Xolinergik sinapslarni rag'batlantiruvchi vositalar. Xolinergik sinapslarga ta'sir qiluvchi vositalar m3 tomonidan innervatsiya qilingan xolinergik retseptorlari joylashgan
Asetilkolinning kimyoviy vositachi rolini kashf qilishdan oldin ham, G. Deyl turli xil sinapslarda asetilkolinning ta'sirida sezilarli farqlarni qayd etgan. U postganglionik parasempatik asablarning sinapslari sohasidagi ta'sirni muskarin deb atadi, chunki u chivin zahari zaharining ta'siriga o'xshaydi - muskarin, va preganglionik tugatish sohasida adrenal medulla, shuningdek nerv-mushak sinapslarida.
kichkina dozalarning nikotinga o'xshash ta'sirida nikotinga o'xshash cho'zilgan mushaklar.
Zamonaviy tushunchalarga ko'ra, nikotin yoki muskaringa o'xshash ta'sir asetilkolinning sifatiga emas, balki SC bilan o'zaro ta'sir qiluvchi retseptorlari tarkibidagi farqlarga bog'liq. Bu farqlar retseptorlarning bir turini muskaringa (muskaringa sezgir M-xolinergik retseptorlari), ikkinchisi nikotinga (nikotinga sezgir H-xolinergik retseptorlarga) nisbatan sezgir qiladi. M-xolinergik retseptorlari atropin, H-xolinergik retseptorlari esa alkaloid d-tubokurarin tomonidan tanlab bloklanadi.
M-xolinergik retseptorlari va H-xolinergik retseptorlari o'rtasidagi fiziologik jihatdan muhim farq kirish signaliga javob berish tezligidir. Nikotinli xolinergik retseptorlari tez uzatishni va qisqa muddatli ta'sirni ta'minlaydi, M-xolinergik retseptorlari esa sekinroq va uzoqroq javob beradi. Bu H-xolinergik retseptorlari tez ishlaydigan ionotrop retseptorlari ekanligi bilan izohlanadi. Ionotrop retseptorning asosi oqsil bo'lib, uning vositachiga bog'lanish joylari mavjud va ion kanalini hosil qiladi. H-xolinergik retseptorning faollashishi natijasida oqsil molekulasi konformatsiyasining o'zgarishi Na + va K + uchun ion kanallarining ochilishiga olib keladi. Asetilkolin bilan aloqa qilishda bir necha millisekundga ochilgan bunday kanal 5 x 105 Na + va K + ionlarini o'tkazishga qodir.
Muskarinik xolinergik retseptorlari sekin ishlaydigan metabotrop retseptorlari. Ikkilamchi xabarchilar sifatida M-xolinergik retseptorlari cAMP yoki cGMP (markaziy asab tizimida, yurakda) yoki diatsilgliserol va inozitol fosfat (oshqozonda, simpatik gangliyada) ishlab chiqaradi.
M-xolinergik retseptorlari guruhi heterojen bo'lib, unda M (-xolinergik retseptorlari (gangliya va markaziy asab tizimida), M2-xolinergik retseptorlari (yurak va markaziy asab tizimida) va M3-xolinergik retseptorlari (markaziy asab tizimida, bronxlar silliq mushaklari, oshqozon-ichak trakti, oshqozon-ichak tizimi ekzokrin bezlar), asosan markaziy asab tizimida joylashgan M4 retseptorlari va M5-xolinergik retseptorlari (markaziy asab tizimida va oshqozonda). Miya atriyasi va neyronlarning miyokardiyasida M2-xolinergik retseptorlarining qo'zg'alishi kaliy kanallarining faollashishiga olib keladi: K + hujayrani intensiv ravishda tark etadi. hujayra membranasining giperpolarizatsiyasiga olib keladi. Miya yarim korteksining neyronlarida xolinergik retseptorlarning faollashishi, hipokampus hujayra membranasining depolarizatsiyasi bilan birga keladi.
