عواملی که سیناپس های کولینرژیک را تحریک می کنند. عوامل فعال در سیناپس های کولینرژیک گیرنده های کولینرژیک عصبی شده توسط m3 واقع شده اند
حتی قبل از کشف نقش استیل کولین به عنوان یک واسطه شیمیایی ، G. Dale تفاوت های قابل توجهی را در عملکرد استیل کولین در سیناپس های مختلف ذکر کرد. وی اثر را در ناحیه سیناپس های اعصاب پاراسمپاتیک postgaglionic موسکارینی خواند ، زیرا شبیه عمل سم مگس آگاریک - موسکارین و در ناحیه انتهای پیش از گلیون ، مدولای غده فوق کلیه و همچنین در سیناپس های عصبی عضلانی است.
عضلات مخطط مانند نیکوتین در اثر مشابه دوزهای کم نیکوتین.
طبق مفاهیم مدرن ، اثری شبیه به عملکرد نیکوتین یا موسکارین به کیفیت استیل کولین بستگی ندارد ، بلکه به تفاوت در ساختار گیرنده هایی که SC با آنها تعامل دارد بستگی دارد. این تفاوت ها باعث حساسیت یک نوع گیرنده ها به موسکارین (گیرنده های M-cholinergic حساس به موسکارینی) و دیگری به نیکوتین (گیرنده های H-cholinergic حساس به نیکوتین) می شوند. گیرنده های M-cholinergic به طور انتخابی توسط آتروپین ، و گیرنده های H-cholinergic - توسط curare alkaloid d-tubocurarine مسدود می شوند.
تفاوت فیزیولوژیکی مهم بین گیرنده های M-cholinergic و گیرنده های H-cholinergic سرعت پاسخ به سیگنال ورودی است. گیرنده های کولینرژیک نیکوتینی انتقال سریع و اثرات کوتاه مدت را ایجاد می کنند ، در حالی که گیرنده های M-cholinergic کندتر و طولانی تر پاسخ می دهند. این با این واقعیت که گیرنده های H-cholinergic گیرنده های یونوتروپی سریع عمل می کنند ، توضیح داده می شود. اساس یک گیرنده یونوتروپیک پروتئینی است که دارای مکان هایی برای اتصال به یک واسطه است و همچنین یک کانال یونی تشکیل می دهد. تغییر در ترکیب ساختار مولکول پروتئین در نتیجه فعال شدن گیرنده H- کولینرژیک باعث باز شدن کانالهای یونی برای Na + و K + می شود. پس از تماس با استیل کولین برای چند میلی ثانیه باز شده ، چنین کانالی موفق می شود تا 5 105 105 یون Na + و K + عبور دهد.
گیرنده های کولینرژیک موسکارینی گیرنده های متابوتروپیک با کندی هستند. به عنوان پیام رسان های ثانویه ، گیرنده های M-cholinergic cAMP یا cGMP (در سیستم عصبی مرکزی ، قلب) یا دیاسیل گلیسرول و اینوزیتول فسفات (در معده ، گانگلیون های سمپاتیک) تولید می کنند.
گروه گیرنده های M- کولینرژیک ناهمگن است ، این شامل M (گیرنده های کولینرژیک (در گانگلیون و سیستم عصبی مرکزی) ، گیرنده های M2-کولینرژیک (در قلب و سیستم عصبی مرکزی) و گیرنده های M3-کولینرژیک (در سیستم عصبی مرکزی ، عضلات صاف برونش ، دستگاه گوارش ، دستگاه ادراری ، غدد خارج) ، گیرنده های M4 ، که عمدتا در سیستم عصبی مرکزی هستند و گیرنده های M5-کولینرژیک (در سیستم عصبی مرکزی و معده). در میوکارد دهلیزها و سلول های عصبی مغز ، تحریک گیرنده های M2-کولینرژیک منجر به فعال شدن کانال های پتاسیم می شود: K + به شدت از سلول خارج می شود ، منجر به بیش از حد قطبی غشای سلول می شود. فعال شدن گیرنده های کولینرژیک در سلول های عصبی قشر مغز ، هیپوکامپ همراه با دپلاریزاسیون غشای سلول است.
گروه گیرنده های H- کولینرژیک نیز ناهمگن است. آنها به گیرنده های گانگلیونی و عضلانی طبقه بندی می شوند. گیرنده های H-cholinergic عضله نسبت به bungarotoxin و tubocurarine حساس تر هستند ، در عضلات اسکلتی موضعی هستند و گیرنده های نوع گانگلیونی نسبت به بنزوهگزونیوم ، آنها در گانگلیون های خودمختار ، مدولای فوق کلیه متمرکز می شوند.
گیرنده های M-cholinergic سیستم عصبی محیطی بر روی غشای پس سیناپسی سلولهای اندام های م effثر در انتهای رشته های پاراسمپاتیک پس از گلیون قرار دارند و بنابراین اثرات فیزیولوژیکی تحریک آنها (جدول 1) به طور کلی با اثرات تحریک بخش پاراسمپاتیک سیستم عصبی خودمختار منطبق است.
بنابراین ، تحت تأثیر مواد دارویی بر روی گیرنده های M-cholinergic محیطی ، موارد زیر مشاهده می شود: انقباض مردمک چشم به دلیل انقباض اسفنکتر مردمک ؛ جریان فراوان بزاق مایع ؛ افزایش ترشح غدد دیگر کانال دستگاه گوارش. تعریق؛ اسپاسم برونش افزایش peristalsis روده و مجاری صفراوی ، تبدیل به اسپاسم. انقباض رحم ؛ افزایش تن مثانه. به دلیل انبساط مویرگها (در نتیجه خاتمه دادن به تکانه های سمپاتیک) ، فشار خون پایین می آید. در همان زمان ، پس از تحریک گیرنده های M- کولینرژیک گره های پیشرونده قلب ، سرعت ضربان قلب شدید می شود.
تحت عمل آتروپین و سایر داروهای آنتی کولینرژیک ، اثرات متضادی رخ می دهد: اتساع مردمک ؛ دهان خشک؛ کاهش ترشح غدد دیگر دستگاه گوارش (در نتیجه انسداد تکانه های پاراسمپاتیک که این غدد را تحریک می کنند) ؛ قطع تعریق کاهش تحرک دستگاه گوارش و کاهش انقباضات عضلات برونش ناشی از عصب دهی پاراسمپاتیک. افزایش ضربان قلب (ریتم قلب فرد تحت تأثیر بازدارندگی مداوم صدای واگ است).
گیرنده های H-cholinergic بر روی غشای پس سیناپسی نورون های گانگلیونی در انتهای تمام فیبرهای قبل از گانگلیون (سمپاتیک و پاراسمپاتیک) ، در مدولای آدرنال ، گلومرول کاروتید ، صفحات انتهایی عضله اسکلتی و در سیستم عصبی مرکزی قرار دارند. علاوه بر این ، گیرنده های H- کولینرژیک گانگلیون های خودمختار با گیرنده های H-cholinergic عضلات اسکلتی تفاوت قابل توجهی دارند.
هنگامی که گیرنده های گانگلیونی H-cholinergic هیجان زده می شوند ، هر دو رشته های پست گانلیونی سمپاتیک و پاراسمپاتیک فعال می شوند. واکنش حاصل ترکیبی از اثرات دلسوزانه و پاراسمپاتیک است: افزایش فشار خون ، برانگیختگی تنفس ، افزایش پریستالیست و
اثرات فیزیولوژیکی تحریک محیطی
گیرنده های M-cholinergic
میز 1
اعصاب | عضو | اثر |
حرکات چشمی عصب | چشم اسفنکتر مردمک است عضله مژگانی چشم | انقباض ، انقباض مردمک چشم ، افت فشار داخل چشم. اسپاسم مسکن |
شاخه های عصب صورت | غدد اشکی غدد بزاقی | ترشح اشک ترشح بزاق مایع |
رشته های سمپاتیک غدد عرق را عصب می دهند | غدد عرق | تعریق |
شاخه های ریوی عصب واگ | برونچی - لایه عضلانی غدد برونش | اسپاسم برونش ترشح مخاط |
رشته های عصبی واگوس | گره سینوسی بسته دهلیزی - بطنی عضلات قلب | ریتم را کم کنید کاهش سرعت انجام کاهش نیروی انقباض |
شاخه های شکمی عصب واگ | معده روده ها مجاری صفراوی پانکراس غده | افزایش تحرک و ترشح افزایش انقباضات و اسپاسم افزایش انقباضات و اسپاسم تقویت ترشحات خارجی و داخلی |
اعصاب احشایی لگن | رکتوم مثانه رحم | تقویت مهارت های حرکتی تقویت لحن تقویت انقباضات |
اسپاسم اندام های عضله صاف ، افزایش ترشح غدد. ترشح آدرنالین از مدولای غده فوق کلیه نیز در افزایش فشار خون نقش دارد. تقویت تنفس به یک واکنش انعکاسی به تحریک گیرنده های H- کولینرژیک کاروتید تبدیل می شود.
