی عروقی مانند MI و سکته مغزی.
درمان غیر دارویی
1. تغییر در شیوه زندگی (رژیم غذایی هیپوکلسترول ، ترک سیگار ، الکل ، کاهش وزن ، فعالیت بدنی).
معاینهی جسمی
سطح LDL
توجه داشته باشید که تشخیص منفی SG - ارزیابی<3.
شروع اولیه CVD و / یا سطح 1 LDL بالاتر از سانتریت 95 در بعدی خویشاوند
وجود زانترماس تاندون در نزدیکترین سطح نسبی و / یا LDL بالاتر از سانتریلی 95 در کودکان زیر 18 سال
توسعه اولیه CVD 2
توسعه اولیه آترواسکلروتیک 1
ضایعات شریانی مغزی / محیطی
تاندون زانتوماس 6
قوس قرنیه در بیماران زیر 45 سال
\u003e 8.5 mmol / L (بیش از 330 میلی گرم در لیتر) 8
6.5-8.4 mmol / L (250-329 mg mg / dL) 5
5.5-6.4 mmol / L (190-249 mg mg / dL) 3
5.4-4.9 mmol / L (155-189 mg mg / dL) 1
امتیاز: SG تعریف شده - نمره\u003e 8؛ فرضیه نمره 6-8؛ SG ممکن - نمره 3-5؛ نه
مورفیز ، ایمونوفرز ، جذب انتخابی LDL از پلاسمای خون (آپوفرز لیپوپروتئین).
دیفرانسیل لیپوپروتئین یک روش درمانی خارج از بدن است که در آن لیپوپروتئین های حاوی apoB از جریان خون خارج می شوند. برداشتن LDL توسط آپوپریس نتایج بیماری عروق کرونر را بهبود می بخشد ، پیشرفت آترواسکلروز و فیبروز آئورت را کند می کند و به عادی سازی عملکرد اندوتلیال و پارامترهای هموکولاک در FH کمک می کند.
به عنوان یک گزینه درمانی ، آپوفرزیس در بیماران با ناکارآمدی دارو درمانی در حداکثر دوزهای قابل تحمل در نظر گرفته می شود. تعداد مراحل به مدت 6 ماه یا بیشتر متفاوت است. مشکل اصلی این روش هزینه بالای آن است (هزینه درمان با هزینه همودیالیز قابل مقایسه است).
درمان های جدید
متأسفانه ، روشهای در دسترس پزشکان برای دستیابی به کاهش مطلوب و پایدار در سطح کلسترول LDL همیشه ممکن نیست. بنابراین ، روشهای نوین و پیشرفته با تکنولوژی پیشرفته ای در درمان پدید آمده است که کاهش قابل توجهی در کلسترول LDL پلاسما ، به ویژه در بیماران مبتلا به FH هموزیگوت فراهم می کند.
مهار PCSK9. درمان با آنتی بادی های مونوکلونال به PCSK9 باعث افزایش زمان اقامت و تراکم گیرنده های LDL روی سطح سلول می شود که این امر مستلزم افزایش بیشتر حذف LDL از جریان خون است. همچنین این مهم است که در نظر بگیرید که آنتی بادی های PCSK9 همچنین میزان آپو ، کلسترول تام و HDL را به میزان قابل توجهی کاهش می دهد. این آنتی بادی های مونوکلونال در حال حاضر تحت آزمایش های مرحله III قرار دارند و هنوز به طور رسمی برای استفاده بالینی مورد تایید قرار نگرفته اند.
میپومرسن میپومرسن یک الیگونوکلئوتید 20 mer ضد حساس است که به رمزگذار دنباله RNA مکمل رمزگذاری apoB متصل می شود ، بنابراین ترجمه در ریبوزوم ها را مهار می کند. با مهار بیوسنتز apoB ، mipomersen به میزان قابل توجهی تولید و ترشح VLDL را کاهش می دهد. پس از تجویز زیر جلدی ، میپومرسن در کبد متمرکز می شود ، جایی که متابولیزه می شود. این دارو تأیید FDA (سازمان غذا و داروی) را برای درمان هموزیگوت FH دریافت کرده است. Mipomersen همچنین به طور قابل توجهی کلسترول کل ، apoB ، تری گلیسیرید ، LDL و لیپوپروتئین با چگالی بسیار کم (VLDL) را کاهش می دهد. علاوه بر واکنش در محل تزریق ، خستگی سریع و میلوژی که به سرعت در حال عبور است ، میپومر-سن می تواند باعث استاتوز کبد و همچنین افزایش سطح آمینوترانسفرازها شود. میپومرسن یک داروی یتیم (دارویی است که برای معالجه بیماریهای نادر ایجاد شده است) و به دلیل کبدی بودن آن در ایالات متحده ، فقط می تواند به عنوان بخشی از برنامه استراتژی ارزیابی و کاهش خطر (REMS) تجویز شود.
لومیتاپید پروتئین انتقال میکروزومال تری گلیسیرید (MTP) در شبکه آندوپلاسمی سلولهای کبدی و روده بومی سازی شده و تری گلیسیریدها را به VLDL در کبد و کلیومایکرونها در روده منتقل می کند. لومیتاپید یک مهارکننده خوراکی MTP است که باعث کاهش سنتز و ترشح VLDL در کبد می شود. لومیتاپید برای استفاده در ایالات متحده و اروپا به عنوان یک درمان کمکی برای هموزیگوت FH تأیید شده است.
در نتیجه ، می توان گفت که درمان عقلانی سازمان یافته چندین بار اجازه می دهد تا بروز هرگونه تظاهرات در بیماران مبتلا به FH کاهش یابد.