H-xolinergik retseptorlari guruhi ham heterojen. Ular ganglionik va mushak retseptorlariga bo'linadi. Muskulli H-xolinergik retseptorlari bungarotoksin va tubokuraringa nisbatan sezgir bo'lib, skelet mushaklarida lokalize qilinadi va benzokoniumga ganglionik tipdagi retseptorlari mavjud, ular avtonom gangliya, adrenal medulla.
Periferik asab tizimining M-xolinergik retseptorlari postganglionik parasempatik tolalarning uchlarida effektor organlar hujayralarining postsynaptik membranasida joylashgan va shuning uchun ularning qo'zg'alishining fiziologik ta'siri (1-jadval) avtonom asab tizimining parasempatik bo'linishi qo'zg'alishining ta'siriga to'g'ri keladi.
Shunday qilib, periferik M-xolinergik retseptorlarga farmakologik moddalar ta'sirida quyidagilar kuzatiladi: o'quvchining sfinkteri qisqarishi tufayli o'quvchilarning siqilishi; suyuq tupurikning ko'p oqimi; oshqozon-ichak traktining boshqa bezlarini sekretsiyasini ko'payishi; terlash; bronxospazm; spazmga aylanib, ichak va safro yo'llarining peristaltikasini kuchaytirish; bachadonning qisqarishi; qovuq tonusining ortishi. Kapillyarlarning kengayishi tufayli (simpatik impulslarning to'xtashi natijasida) qon bosimi pasayadi; shu bilan birga yurakning etakchi tugunlarining M-xolinergik retseptorlarini qo'zg'atgandan so'ng pulsning keskin pasayishi kuzatiladi.
Atropin va boshqa M-antikolinerjik ta'sirida teskari ta'sirlar yuzaga keladi: o'quvchilarning dilatatsiyasi; quruq og'iz; oshqozon-ichak traktining boshqa bezlari sekretsiyasining pasayishi (bu bezlarni rag'batlantiradigan parasempatik impulslarning blokadasi natijasida); terlashni to'xtatish; oshqozon-ichak trakti harakatining pasayishi va parasempatik innervatsiya natijasida bronxial mushaklarning qisqarishi; yurak urish tezligining oshishi (odamning yurak ritmi vagus ohangining doimiy inhibitiv ta'siri ostida).
H-xolinergik retseptorlari ganglionik neyronlarning postsinaptik membranasida barcha preganglionik tolalarning (simpatik va parasempatik) uchlarida, adrenal medulla, karotid glomeruli, skelet mushaklarining so'nggi plitalari va markaziy asab tizimida joylashgan. Bundan tashqari, avtonom gangliyaning H-xolinergik retseptorlari skelet mushaklarining H-xolinergik retseptorlaridan sezilarli farq qiladi.
Ganglionik H-xolinergik retseptorlari qo'zg'alganda, ikkala simpatik va parasempatik postganglionik tolalar faollashadi. Olingan reaktsiya simpatik va parasempatik ta'sirlarning kombinatsiyasidir: qon bosimining ko'tarilishi, nafas olishning qo'zg'alishi, peristaltikaning kuchayishi va
Periferik qo'zg'alishning fiziologik ta'siri
M-xolinergik retseptorlari
1-jadval
Asab | Organ | Effekt |
Oculomotor asab | Ko'z - bu o'quvchining sfinkteridir Ko'z - siliyer mushak | O'quvchining qisqarishi, siqilishi, ko'z ichi bosimining pasayishi. Turar joyning spazmi |
Fasial asabning filiallari | Lakrimal bezlar Tuprik bezlari | Ko'z yoshi sekretsiyasi Suyuq tupurik sekretsiyasi |
Ter bezlarini innervatsiya qiladigan simpatik tolalar | Ter bezlari | Terlash |
Vagus asabining o'pka shoxlari | Bronchi - mushak qavati bronxial bezlar | Bronxial spazm Mukus sekretsiyasi |
Vagus nerv tolalari | Sinoatrial tugun Atrioventrikulyar to'plam Yurak mushaklari | Ritmni sekinlashtiring Supero'tkazuvchilarning sekinlashishi Kasılma kuchini kamaytirish |
Vagus nervining ventral tarmoqlari | Oshqozon Ichaklar Safro yo'llari Oshqozon osti bezi bezi | Ko'tarilgan harakat va sekretsiya Kasallik va spazmning kuchayishi Kasallik va spazmning kuchayishi Tashqi va ichki sekretsiyani kuchaytirish |
Abortdan tashqaridagi visseral asablar | Rektum siydik pufagi | Dvigatel qobiliyatini kuchaytirish Tovushni kuchaytirish Kasılmaların kuchayishi |
silliq mushak organlarining spazmlari, bezlar sekretsiyasining oshishi. Adrenalinning buyrak usti bezidan chiqishi qon bosimining ko'tarilishiga ham yordam beradi. Nafasni kuchaytirish karotid H-xolinergik retseptorlari qo'zg'alishining refleksli javobiga aylanadi.