استل کولین که از انتهای عصب فیبرهای پاراسمپاتیک postgaglionic آزاد می شود ، بر روی گیرنده های m-cholinergic عمل می کند. این اثرات می توانند توسط آتروپین مسدود شوند.
گیرنده های m-cholinergic سه زیرگروه وجود دارد: M 1 ، M 2 و Mrs.
· گیرنده های کولین M1 در سلول های مغز و سلول های جداری معده یافت می شوند. این گیرنده های CNS هستند.
· گیرنده های کولین M 2 در قلب محلی هستند (ضربان قلب ، هدایت دهلیزی بطنی و نیاز اکسیژن میوکارد را کاهش دهید ، انقباضات دهلیزی را تضعیف کنید).
گیرنده های خانم-کولینرژیک - در عضلات صاف (باعث انقباض مردمک چشم ، اسپاسم محل قرار گیری ، برونکوسپاسم ، اسپاسم دستگاه صفراوی ، حالب ، انقباض مثانه ، رحم ، افزایش حرکات روده ، آرامش مفاصل). در غدد (باعث سایش ، تعریق ، ترشح فراوان بزاق مایع ، پروتئین کم ، برونشوره ، ترشح اسید معده اسیدی).
به استثنای پیرنسپین (گاستروسپین) ، که گیرنده های M3- کولینرژیک را مسدود می کند ، آگونیست ها و آنتاگونیست های گیرنده های m-cholinergic که در کلینیک استفاده می شوند یا ضعیف هستند و یا اصلاً انتخاب را با توجه به انواع مختلف این گیرنده ها نشان نمی دهند.
اثرات استیل کولین
اثرات موسکارینی (m-cholinomimetic) استیل کولین هنگامی که سیستم عصبی پاراسمپاتیک تحریک می شود مشاهده می شود (به جز تعریق و گشاد شدن عروق) ، آنها اساساً در مقابل اثرات تحریک سیستم سمپاتیک هستند. این اثرات عبارتند از:
انقباض مردمک چشم (میوز) ، اسپاسم محل سکونت (چشم برای دید نزدیک تنظیم شده است) ،
ترشح بزاق زیاد ،
باریک شدن برونش ها ،
افزایش ترشح غدد برونش ،
افت فشار خون شریانی (به دلیل برادی کاردی و گشاد شدن عروق) ،
افزایش تحرک و ترشح دستگاه گوارش ،
انقباض عضلات صاف مثانه
تعریق زیاد
لازم به ذکر است که حساسیت اندام های مختلف تأثیرگذار که عصب دهی پاراسمپاتیک دریافت می کنند به عملکرد داروهای ضد کولینرژیک بطور قابل توجهی متفاوت است:
- غدد بزاقی ، برونش و عرق به عملکرد این داروها بسیار حساس هستند ،
- برای گشاد شدن مردمک چشم ، فلج محل سکونت و از بین بردن اثر ماده واگ بر روی قلب ، دوزهای زیادی از داروهای ضد-کولینرژیک لازم است.
- حتی غلظت های بالاتر دارو نیز برای کاهش اثر پاراسمپاتیک بر میزان عضلات صاف روده و مثانه لازم است
- ترشح اسید کلریدریک در معده بیشترین مقاومت را در برابر عملکرد m-anticholinergics دارد.
آنتی کولینرژیک های غیر انتخابی:
ATROPINE ، PLATIFILLIN ، آماده سازی رنگ در دوزهایی که باعث ترشح HCl می شوند ، باعث خشکی دهان ، گشاد شدن مردمک چشم ، فلج محل سکونت ، تاکی کاردی می شوند و بنابراین اکنون به ندرت برای بیماری زخم معده استفاده می شود. تنها هدف آنها از بین بردن اسپاسم دردناک عضلات صاف معده و روده است.
فرم های انتشار:
محلول تزریق آتروپین 0.1٪ 1 میلی لیتر ، به صورت زیرپوستی یا عضلانی تزریق می شود
آماده سازی Bellastezin - به شکل قرص های پیچیده Bellastezin ، bacarbon ، besalol
محلول تزریق پلاتیفیلین 0.2 1 1 میلی لیتر. به صورت زیر جلدی تزریق می شود.
PYRENZEPIN (گاستروسپین) به طور انتخابی گیرنده های M 3-کولین در سلولهای شبه آنتروکرومافین واقع در دیواره معده را مسدود می کند. سلولهای شبه آنتروکرومافین هیستامین آزاد می کند، که گیرنده های هیستامین سلولهای جداری را تحریک می کند. بنابراین ، محاصره گیرنده های M3 سلول های شبه آنتروکرومافین منجر به مهار ترشح اسید کلریدریک می شود. پیرنسپین ضعیف به موانع هیستاژمیک نفوذ می کند و عملا فاقد عوارض جانبی معمول داروهای ضد کولینرژیک است (خشکی دهان امکان پذیر است).
شکل انتشار قرص های 25 و 50 میلی گرم.
معمولاً 1 قرص در صبح 30 دقیقه قبل از غذا ، در صورت لزوم ، 1 قرص 3 بار در روز تجویز می شود.
آیا چیز مشترکی بین خامه ای است که مارگاریتا با آن به جادوگر تبدیل شده است (م. بولگاکوف ، استاد و مارگاریتا) و آبجو پیلسن؟ آره. از زمان بسیار قدیم ، ترکیبات پماد و نوشیدنی های جادوگری شامل بلادونا (بلادونا ، گل توت ، گیلاس دیوانه) و حنبن بود که از گیاهان جادویی به حساب می آمدند. آلکالوئیدها (به ویژه آتروپین بلادونا) موجود در این گیاهان سیستم عصبی مرکزی را تحریک می کند ، باعث توهمات بینایی ، شنوایی و سایر احساسات ، احساس پرواز در فضا ، اضطراب و خنده های بی دلیل می شود. این دقیقاً همان چیزی است که شخصی که می توانیم در مورد او بگوییم "پرخوری حنبن" به نظر می رسد. در مورد آبجو ، به عنوان مثال ، در آلمان برای تقویت اثر مست کننده آبجو ، از دانه های گیاهان استفاده شده است. نام "پیلسن" از کلمه "بلزن" - henbane آمده است. متعاقباً ، با توجه به تعداد زیادی مسمومیت ، افزودن حبه به آبجو ممنوع شد.
بنابراین ، سالها پیش ، مردم با عملکرد آتروپین - اولین نماینده از کلاس مواد دارویی شناخته شده در حال حاضر - آشنا شدند آنتی کولینرژیک (نام های دیگر آنتی کولینرژیک ، آنتی کولینرژیک است).
این مواد چگونه کار می کنند؟ آتروپین و ترکیبات مربوط به آن از اتصال استیل کولین به غشای پس سیناپسی سلول که گیرنده های m-cholinergic دارد جلوگیری می کند.
بسته به اندام ها و بافت هایی که گیرنده های m-cholinergic در آن قرار دارند ، می توانند از سه نوع باشند:
m 1 - گیرنده ها در سلولهای عصبی واقع شده اند (مغز ، شبکه عصب محیطی) ،
متر 2 - گیرنده ها - در قلب ،
متر 3 - گیرنده ها - در عضلات صاف چشم ، نایژه ها ، صفرا و دستگاه ادراری ، روده ها و همچنین سلولهای غدد: عرق ، بزاقی ، برونش ، معده.
وجود چندین تغییر در گیرنده های m-cholinergic به فرد اجازه می دهد تا به طور انتخابی بر روی یکی از آنها تأثیر بگذارد و از ایجاد اثرات غیر ضروری جلوگیری کند. به عنوان مثال ، برای کاهش تن ماهیچه های صاف بدون تغییر در فعالیت قلب ، یا گشاد کردن مردمک ها برای بررسی فوندوس بدون ایجاد شل شدن روده.