آموزش پزشکی
IHD و به طور قابل توجهی عمر آنها را طولانی می کند. توجه به این نکته ضروری است که باید در دوران کودکی ، از 8-10 سالگی و بعضاً حتی از بدو تولد ، شروع شود و در طول زندگی ادامه یابد ، بطور دوره ای با توجه به مرحله رشد بیماری و نتایج به دست آمده ، این درمان را تنظیم کنید.
تأمین مالی این حمایت مالی صورت نگرفت.
رفرنس (موارد 1 ، 4 ، 6 - 10 ، 12-14 مراجعه به منابع)
2. Kukharchuk V.V.، Malyshev P.P.، Meshkov A.N. هایپر کلسترول خانوادگی: جنبه های مدرن تشخیص ، پیشگیری و درمان. قلب و عروق 2009؛ (1): 76-83.
3. Safarova M.S.، Sergienko I.V.، Ezhov M.V.، Semenova A.E.، Kachkovsky M.A.، Shaposhnik I.I. برنامه تحقیقاتی روسیه برای تشخیص به موقع و درمان بیماران مبتلا به هایپر کلسترول خانوادگی: دلیل و طراحی رجیستری روسیه از فشار خون بالا خانوادگی (ROSHHS). آترواسکلروز و دیس لیپیدمی. 2014؛ (3): 7-15.
5- بوچکوف N. پ. ژنتیک بالینی. م.: GEOTAR-Med؛ 2002. 11. سوزکوف A.V. Ezetimibe ، یک مهارکننده جذب کلسترول: امکانات جدید در درمان دیس لیپیدمی و آترواسکلروز. آرشیو درمانی. 2005؛ 77 (8): 24-9.
1. Goldberg A.C.، Hopkins P.N.، Toth P.P.، Ballantyne C.M.، Rader D.J.، Robinson J.G. و همکاران هایپر کلسترول خون خانوادگی: غربالگری ، تشخیص و مدیریت کودکان و بزرگسالان: راهنمایی بالینی از پانل خبره انجمن ملی لیپیدها در مورد فشار خون خانواده. جی کلین لیپیدول 2011؛ 5 (3Suppl.): S1-8.
2. Kukharchuk V.V.، Malyshev P.P.، Meshkov A.N. هایپر کلسترول خانوادگی: جنبه های جدید تشخیصی ، پیشگیری و درمان. کار دیولوگیا 2009؛ (1): 76-83. (در روسی)
3. Safarova M.S.، Sergienko I.V.، Ezhov M.V.، Semenova A.E.، Kachkovskiy M.A.، Shaposhnik I.I. و همکاران برنامه تحقیق روسی در مورد تشخیص زودرس و درمان بیماران مبتلا به هایپرکلسترول خانوادگی. Ateroskleroz i dislipidemiya. 2014؛ (3): 7-15. (در روسی)
4. Fahed A.C. ، نمر G.M. هایپر کلسترول خون خانوادگی: لیپیدها یا ژنها؟ نوت متاب (لند) 2011؛ 8 (1): 23.
5. بوچکوف N.P. ژنتیک بالینی. مسکو: GEOTAR-Med؛ 2002. (به روسی)
6. Luirink I.K. ، Hutten B.A.، Wiegman A. بهینه سازی درمان هیپر کلسترول خانوادگی در کودکان و نوجوانان. فر کاردیو هرزه. 2015؛ 17 (9): 629.
7. دانیلز S.R. هایپر کلسترول خانوادگی: دلیل غربالگری کودکان در مورد ناهنجاری های کلسترول. جی پیادار 2016؛ 170: 7-8.
8. واتس G.F. ، Gidding S. ، Wierzbicki A.S. ، Toth P.P. ، Alonso R. ، Brown W.V. و همکاران راهنمایی های یکپارچه در مورد مراقبت هایپرچولهای خانوادگی - ترلومی از بنیاد بین المللی FH. Int جی کاردیول 2014؛ 171 (3): 309-25.
9. انجمن اروپایی برای پیشگیری و توانبخشی قلبی عروقی ، Reiner Z. ، Catapano A.L. ، De Backer G. ، Graham I. ، Taskinen M.R. و همکاران دستورالعمل های ESC / EAS برای مدیریت dyslipidae-mias: کارگروه مدیریت بیماری dyslipidaemias جامعه قلب اروپا (ESC) و انجمن آترواسکلروز اروپا (EAS). یورو Heart J. 2011؛ 32 (14): 1769-818.
10. پاتل R.S. ، Scopelliti E.M. ، Savlloni J. مدیریت درمانی هیپر کلسترول خانوادگی: درمان های دارویی فعلی و در حال ظهور. داروسازی. 2015؛ 35 (12): 1189-203.
11. سوسکوف A.V. مهارکننده جذب کلسترول Ezetimibe ، امکانات جدید در درمان دیس لیپیدمی و آترواسکلروز. Tera-pevticheskiy arkhiv. 2005؛ 77 (8): 24-9. (در روسی)
12. سیده N.G. مهار کننده های پروتئین پروتئاز مبدل subtilisin kxin 9 (PCSK9) در درمان هایپر کلسترول خون و سایر آسیب شناسی ها. فر داروسازی طراحی 2013؛ 19 (17): 3161-72.
13. Visser M.E.، Witztum J.L.، Stroes E.S.، Kastelein J.J. الیگونوکلئوتیدهای ضد عفونی کننده برای درمان دیس لیپیدمی. یورو Heart J. 2012؛ 33: 1451-8.