Postganglionik parasempatik tolalarning nerv uchlaridan bo'shatilgan asetlxolin m-xolinergik retseptorlarga ta'sir qiladi; bu ta'sirlar atropin tomonidan bloklanishi mumkin.
M-xolinergik retseptorlarning uchta pastki turi mavjud: M 1, M 2 va Ms.
M 1-xolinoreseptorlari miya hujayralarida va oshqozonning parietal hujayralarida joylashgan. Bular CNS retseptorlari.
· M 2-xolinoreseptorlari yurakda lokalizatsiya qilingan (yurak urishi, atriyoventrikulyar o'tkazuvchanlik va miokard kislorodga bo'lgan ehtiyojni pasaytiradi, atriyal kontraktsiyalarni susaytiradi)
Ms-xolinergik retseptorlari - silliq mushaklarda (o'quvchilarning siqilishi, turg'unlik, bronxospazm, o't yo'llarining spazmlari, siydik pufagi, siydik pufagi, bachadonning qisqarishi, ichak peristaltikasini kuchaytirishi, sfinkterlarni bo'shashishi); yog 'bezlarida (lakrimatsiya, terlash, suyuq tuprik ko'p miqdorda sekretsiya, oqsil kam, bronxoreya, kislotali me'da shirasining sekretsiyasi).
M3-xolinergik retseptorlari, agonistlari va klinikada ishlatiladigan m-xolinergik retseptorlarining antagonistlari blokirovka qiladigan pirenzepin (gastroepsin) bundan mustasno, yoki zaif yoki ushbu retseptorlarning turli kichik turlariga nisbatan selektivlikni ko'rsatmaydi.
Asetilkolinning ta'siri
Asetilkolinning muskarinik (m-xolinomimetik) ta'siri parasempatik asab tizimi qo'zg'alganda kuzatiladi (terlash va vazodilatatsiyadan tashqari), ular asosan simpatik tizimni rag'batlantirish ta'siriga qarshi. Ushbu effektlarga quyidagilar kiradi:
o'quvchining siqilishi (mioz), joylashish spazmi (ko'z yaqin ko'rish uchun o'rnatiladi),
katta tupurik,
bronxlarning torayishi,
bronxial bezlarning sekretsiyasini ko'payishi,
arterial gipotenziya (bradikardiya va vazodilatatsiya tufayli),
oshqozon-ichak trakti sekretsiyasining oshishi,
qovuqning silliq mushaklarining qisqarishi
terlash kuchaygan.
Shuni ta'kidlash kerakki, m-antikolinerjik ta'siriga parasempatik innervatsiya olgan turli xil ta'sir qiluvchi organlarning sezgirligi sezilarli darajada farq qiladi.