چه داروهایی توانایی تداخل در عملکرد استیل کولین بر روی گیرنده های m-cholinergic را دارند؟
از اسکوپولامین در قرص های ترکیبی هنگام مسافرت برای پیشگیری استفاده می شود دریازدگی و درمان عواقب آن. این دارو همچنین داروی انتخابی متخصص بیهوشی هنگام آماده سازی بیمار برای جراحی است (اثر داروهای بیهوشی را افزایش می دهد ، از ترشح بزاق و استفراغ جلوگیری می کند).
اما بیهوده نیست که بنیانگذار گروه m-anticholinergics نام خود را از یکی از الهه های سرنوشت گرفته است. Moira Atropos وحشتناک ترین الهه است - این اوست که رشته زندگی یک شخص را می برد. و مسمومیت با m-anticholinergics بسیار خطرناک است. به ویژه با گشاد شدن مداوم مردمک چشم و افزایش دمای بدن ، افسردگی سیستم عصبی مرکزی (از دست دادن هوشیاری ، کمبود رفلکس ، افسردگی مرکز تنفسی) مشخص می شود. در صورت مسمومیت با آتروپین ، قبل از افسردگی سیستم عصبی مرکزی مرحله ای از هیجان (توهمات ، هذیان ، تشنج ، تنگی نفس) ایجاد می شود. همه پدیده ها در برابر پرخونی (افزایش جریان خون) پوست صورت ، گردن و قفسه سینه ، خشکی پوست و غشاهای مخاطی ، از جمله دهان ، با ایجاد آفونیا (کمبود صدا) ، تاکی کاردی ، آریتمی ("پرش" نبض) ایجاد می شود ، ادرار با تأخیر انجام می شود و اجابت مزاج
مسمومیت با آتروپین بسیار شبیه تشدید روان پریشی و تعدادی از تب ها است. فقط در شرایط بیمارستان می توان به بیمار کمک کرد.
تصویر مسمومیت با dope (و dope ، همانطور که به یاد داریم ، حاوی آتروپین است) ، توسط ایوان آلکسیویچ بونین در شعر "Datura" بسیار واضح و دارویی توصیف شده است:
برخی از آنتی کولینرژیک های n نیز نامیده می شوند مسدود کننده های گانگلیون ، گیرنده های کولینرژیک حساس به نیکوتین را در گره های عصبی (گانگلیون ها ، از این رو نامگذاری می کنند - مسدود کننده های گانگلیون) سیستم عصبی خودمختار. این گره ها چیست؟ چندین نورون معمولاً در انتقال تکانه عصبی نقش دارند. رشته های رویشی اجرایی در گانگلیون قطع می شوند (تحریک توسط استیل کولین به دلیل فعال شدن گیرنده های n-cholinergic غشا post پس سیناپسی منتقل می شود). در اینجا رشته های pregaglionic ، که از مغز و نخاع می آیند ، ختم می شوند و شبکه های رویشی (پس از gglionic) منشا می گیرند و به اندام های مختلف ختم می شوند.
مسدود کننده های گانگلیونی قابلیت انتخاب ندارند و با طیف گسترده ای از اثرات مشخص می شوند. بنابراین ، آنها فقط در موارد محدودی از کاهش فشار خون ، به ویژه در جراحی مغز و اعصاب ، در عمل پزشکی استفاده محدود می کنند.
اما گروه دیگری از آنتی کولینرژیک های n وجود دارد که بر روی گیرنده های n-cholinergic نه در گره های عصبی بلکه در نقاط تماس انتهای عصب با عضلات اسکلتی عضلانی عمل می کنند. بیایید تصور کنیم که چیزی مانع اتصال استیل کولین به گیرنده در نقطه تماس بین سلولهای عصبی و عضلانی می شود. پس چه اتفاقی می افتد؟ عضله منقبض می شود ، شل می شود. بدون سفارش ، هیچ کاری به این ترتیب است که یکی از قوی ترین سم ها ، curare ، عمل می کند که در صورت بلع ، باعث فلج کامل عضلات از جمله تنفسی و مرگ می شود. مرگ آرام است ، بدون تشنج و ناله. ابتدا عضلات گردن و اندام شل می شوند ، سپس فلج در بدن پخش می شود و قفسه سینه و دیافراگم را می گیرد - تنفس متوقف می شود. جداسازی و مطالعه خواص ماده فعال این سم - توبوکورارین - به دانشمندان اجازه داد بر اساس آن داروهایی ایجاد کنند که تن عضلات اسکلتی را کاهش دهند (به اصطلاح شل کننده های عضلانی ) ، برای شل کردن کامل عضلات در حین عمل استفاده می شود. با تفاوت در مکانیسم عملکرد و مدت زمان اثر ، آنها نه تنها در عمل جراحی ، بلکه همچنین برای درمان بیماری هایی که در آنها تن عضلات اسکلتی افزایش می یابد استفاده می شود.
در زیر مسدود کننده های کولینرژیک و گانگلیونی که معمولاً مورد استفاده قرار می گیرند ، ذکر شده است ، آنها با جزئیات بیشتر در وب سایت شرح داده شده اند
[نام تجاری(ترکیب یا مشخصه) اثر دارویی فرمهای مقدار مصرف محکم]
اردوان (پیپورونیوم بروماید) شل کننده عضله por.liof.d / in. گدئون ریشتر (مجارستان)
آتروونت (ایپراتروپیوم بروماید) اتساع برونش aeros.inhal.dose؛ محلول استنشاق Boehringer Ingelheim Pharma (اتریش)
Atrovent N (ایپراتروپیوم بروماید) اتساع برونش aeros.inhal.doses Boehringer Ingelheim Pharma (اتریش)
Berodual (ایپراتروپیوم بروماید + فنوترول) اتساع برونش محلول استنشاق Boehringer Ingelheim Pharma (اتریش)
سیناپس های کولینرژیک در اندام های داخلی دریافت کننده الیاف پاراسمپاتیک postgaglionic ، در گانگلیون های رویشی ، مدولای فوق کلیه ، گلومرول کاروتید و عضلات اسکلتی قرار دارند. انتقال تحریک در سیناپس های کولینرژیک با کمک استیل کولین اتفاق می افتد.
استیل کولین در سیتوپلاسم انتهای اعصاب کولینرژیک از استیل-کوآ A و کولین با مشارکت آنزیم کولین استیل ترانسفراز (کولیناستیلاز) سنتز می شود و در وزیکول سیناپسی (وزیکول) رسوب می کند. تحت تأثیر تکانه های عصبی ، استیل کولین از وزیکول ها به شکاف سیناپسی آزاد می شود. این به شرح زیر اتفاق می افتد. تکانه ای که به غشای پیش سیناپسی می رسد باعث دپلاریزاسیون آن می شود ، در نتیجه کانال های کلسیم دردار ولتاژ باز می شوند که از طریق آنها یون های کلسیم به انتهای عصب نفوذ می کنند. غلظت Ca2+ در سیتوپلاسم انتهای عصب افزایش می یابد ، که باعث همجوشی غشای وزیکول با غشای پیش سیناپسی و برونشستگی وزیکول می شود (شکل 8.1). روند همجوشی غشای وزیکولار و پیش سیناپسی و در نتیجه ، برون ریز شدن وزیکول و آزاد شدن استیل کولین توسط سم بوتولینوم مسدود می شود. آزادسازی استیل کولین همچنین توسط موادی که باعث کاهش ورود Ca2+ به سیتوپلاسم انتهای عصب می شوند ، مسدود می شود ، به عنوان مثال ، آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزید.
استیل کولین پس از آزاد شدن در شکاف سیناپسی ، گیرنده های کولینرژیک را که هم در سین سین و هم روی غشای پیش سیناپسی سیناپس های کولینرژیک موضعی هستند تحریک می کند.
در شکاف سیناپسی ، استیل کولین به سرعت توسط آنزیم استیل کولین استراز هیدرولیز می شود و کولین و اسید استیک تشکیل می شود. کولین توسط انتهای عصب گرفته می شود (تحت جذب عصبی معکوس قرار می گیرد) و دوباره در سنتز استیل کولین نقش دارد. در پلاسمای خون ، کبد و سایر اندام ها یک آنزیم وجود دارد - بوتیریل کولین استراز (سودوکولین استراز ، کولین استراز کاذب) ، که همچنین می تواند استیل کولین را غیرفعال کند.
انتقال تحریک در سیناپس های کولینرژیک می تواند تحت تأثیر موادی قرار گیرد که بر روندهای زیر تأثیر می گذارند: سنتز استیل کولین و رسوب آن در وزیکول ها. آزاد سازی استیل کولین ؛ تعامل استیل کولین با گیرنده های کولینرژیک ؛ هیدرولیز استیل کولین در شکاف سیناپسی. جذب عصبی معکوس کولین توسط انتهای پیش سیناپسی. رسوب استیل کولین در وزیکول ها باعث کاهش وازامیکول می شود که مانع انتقال استیل کولین از سیتوپلاسم به وزیکول ها می شود. ترشح استیل کولین به شکاف سیناپسی توسط 4 آمینوپیریدین (پیمادین) تحریک می شود. سم بوتولینوم (بوتاکس) جلوی آزاد شدن استیل کولین را می گیرد. جذب عصبی معکوس کولین باعث مهار همیولینیم می شود که در مطالعات تجربی مورد استفاده قرار می گیرد.
در عمل پزشکی ، موادی که مستقیماً با گیرنده های کولینرژیک در تعامل هستند ، عمدتا مورد استفاده قرار می گیرد: کولینومیمتیک ها (موادی که گیرنده های کولینرژیک را تحریک می کنند) ، یا آنتی کولینرژیک ها (موادی که گیرنده های کولینرژیک را مسدود می کنند و بنابراین از اثر استیل کولین بر روی آنها جلوگیری می کنند). از موادی که هیدرولیز استیل کولین را مهار می کنند استفاده می شود - بازدارنده های استیل کولین استراز (عوامل مختلف آنتی کولینست).
داروها محرک سنتزهای شیمیایی
در این گروه ، کولینومیمتیک ها جدا می شوند - موادی که مانند استیل کولین ، گیرنده های کولینرژیک و عوامل آنتی کولین استراز را تحریک می کنند ، که با مهار استیل کولین استراز ، غلظت استیل کولین را در شکاف سیناپسی افزایش می دهند و در نتیجه عمل استیل کولین را افزایش و طولانی می کنند.
کولینومیمتیک
گیرنده های کولینرژیک سیناپس های مختلف کولینرژیک حساسیت متفاوتی به مواد مشابه دارند. گیرنده های کولینرژیک ، که در غشای پس سیناپسی سلولهای اندام های مectorثر در انتهای رشته های پاراسمپاتیک postgaglionic قرار دارند ، افزایش حساسیت به موسکارین (یک آلکالوئید جدا شده از برخی از گونه های amanita) را نشان می دهند. به چنین گیرنده هایی گیرنده های موسکارینی یا گیرنده های M-cholinore گفته می شود.
گیرنده های کولینرژیک واقع در غشای پس سیناپسی نورونهای گانگلیونهای سمپاتیک و پاراسمپاتیک ، سلولهای کرومافین مدولای فوق کلیوی ، در گلومرول کاروتید (که در تقسیم شریانهای کاروتید مشترک قرار دارند) و در صفحه انتهایی عضلات اسکلتی حساس ترین حساس به نیکوتین هستند و به همین دلیل گیرنده های نیکوتین نامیده می شوند. گیرنده های کولینرژیک H. این گیرنده ها به گیرنده های H-cholinergic از نوع عصبی (HN) و گیرنده های H-cholinergic از نوع عضله (H متر) تقسیم می شوند ، از نظر محلی سازی متفاوت هستند (جدول 8.1 را ببینید) و از نظر حساسیت به مواد دارویی متفاوت هستند.
موادی را که به طور انتخابی گیرنده های H- کولینرژیک گانگلیون ، مدولای غده فوق کلیه و گلومرول کاروتید را مسدود می کنند ، گانگلیوبلاکر نامیده می شوند و موادی که غالباً گیرنده های H- کولینرژیک عضلات اسکلتی را مسدود می کنند ، عوامل کوریاری فرم نامیده می شوند.
در میان کولینومیمتیک ها ، موادی جدا شده اند که ترجیحاً گیرنده های M- کولینرژیک (M-cholinomimetics) ، گیرنده های H-cholinergic (H-cholinomimetics) یا هر دو زیرگروه گیرنده های کولینرژیک را همزمان تحریک می کنند (M- ، H-cholinomimetics).
طبقه بندی کولینومیمتیک ها
M-cholinomimetics:مسکارین ، پیلوکارپین ، استکلیدین.
H-cholinomimetics:نیکوتین ، سیتیتون ، لوبلیا.
M ، H-cholinomimetics:استیل کولین ، کارباکولین.
M-cholinomimetics
M-cholinomimetics گیرنده های M-cholinergic واقع در غشای سلول های اندام های موثر و بافت های عصب دهنده پاراسمپاتیک را تحریک می کند. گیرنده های M-cholinergic به چندین زیرگروه تقسیم می شوند ، که حساسیت نابرابر به مواد دارویی مختلف را نشان می دهند. 5 زیرگروه از گیرنده های M-cholinergic (M ، - ، M 2 - ، M 3 - ، M 4 - ، M 5 -) پیدا شد. بیشترین مورد مطالعه گیرنده های کولینور M ، - ، M 2 - و M3 هستند (جدول 8.1 را ببینید). همه گیرنده های M-cholinergic گیرنده های غشایی هستند که با پروتئین های G و از طریق آنها با آنزیم های خاص یا کانال های یونی در تعامل هستند (به بخش "فارماکودینامیک" مراجعه کنید). بنابراین ، گیرنده های کولین M 2 از غشای قلب
جدول 8.1 انواع فرعی گیرنده کولینرژیک و اثرات تحریک آنها
گیرنده های M-cholinergic
متر ، | سلولهای معده CNS مانند آنتروکرومافین | ترشح هیستامین ، که ترشح اسید کلریدریک توسط سلولهای جداری معده را تحریک می کند |
متر 2 | غشای پیش سیناپسی قلب از انتهای الیاف پاراسمپاتیک postgaglionic | کاهش ضربان قلب مهار هدایت دهلیزی - بطنی. کاهش فعالیت انقباضی دهلیزی کاهش ترشح استیل کولین |
متر 3 (داخلی) | عضله دایره ای عنبیه عضله سلیاری (مژگانی) چشم عضلات صاف غدد برونش ، معده ، روده ، مجاری کیسه صفرا و صفرا ، مثانه ، مجاری ادراری ، رحم غدد اگزوکرین (غدد برونش ، معده ، روده ، بزاق ، اشکی ، لوزه و مثانه) | انقباض ، انقباض دانش آموزان انقباض ، اسپاسم محل خواب (چشم به قسمت دید نزدیک تنظیم شده است) افزایش تن (به جز اسفنکتر) و افزایش تحرک معده ، روده ها و مثانه افزایش ترشح |
متر 3 (ناشناخته) | سلول های اندوتلیال رگ های خونی | انتشار فاکتور آرامش بخش اندوتلیال (N0) ، که باعث آرامش عضله صاف عروقی می شود |
گیرنده های H- کولینرژیک
میوسیتها با پروتئینهای ژنتیکی متوقف می شوند که آدنیلات سیکلاز را مهار می کنند هنگامی که آنها در سلول ها تحریک می شوند ، سنتز cAMP کاهش می یابد و به عنوان یک نتیجه ، فعالیت پروتئین کیناز وابسته به cAMP ، که پروتئین ها را فسفریلات می کند. در کاردیومیوسیت ها ، فسفوریلاسیون کانال های کلسیم مختل می شود - در نتیجه ، کمتر Ca2 + در فاز 4 پتانسیل عمل وارد سلول های گره سینواتریال می شود. این منجر به کاهش اتوماسیون گره سینواتریال و در نتیجه ،
به کاهش ضربان قلب سایر شاخص های کار قلب نیز کاهش می یابد (جدول 8.1 را ببینید).
گیرنده های M3 سلول های عضلانی صاف و سلول های غدد اگزوکرین با پروتئین های Gq فعال می شوند که فسفولیپاز C را فعال می کند. 2+ از رتیکولوم سارکوپلاسمی (فروشگاه کلسیم داخل سلولی). در نتیجه ، پس از تحریک کلرهای گیرنده М3 ، غلظت های Ca 2+ در سیتوپلاسم سلول ها افزایش می یابد ، که باعث افزایش لحن عضلات صاف اندام های داخلی و افزایش ترشح غدد اگزوکرین می شود. علاوه بر این ، کولینوره گیرنده های غیر درونی (خارج سیناپسی) M 3 در غشای سلول های اندوتلیال عروقی قرار دارند. تحریک آنها باعث آزاد شدن فاکتور آرامش بخش اندوتلیال (NO) از سلول های اندوتلیال می شود و این باعث آرامش سلول های عضله صاف عروقی می شود. این منجر به کاهش لحن عروقی و کاهش فشار خون می شود.