- tupurik, bronxial va ter bezlari ushbu dorilarning ta'siriga juda sezgir,
- o'quvchini kengaytirish, turar joyni falajlash va vagus buyumining yurakka ta'sirini yo'q qilish uchun katta miqdordagi m-antikolinerjik vositalar talab qilinadi.
- ichak va siydik pufagi mushaklarining ohangiga parasempatik ta'sirni kamaytirish uchun dorilarning yuqori konsentratsiyalari ham zarur.
- oshqozonda xlorid kislotaning sekretsiyasi m-antikolinerjik ta'siriga eng chidamli.
Selektiv bo'lmagan M antikolinerjiklar:
HCl sekretsiyasini inhibe qiladigan, og'izni quritadigan, kengaygan o'quvchilarni, turar-joy falajini, taxikardiyani keltirib chiqaradigan dozalarda ATROPIN, PLATIFILLINE, O'YIN TAYYORLARI, shuning uchun kamdan-kam hollarda oshqozon yarasi kasalligida qo'llaniladi. Ularning yagona maqsadi oshqozon va ichaklarning silliq mushaklarining og'riqli spazmlarini yo'q qilishdir.
Chiqarish shakli:
Atropin qarshi eritmasi 0,1% 1ml, teri ostiga yoki mushak ichiga kiritiladi
Bellastezin preparatlari - kompleks tabletkalar shaklida Bellastezin, bacarbon, besalol
In'ektsiya uchun 0,2% platifillin eritmasi 1ml. teri ostiga AOK qilinadi.
PYRENZEPIN (gastroepsin) oshqozon devorida joylashgan enterokromaffinga o'xshash hujayralarning M 3 -olinoreseptorlarini tanlab blokirovka qiladi. Enterokromaffinga o'xshash hujayralar gistaminni chiqaradi, parietal hujayralarning histamin retseptorlarini rag'batlantiradi. Shunday qilib, enterokromaffinga o'xshash hujayralarning M3 retseptorlarini blokadasi xlorid kislotasi sekretsiyasini inhibe qilishga olib keladi. Pirenzepin gistagemik to'siqlarga yomon kirib boradi va antikolinerjiklarga xos bo'lgan nojo'ya ta'sirlardan deyarli qutuladi (og'izni quruq qilish mumkin).
25 va 50 mg tabletkalarni chiqarish shakli.
Odatda 1 tabletka ertalab ovqatdan 30 daqiqa oldin, kerak bo'lsa, kuniga 3 marta 1 tabletkadan buyuriladi.
Margarita bilan jodugarga aylangan qaymoq (M. Bulgakov, usta va Margarita) va Pilsen pivosi o'rtasida biron bir umumiylik bormi? Ha. Qadim zamonlardan beri sehrli malhamlar va ichimliklar tarkibiga sehrli o't deb hisoblangan belladonna (belladonna, bo'ri, gilos) va xaban kiradi. Alkaloidlar (xususan atropin bu o'simliklarning tarkibidagi belladonna) markaziy asab tizimini qo'zg'atadi, ko'rish, eshitish va boshqa gallyutsinatsiyalar, kosmosda uchish hissi, xavotir va asossiz qahqaha keltirib chiqaradi. Aynan shu narsa, biz "xrenbanni haddan tashqari iste'mol qilish" deb ayta oladigan odamga o'xshaydi. Pivoga kelsak, masalan, Germaniyada pivoning mast qiluvchi ta'sirini kuchaytirish uchun hiban urug'lari ishlatilgan. "Pilsen" nomi "belzen" - henbane so'zidan kelib chiqqan. Keyinchalik, ko'p miqdordagi zaharlanishni hisobga olgan holda, pivoga xibus qo'shilishi taqiqlandi.
Shunday qilib, ko'p yillar ilgari odamlar atropin - hozirgi kunda taniqli farmakologik moddalar sinfining birinchi vakili - bilan tanishdilar. antikolinerjik (boshqa nomlar antikolinerjiklar, antikolinerjiklar).