M ، -Colinoreceptors با پروتئین های Gq همراه است. تحریک گیرنده های M ، کولینو سلولهای شبه انتروکرومافین معده منجر به افزایش غلظت سیتوپلاسمی های Ca 2+ و افزایش ترشح هیستامین توسط این سلول ها می شود. هیستامین ، به نوبه خود ، با عملکرد بر روی سلولهای پارتیال معده ، ترشح اسید هیدروکلریک را تحریک می کند. زیرگروه های گیرنده های M- کولینرژیک و اثرات ناشی از تحریک آنها در جدول آورده شده است. 8.1.
نمونه اولیه M-cholinomimetics همان قارچ آلکالوئید موسکارین است که در قارچهای آمانییتا یافت می شود. موسکارین باعث ایجاد اثرات مرتبط با تحریک کلیه زیرگروه های گیرنده های M- کولینرژیک می شود که در جدول نشان داده شده است. 8.1. موسکارین به سد خونی مغزی نفوذ نمی کند و بنابراین به طور قابل توجهی روی سیستم عصبی مرکزی تأثیر نمی گذارد. موسکارین به عنوان دارو استفاده نمی شود. هنگام مسمومیت با آگاریک های مگس حاوی موسکارین ، اثر سمی آن آشکار می شود ، که همراه با تحریک گیرنده های M- کولینرژیک است. در عین حال ، انقباض دانش آموزان ، اسپاسم خواباندن ، مسمومیت بزاق و تعریق ، افزایش صدای برونش و ترشح غدد برونشی (که با احساس خفگی بروز می کند) ، برادی کاردی و کاهش فشار خون ، درد شکمی شکم ، اسهال ، حالت تهوع و استفراغ ذکر شده است. در صورت مسمومیت با مگس آگاریک ، معده شسته شده و ملین های شور داده می شود. برای از بین بردن عملکرد موسکارین ، از آتروپین مسدود کننده M-anticholinergic استفاده می شود.
Pilocarpine یک قلیایی است که در برگهای درختچه Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi بومی آمریکای جنوبی است. پیلوکارپین ، که در عمل پزشکی استفاده می شود ، به صورت مصنوعی بدست می آید. پیلوکارپین تأثیر تحریک کننده مستقیمی بر روی گیرنده های M- کولینرژیک دارد و باعث ایجاد تمام اثرات داروهای این گروه می شود (به جدول 8.1 مراجعه کنید). Pilocarpine به خصوص ترشح غدد را به شدت افزایش می دهد ، بنابراین گاهی اوقات به صورت خوراکی برای زردوستومی (خشکی مخاط دهان) تجویز می شود. اما از آنجایی که پیلوکارپین کاملاً سمی است ، به طور عمده به صورت موضعی در قالب فرم های دوز چشمی استفاده می شود تا فشار داخل چشم کاهش یابد.
مقدار فشار داخل چشم عمدتاً به دو فرآیند بستگی دارد: تشکیل و خروج مایع داخل چشم (طنز آبی چشم) که توسط بدن مژگان ایجاد می شود و عمدتاً از طریق سیستم زهکشی زاویه محفظه قدامی (بین عنبیه و قرنیه) جریان می یابد. این سیستم زهکشی شامل شبکه ترابکولار (رباط شانه) و سینوس وریدی اسکلرا (کانال شلم) است. از طریق فضاهای شکاف مانند بین ترابکولاها (فضاهای فواره ای) شبکه ترابکولار ، مایع درون کانال اشلم فیلتر می شود و از آنجا از طریق رگ های جمع کننده به رگهای سطحی پوسته پوسته می شود (شکل 8.2).
با کاهش تولید مایعات داخل چشم و / یا افزایش جریان آن می توان فشار داخل چشم را کاهش داد. جریان مایعات داخل چشم تا حد زیادی به اندازه مردمک بستگی دارد ، که توسط دو ماهیچه عنبیه تنظیم می شود: عضله دایره ای (m. Sphincter pupillae) و عضله شعاعی (به عنوان مثال ، dilatator pupillae). عضله مدور مردمک توسط الیاف پاراسمپاتیک (مورد oculomotorius) مجذوب می شود ، و عضله شعاعی توسط فیبرهای سمپاتیک (مورد سمپاتیک) مجسم می شود. وقتی عضله حلقوی منقبض می شود ، مردمک باریک می شود و وقتی عضله شعاعی منقبض می شود ، منبسط می شود.
پیلوکارپین ، مانند تمام کولینومیماتیک M ، باعث انقباض عضله مدور عنبیه و انقباض عروسک ها (میوز) می شود. در این حالت ، عنبیه نازک تر می شود و این به بازشدن زاویه محفظه قدامی چشم و خروج مایعات داخل چشمی از طریق فواره های چشمه به داخل کانال شلم کمک می کند. این منجر به کاهش فشار داخل چشم می شود.
توانایی پیلوکارپین در کاهش فشار داخل چشم در درمان گلوکوم مورد استفاده قرار می گیرد ، بیماری ای که با افزایش مداوم یا دوره ای در فشار داخل چشم ایجاد می شود و می تواند منجر به آتروفی عصب بینایی و از بین رفتن بینایی شود. گلوکوم زاویه باز و زاویه بسته دارد. شکل گلوکوم با زاویه باز با نقض سیستم زهکشی زاویه محفظه قدامی چشم همراه است ، که از طریق آن جریان خروج مایعات داخل چشم انجام می شود. گوشه خود باز است. شکل زاویه بسته هنگامی ایجاد می شود که دسترسی به گوشه اتاق قدامی چشم مختل شود ، بیشتر اوقات هنگامی که جزئی یا کاملاً توسط ریشه عنبیه پوشانده شود. در این حالت ، فشار داخل چشم می تواند تا 60-80 میلی متر جیوه افزایش یابد. (فشار داخل چشم طبیعی بین 16 تا 26 میلی متر جیوه است).
پیلوکارپین به دلیل توانایی آن در تنگ کردن دانش آموزان (اثر myotic) در درمان گلوکوم زاویه بسته بسیار مؤثر است و در این حالت در درجه اول مورد استفاده قرار می گیرد (این ماده مخدر مورد نظر است). پیلوکارپین همچنین برای گلوکوم زاویه باز تجویز می شود. از Pilocarpine در قالب محلول های آبی 1-2٪ (مدت زمان عمل - 4-8 ساعت) استفاده می شود ، محلول هایی با افزودن ترکیبات پلیمری که دارای اثر طولانی مدت (8-12 ساعت) ، پمادها و فیلم های مخصوص چشم ساخته شده از مواد پلیمری (فیلم های چشمی با پیلوکارپین) هستند برای پلک تحتانی 1-2 بار در روز).
پیلوکارپین باعث انقباض عضله مژگانی می شود و منجر به شل شدن رباط زین می شود که لنزها را دراز می کند. انحنای لنزها بیشتر می شود ، محدب تر می شوند. با افزایش انحنای لنز ، قابلیت انکسار آن افزایش می یابد - چشم به نقطه دید نزدیک تنظیم می شود (اشیایی که نزدیک هستند بهتر دیده می شوند). این پدیده با نام اسپاسم اسکان ، یک عارضه جانبی پیلوکارپین است. هنگامی که داخل کیسه ملتحمه قرار می گیریم ، پیلوکارپین عملاً به خون جذب نمی شود و خاصیت تحریک قابل توجهی ندارد.
Acllidine یک ترکیب مصنوعی با تأثیر مستقیم بر روی گیرنده های M- کولینرژیک است و باعث ایجاد تمام اثرات مرتبط با تحریک این گیرنده ها می شود (به جدول 8.1 مراجعه کنید).
برای کاهش فشار داخل چشم در گلوکوم می توان از استیل کلیدین بصورت موضعی (نصب شده در کیسه ملتحمه) استفاده کرد. پس از یک نصب واحد ، کاهش فشار داخل چشم تا 6 ساعت ادامه می یابد ، با این حال ، محلول های استیل کلیدین دارای یک اثر تحریک کننده موضعی هستند و می توانند باعث تحریک ملتحمه شوند.
به دلیل سمیت کمتری نسبت به پیلوکارپین ، از استیل کلیدین برای عمل تابشی در آتونی روده ها و مثانه استفاده می شود. عوارض جانبی: افتادگی ، اسهال ، اسپاسم اعضای بدن صاف. با توجه به اینکه استکلیدین باعث افزایش لحن عضلات صاف برونش می شود ، در آسم برونشی منع مصرف دارد.
در صورت مصرف بیش از حد M-cholinomimetics ، از آنتاگونیست های آنها استفاده می شود - M-cholinoblockers (داروهای آتروپین و آتروپین مانند).
کولینومیمیکس H
این گروه شامل آلکالوئیدهای نیکوتین ، لوبلیا ، سیتیزین است که عمدتاً بر روی گیرنده های H- کولینرژیکی از نوع عصبی عمل می کنند ، بصورت موضعی در سلولهای عصبی گانگلیای سمپاتیک و پاراسمپاتیک ، سلولهای کرومافین مدولا آدرنال ، در گلومرول کاروتید و در سیستم عصبی مرکزی. این مواد در دوزهای قابل توجهی بالاتر روی گیرنده های H- کولینرژیک عضلات اسکلتی عمل می کنند.
گیرنده های H- کولینرژیک گیرنده های غشایی هستند که به طور مستقیم با کانال های یونی در ارتباط هستند. آنها از نظر ساختاری گلیکوپروتئین هستند و از چندین زیر واحد تشکیل شده اند. بنابراین ، گیرنده H- کولینرژیک سیناپسهای عصبی عضلانی شامل 5 زیر واحد پروتئینی (a ، a ، (3 ، y ، 6) است که کانال یونی (سدیم) را احاطه کرده اند.وقتی دو مولکول استیل کولین به زیر واحد های α وصل می شوند ، کانال Na + باز می شود. یون های Na + وارد سلول می شوند که منجر به دپلاریزه شدن غشای بعد از سیناپسی صفحه انتهای عضله اسکلتی و انقباض عضلات می شود.
نیکوتین یک آلکالوئید است که در برگهای تنباکو یافت می شود (Nicotiana tabacum، Nicotiana rustica). اصولاً ، نیکوتین هنگام سیگار کشیدن ، حدود 3 میلی گرم - هنگام سیگار کشیدن یک سیگار وارد بدن انسان می شود (دوز کشنده نیکوتین - 60 میلی گرم). به سرعت از غشاهای مخاطی دستگاه تنفسی جذب می شود (از طریق پوست سالم و سالم نیز به خوبی نفوذ می کند).
نیکوتین باعث تحریک گیرنده های H- کولینرژیک گانگلیون سمپاتیک و پاراسمپاتیک ، سلولهای کرومافین مدولا آدرنال (افزایش انتشار آدرنالین و نوراپی نفرین) و گلومرول های کاروتید (تحریک مراکز تنفسی و وازوموتور) می شود. تحریک گانگلیون سمپاتیک ، مدولوس آدرنال و کاروتید گلومرولی منجر به مشخصه ترین اثرات نیکوتین بر روی بخشی از سیستم قلبی عروقی می شود: افزایش ضربان قلب ، انقباض عروق و افزایش فشار خون. تحریک گانگلیون پاراسمپاتیک باعث افزایش تون و تحرک روده و افزایش ترشح غدد اگزوکرین می شود (دوزهای زیاد نیکوتین تأثیر افسردگی بر این فرآیندها دارد). تحریک گیرنده های H- کولینرژیک از گانگلیون پاراسمپاتیک نیز دلیل برادی کاردی است ، که می تواند در شروع عمل نیکوتین مشاهده شود.
از آنجا که نیکوتین بسیار لیپوفیلیک است (این یک آمین درجه سوم است) ، به سرعت از سد خونی مغزی به بافت مغز عبور می کند. در سیستم عصبی مرکزی ، نیکوتین باعث آزاد شدن دوپامین ، برخی دیگر از بیوژنیک ها می شود
آمین ها و اسیدهای آمینه تحریکی ، که با احساسات لذت بخش ذهنی ناشی از سیگاری ها همراه است. در دوزهای کوچک ، نیکوتین باعث تحریک مرکز تنفسی می شود و در دوزهای زیاد باعث افسردگی آن تا زمان بازداشت تنفسی (فلج مرکز تنفس) می شود. در دوزهای زیاد ، نیکوتین باعث لرز و تشنج می شود. نیکوتین با عمل در منطقه ماشه مرکز استفراغ می تواند باعث تهوع و استفراغ شود.
نیکوتین عمدتاً در کبد متابولیزه می شود و توسط کلیه ها بدون تغییر و به عنوان متابولیت ها دفع می شود. بنابراین ، آن را به سرعت از بدن (T] / 2 - 1.5-2 ساعت) از بین می رود. تحمل (اعتیاد) به سرعت در برابر عمل نیکوتین ایجاد می شود.
مسمومیت حاد نیکوتین هنگام تماس محلول های نیکوتین با پوست یا غشاهای مخاطی می تواند رخ دهد. در این حالت ، بیش فعالی ، تهوع ، استفراغ ، اسهال ، برادی کاردی و سپس تاکی کاردی ، افزایش فشار خون ، تنگی نفس اول و سپس افسردگی تنفسی ذکر می شود ، تشنج امکان پذیر است. مرگ بر اثر فلج شدن مرکز تنفس رخ می دهد. اندازه گیری اصلی کمک ، تنفس مصنوعی است.
هنگام استعمال دخانیات ، مسمومیت مزمن با نیکوتین و همچنین سایر مواد سمی موجود در دود تنباکو ممکن است و می تواند اثر تحریک کننده و سرطان زا داشته باشد. بیماریهای التهابی دستگاه تنفسی مانند برونشیت مزمن برای بیشتر افراد سیگاری معمولی است. سرطان ریه شایع تر است. خطر ابتلا به بیماری های قلبی عروقی افزایش می یابد.
وابستگی روانی به نیکوتین رشد می کند ، بنابراین ، در هنگام ترک سیگار ، سیگاری ها دچار سندرم ترشح می شوند ، که با بروز احساسات دردناک همراه است ، کاهش در ظرفیت کار. برای کاهش سندرم ترشح ، توصیه می شود در طول دوره ترک ، از آدامس حاوی نیکوتین (2 یا 4 میلی گرم) یا یک سیستم درمانی transdermal (یک لکه مخصوص پوست استفاده کنید که مقادیر کمی از نیکوتین را بیش از 24 ساعت آزاد می کند).
در عمل پزشکی ، گاهی اوقات از H-cholinomimetics lobelia و cytisine استفاده می شود.
لوبلیا - آلکالوئید گیاه Lobelia inflata یک آمین سوم است. با تحریک گیرنده های H- کولینرژیک گلومرولی کاروتید ، لوبلیا به صورت انعطاف پذیر مراکز تنفسی و وازوموتور را تحریک می کند.
Cytisine ، یک آلکالوئید موجود در گیاهان جارو (Cytisus laburnum) و ترموپسیس (Thermopsis lanceolata) ، یک آمین ثانویه در ساختار است. عمل مشابه لوبلین است ، اما کمی بیشتر باعث تحریک مرکز تنفسی می شود.
Cytisine و lobelia بخشی از قرص Tabex و Lobesil هستند که برای سهولت در ترک سیگار استفاده می شوند. سیتیتون (15/0٪ محلول سیتیزین) و محلول لوبلین گاهی برای تحریک تنفس رفلکس به صورت داخل وریدی تزریق می شوند. با این حال ، این داروها تنها در صورت حفظ تحریک پذیری رفلکس در مرکز تنفس مؤثر هستند. بنابراین ، آنها برای مسمومیت با موادی که باعث کاهش تحریک پذیری مرکز تنفسی (هیپنوتیزم ، مسکن های مخدر) نمی شوند ، مورد استفاده قرار نمی گیرند.
M ، H-cholinomimetics
استیل کولین یک واسطه در کلیه سیناپسهای کولینرژیک است و گیرنده های M و H- کولینرژیک را تحریک می کند. استیل کولین به عنوان یک ترکیب لیوفیلیزه استیل کولین کلرید در دسترس است. با معرفی استیلچو-
لاین در بدن ، اثرات آن در تحریک گیرنده های M- کولینرژیک حاکم است: برادی کاردی ، گشاد شدن عروق و کاهش فشار خون ، افزایش لحن و افزایش تحرک دستگاه گوارش ، افزایش لحن عضلات صاف برونش ها ، کیسه صفرا و مثانه ، رحم ، افزایش ترشح غدد برونشی و گوارشی. اثر تحریک کننده استیل کولین بر روی گیرنده های H- کولینرژیک محیطی (اثر نیکوتین مانند) در محاصره گیرنده های M- کولینرژیک (به عنوان مثال ، آتروپین) آشکار می شود. در نتیجه ، در مقابل پس زمینه آتروپین ، استیل کولین باعث تاکی کاردی ، عروق تنگی و در نتیجه افزایش فشار خون می شود. این اتفاق به دلیل تحریک گانگلیون سمپاتیک ، افزایش رها شدن آدرنالین توسط سلولهای کرومافین از مدولا آدرنال و تحریک گلومرولی کاروتید انجام می شود.
در دوزهای بسیار زیاد ، استیل کولین می تواند باعث دپلاریزاسیون مداوم غشای بعد از سیناپسی و محاصره انتقال تحریک در سیناپسهای کولینرژیک شود.
از نظر ساختار شیمیایی ، استیل کولین یک ترکیب آمونیوم چهارم است و بنابراین ضعیف در سد خونی مغز نفوذ می کند و به طور قابل توجهی بر سیستم عصبی مرکزی تأثیر نمی گذارد.
در بدن ، استیل کولین به سرعت توسط استیل کولین استراز از بین می رود و بنابراین اثر کوتاه مدت (چند دقیقه) دارد. به همین دلیل استیل کولین تقریباً به عنوان دارو استفاده نمی شود. اصولاً از استیل کولین در آزمایشات استفاده می شود.
کارباکول (کارباکولین) مشابه استیل کولین است ، اما برخلاف آن
عملاً توسط استیل کولین استراز از بین نمی رود و بنابراین بیشتر عمل می کند
طولانی تر (طی 1-1.5 ساعت). همان دارویی را ایجاد می کند
اثرات از محلول کارباکول به شکل قطره چشم به ندرت استفاده می شود
گلوکوم
گیرنده های کولینرژیک مولکول های سلولی هستند که به استیل کولین واسطه پاسخ می دهند. گیرنده های کولینرژیک توسط گلیکوپروتئین های طبیعت بوده و از چندین زیر واحد تشکیل شده است. اکثر گیرنده های کولینرژیک سلول ها ساکت هستند (بیش از حد): در ماهیچه های اسکلتی میزان گیرنده های اضافی بین 40 تا 99٪ و در سلولهای عضلانی صاف از 90 تا 99٪ است.
در سال 1914 ، سر هنری دیل ثابت کرد که 2 نوع گیرنده کولینرژیک در بافت ها وجود دارد. گیرنده های تحریک شده توسط موسکارین (سم آگار) آمانیتا موسکاریا) موسکارینیک (گیرنده های کولینرژیک) نامیده می شدند. گیرنده هایی که نیکوتین را تحریک می کنند (سم تنباکو) نیکوتیانا تاباکوم) نیکوتین (گیرنده های کولینرژیک) نامیده می شدند.
گیرنده های کولینرژیک نیکوتین.آنها پروتئین های پنج ضلعی هستند ، یعنی شامل 5 زیر واحد و متعلق به خانواده گیرنده های غشایی مرتبط با کانال های یونی است. β زیر واحد گیرنده حاوی یک سایت فعال برای اتصال استیل کولین و مکانیسم های گیت است که کانال یونی را باز و بسته می کند. زیر واحد ها ، ، و کانال یونی را خود در غشای تشکیل می دهند ، که به یون های سدیم اجازه می دهد از آن عبور کنند. گیرنده همیشه حاوی 2 زیر واحد و 3 زیر واحد پروتئین کانال است. با استفاده از روش کلونینگ مولکولی ، مشخص شد که 2 مرکز فعال گیرنده های H- کولینرژیک وجود دارد (بنابراین گیرنده تنها پس از اتصال 2 مولکول استیل کولین به آن فعال می شود):
H-cholinoreceptors - که در غشای نورونها واقع شده است ، از 2 و 3 زیر واحد تشکیل شده است.
H-colinoreceptors - واقع در ماهیچه های اسکلتی ، از زیر واحد 2 و مجتمع کانال ، ، تشکیل شده است.
گیرنده های کولینرژیک موسکارینی.آنها به خانواده گیرنده های غشایی مرتبط با پروتئین های G تعلق دارند. با کلونینگ مولکولی مشخص شد که 5 نوع گیرنده M- کولینرژیک وجود دارد که می توانند در 2 گروه ترکیب شوند:
خانواده M1 ، M3 ، M5-cholinoreceptors با پروتئین G q همراه است و سیگنالی را به فسفولیپاز C منتقل می کند ، که فسفاتیدیلینوزیتول بیس فسفات (PIP 2) را به اینوزیتول تری فسفات (IP 3) و دیاسیل گلیسرول (DAG) انتقال می دهد. متعاقباً ، IP 3 از تقویت یونهای کلسیم از فروشگاههای داخل سلول و فعال شدن آنزیمهای وابسته به کلسیم اطمینان حاصل می کند ، و DAG پروتئین کیناز C را فعال می کند ، که تعدادی از پروتئینهای داخل سلول را فسفریله می کند و فعالیت آنها را تغییر می دهد.
خانواده گیرنده های M2 و M4 با پروتئین های G i همراه هستند که باعث کاهش فعالیت آدنیلات سیکلاز می شوند و از طریق زیر واحد این پروتئین ها کانال های K + را فعال کرده و کار کانال های Ca 2+ را در سلول مسدود می کنند.
مشخصات دقیق گیرنده های کولینرژیک ، و همچنین اثرات ویژه فعال سازی آنها در جدول 2 ارائه شده است.
مراحل اصلی انتقال کولینرژیک و تصحیح دارویی آنها
1. سنتز و رسوب واسطه.استیل کولین در ترمینالهای پیش سیناپسی از استیل کوآ و کولین سنتز می شود. سیتوپلاسم ترمینال پیش سیناپسی حاوی تعداد زیادی میتوکندری است ؛ در اینجا استیل CoA توسط اکسیداتیو اکسیداتیو اسیدهای کتو کربو سنتز می شود. کولین به لطف یک حامل ویژه ترانسمیبرون ، از خارج وارد سلول می شود. انتقال کولین به نورون با حمل و نقل یون های سدیم همراه است و می تواند توسط بواسیر مسدود شود.
جدول 2. ویژگی های مقایسه ای گیرنده های کولینرژیک سلولی.
آگونیست |
آنتاگونیست |
بومی سازی |
تابع |
سازوکار |
|
د- توبوکورارین b-بانگاروتوکسین |
عضله اسکلتی |
دپلاریزاسیون صفحه انتهایی ، انقباض عضلات |
کانال باز سدیم + |
||
اپی باتیدین |
Trimetaphan |
گیاهی مدولا آدرنال کاروتید گلومرولی |
دپلاریزاسیون و برانگیختن نورون postganglionic ترشح آدرنالین و نوراپی نفرین تحریک رفلکس در مرکز تنفس |
کانل های Na + ، K + و Ca 2+ |
|
Muscarine Oxotremorine |
پیرنزپین |
گانگلیون گیاهی (از پیش سیناپسی) |
دپلاریزاسیون ، افزایش ترشح یک واسطه (پتانسیل پس از سیناپس دیررس) کنترل عملکردهای ذهنی و حرکتی ، فرآیندهای شناختی. |
فعال سازی فسفولیپاز C از طریق پروتئین G q و سنتز IP 3 (انتشار Ca2+ از انبار) ، DAG (فعال سازی کانال های Ca2 ، پروتئین کیناز C). |
|
Muscarine متاکولین |
متوکترامین Tripitramine |
ACS: کاهش اتوماسیون؛ AVU: کاهش رسانایی؛ میوکارد کارگر: کاهش جزئی در انقباض. |
از طریق واحد of پروتئین G ، مهار آدنیلات سیکلاز (AMcAMP). از طریق واحدهای G از پروتئین ، فعال سازی کانسیلرهای K و محاصره کانالهای L-Ca Ca 2+. |
||
بتانچول |
داریفناسین |
عضلات صاف اندوتلیوم عروقی (خارج از سیناپسی) |
کاهش ، تن ترشح زیاد شده است ترشح و اتساع عروقی ندارد |
مشابه M 1 |
|
آلوولی |
مشابه M 2 |
||||
غدد بزاقی عنبیه مونوسیت ها |
مشابه M 1 |
توجه داشته باشید: b-بونگاروتوکسین - زهر جاسوس تایوانی بونگاریس multicintus و کبرا ناجا ناجا.
PTMA - فنیل تری متیل آمونیوم
DMPP - دی متیل فنیل پیپرازین
HHSDP - هگزاهیدروسیلادیفنول
AVU - گره دهلیزی
ACS - گره sinoaurular
سنتز استیل کولین توسط آنزیم مخصوص کولین استیل ترانسفراز ، توسط استیله شدن کولین انجام می شود. استیل کولین حاصل در ازای یک پروتون وارد می شود وزیکول ها با کمک آنتی قشر حامل. فعالیت این بردار را می توان با وگزامیکول مسدود کرد. به طور معمول ، هر وزیکول حاوی 1000 تا 50،000 مولکول استیل کولین است و تعداد کل وزیکول ها در ترمینال پیش سیناپسی به 300000 می رسد.
2. تخصیص واسطه.در طی مرحله استراحت ، کوانتوم منفرد واسطه از طریق غشای پیش سیناپسی آزاد می شود (محتویات 1 وزیکول ریخته می شود). یک مولکول استیل کولین می تواند باعث تغییر در پتانسیل غشای تنها 0.0003 میلی ولت ، و مقدار موجود در یک وزیکول توسط 0.3-3.0 میلی ولت شود. چنین جابجایی های مینیاتوری باعث ایجاد پاسخ بیولوژیکی نمی شوند ، اما از واکنش فیزیولوژیکی و لحن بافت هدف پشتیبانی می کنند.
فعال سازی سیناپس در لحظه ای رخ می دهد که یک پتانسیل عمل به غشای پیش سیناپسی وارد شود. تحت تأثیر پتانسیل ، غشاء دپلاریزه می شوند و این باعث می شود که مکانیسم دروازه کانال های کلسیم آهسته باز شود. از طریق این کانال ها ، یون های Ca2 + وارد ترمینال پیش سیناپسی می شوند و با یک پروتئین ویژه در غشای وزیکول - synaptobrevin (VAMP) ارتباط برقرار می کنند. Synaptobrevin به حالت فعال شده می رود و شروع به عمل به عنوان نوعی "قلاب" یا لنگر می کند. با استفاده از این لنگر ، وزیکول ها در مکانهایی که پروتئین های خاص ، SNAP-25 و syntaxin-1 در آن قرار دارند ، به غشای پیش سیناپسی ثابت می شوند. متعاقباً ، این پروتئینها ترکیب ذرات وزیکول را با غشای آکسون آغاز می کنند و فرستنده را به داخل شکاف سیناپسی مانند پیستون پمپ سوق می دهند. هنگامی که پتانسیل عمل از غشای پیش سیناپسی عبور می کند ، 2.000-3000 وزیکول به طور همزمان خالی می شوند.
طرح 4. انتقال سیگنال در سیناپس کولینرژیک. چت - کولین استیل ترانسفراز ، B 1 - تیامین ،آچ - استیل کولین ، م 1 -Xr - م 1 - گیرنده های کولینرژیک ، AChE - استیل کولین استراز ، FLS - فسفولیپاز C ،PIP 2 - فسفاتیدیلینوزیتول بیس فسفات ،IP 3 - اینوزیتول تری فسفات ،DAG - دیاسیل گلیسرول ،PkC - پروتئین کیناز C ، B - آنزیم پروتئین ، B-RO 4 - فرم فسفریله شده پروتئین آنزیم.
آزاد شدن واسطه تحت تأثیر سم بوتولینوم (سم باکتریایی) مختل می شود کلستریدیوم بوتولینوم) سم بوتولین باعث پروتئولیز پروتئین های درگیر در ترشح واسطه می شود (SNAP-25 ، syntaxin ، synaptobrevin). Лат-لاتروتوکسین - زهر عنکبوت بیوه سیاه به پروتئین SNAP-25 (نوروکسین) متصل می شود و باعث اگزوزیتوز انبوه خود به خودی استیل کولین می شود.
3. توسعه پاسخ بیولوژیکی.در شکاف سیناپسی ، با انتشار ، استیل کولین وارد غشای بعد از سیناپسی می شود و در آنجا گیرنده های کولینرژیک را فعال می کند. هنگام تعامل با گیرنده های H- کولینرژیک ، کانال های سدیم باز می شوند و پتانسیل عمل بر روی غشای پس سیناپسی ایجاد می شود.
در صورت فعال شدن استیل کولین گیرنده های M- کولینرژیک ، سیگنال از طریق سیستم پروتئین G به فسفولیپاز C ، کانال های یونی K + و Ca 2+ منتقل می شود و همه اینها در نهایت منجر به تغییر در قطبی شدن غشاها ، فرآیندهای فسفوریلاسیون پروتئینهای داخل سلول می شود.
علاوه بر غشای پس سیناپسی ، استیل کولین می تواند بر روی گیرنده های کولینرژیک غشای پیش سیناپسی (M1 و M 2) عمل کند. هنگامی که توسط استیل کولین گیرنده M1 -presynaptic فعال می شود ، انتشار واسطه افزایش می یابد (بازخورد مثبت). نقش مایع گیرنده های مولکولی М2 در غشای پیش سیناپتیک به اندازه کافی روشن نیست ، اعتقاد بر این است که آنها می توانند ترشح فرستنده را مهار کنند.
ایجاد یک پاسخ بیولوژیکی می تواند با ورود داروهایی که باعث تحریک گیرنده های کولینرژیک می شوند یا با معرفی داروهای مسدود کننده این گیرنده ها ایجاد می شود ، ایجاد شود. بدون اینکه روی گیرنده ها تأثیر بگذارد ، می تواند بر توسعه اثر تأثیر بگذارد ، اما فقط بر روی مکانیسم های پس گیرنده عمل می کند:
سم پرتوزیس می تواند پروتئین G i پروتئین را فعال کرده و فعالیت آدنیلات سیکلاز را با تأثیر بر گیرنده M- کولینرژیک کاهش دهد.
سموم ویبریو کلرا می تواند پروتئین پروتئین S را فعال کرده و فعالیت آدنیلات سیکلاز را افزایش دهد.
Diterpene forskolin از گیاه است کولئوس فورسوخلیقادر است به طور مستقیم آدنیلات سیکلاز را با دور زدن از گیرنده ها و پروتئین های G فعال کند.
4- خاتمه واسطه.طول عمر استیل کولین در شکاف سیناپسی تنها 1 میلی لیتر است ، پس از آن تحت هیدرولیز به کولین و باقیمانده اسید استیک قرار می گیرد. اسید استیک به سرعت در چرخه Krebs استفاده می شود. كولین 1000-10،000 بار كمتر از استیل كولین است ، 50٪ از مولكولهای آن برای بازجذب استیل كولین مجدداً وارد آكسون می شوند ، بقیه مولكولها در فسفولیپیدها گنجانیده می شوند.
هیدرولیز استیل کولین توسط یک آنزیم ویژه - کولین استراز انجام می شود. در حال حاضر ، 2 ایزوفرم آن شناخته شده است:
استیل کولین استراز (AChE) یا کولین استراز واقعی - هیدرولیز بسیار خاص استیل کولین را انجام می دهد و در غشای پس سیناپسی سیناپسهای کولینرژیک بومی سازی می شود.
Butyrylcholinesterase (ButChE) یا pseudocholinesterase - هیدرولیز کم خاص استرها را انجام می دهد. در پلاسمای خون و فضای پری سیناپسی موضعی است.
مشخصات مقایسه این آنزیم ها در جدول 3 ارائه شده است.
جدول 3. ویژگی های مقایسه ای کولین استرازها.
پارامتر |
استیل کولین استراز |
بوتریل کولین استراز |
منبع گسترش |
نورونهای کولینرژیک تمام نورونهای کولینرژیک ، گلبول های قرمز ، ماده خاکستری مغز |
کبد پلاسما ، کبد ، روده ، ماده سفید |
بسترهای هیدرولیز استیل کولین متاکولین بوتریل کولین |
خیلی سریع هیدرولیز نمی کند |
آهسته. تدریجی هیدرولیز نمی کند آهسته. تدریجی |
آنتاگونیست ها |
حساسیت بیشتری نسبت به فیزیواستامین دارد |
نسبت به FOS حساس تر است |
پایان عمل استیل کولین |
هیدرولیز استرهای غذایی |