Ushbu moddalar qanday ishlaydi? Atropin va u bilan bog'liq birikmalar m-xolinergik retseptorlarga ega bo'lgan hujayraning postsinaptik membranasiga atsetilxolinning bog'lanishiga to'sqinlik qiladi.
M-xolinergik retseptorlari joylashgan organlar va to'qimalarga qarab, ular uch xil bo'lishi mumkin:
m 1 - retseptorlari asab hujayralarida joylashgan (miya, periferik asab pleksuslari),
m 2 - retseptorlari - yurakda,
m 3 - retseptorlari - ko'zning, bronxlarning, safro va siydik yo'llarining silliq mushaklarida, ichaklarda, shuningdek bezlar hujayralarida: ter, tupurik, bronxial, oshqozon.
M-xolinergik retseptorlarning bir nechta modifikatsiyalari mavjudligi, ulardan biriga tanlab ta'sir ko'rsatishga va keraksiz ta'sirlarning rivojlanishidan qochishga imkon beradi. Masalan, yurak faoliyatini o'zgartirmasdan silliq mushaklarning ohangini kamaytirish yoki ichak bo'shashishiga olib kelmasdan fundusni tekshirish uchun o'quvchilarni kengaytirish.
M-xolinergik retseptorlarga atsetilxolinning ta'siriga qanday dorilar ta'sir qilishi mumkin?
Kombinatsiyalangan planshetlardagi skopolamin profilaktika maqsadida sayohat qilishda ishlatiladi harakat kasalligi va uning oqibatlarini davolash. Bemorni jarrohlik operatsiyasiga tayyorlashda u anesteziolog uchun tanlangan doridir (anestetik dorilar ta'sirini kuchaytiradi, so'lak va qusishni oldini oladi).
Ammo m-antikolinerjiklar guruhining asoschisi o'z nomini taqdir ma'budalaridan biridan olganligi bejiz emas. Moira Atropos ma'buda eng dahshatlisi - aynan u inson hayotining ipini kesib tashlaydi. Va m-antikolinerjiklar bilan zaharlanish juda xavflidir. Ular, ayniqsa, o'quvchilarning doimiy dilatatsiyasi va tana haroratining ko'tarilishi, markaziy asab tizimining tushkunligi (ongni yo'qotishi, reflekslarning yo'qligi, nafas olish markazining tushkunligi) bilan ajralib turadi. Atropindan zaharlanishda markaziy asab tizimining tushkunligidan oldin hayajonlanish bosqichi (gallyutsinatsiyalar, deliryum, konvulsiyalar, nafas qisilishi) kuzatiladi. Barcha hodisalar yuz, bo'yin va ko'krak qafasi, quruq teri va shilliq pardalarning giperemiyasi (qon oqimining ko'payishi) fonida, afoniya (ovoz etishmasligi), taxikardiya, aritmiya ("sakrash" pulsatsiyasi), defekatsiya.
Atropin bilan zaharlanish psixozning kuchayishi va bir qator isitmalarga juda o'xshash. Bemorga faqat shifoxona sharoitida yordam berish mumkin.
Dop bilan zaharlanishning surati (va eslaymizki, atropin o'z ichiga oladi), Ivan Alekseevich Bunin "Datura" she'rida juda aniq va farmakologik tarzda tasvirlangan:
Ba'zi n-antikolinerjiklar ham deyiladi ganglion blokerlari , avtonom asab tizimining nikotinga sezgir bo'lgan xolinergik retseptorlarini blokirovka qiladi (gangliya, shuning uchun - ganglion blokerlari). Bu tugunlar nima? Odatda bir nechta neyronlar nerv impulslarini uzatishda ishtirok etadilar. Gangliyada ijro etuvchi avtonom tolalar uzilib qoladi (qo'zg'alish postinaptik membrananing n-xolinergik retseptorlarini faollashishi tufayli atsetilxolin bilan uzatiladi). Bu erda miya va orqa miya uchidan preganglionik tolalar va avtonom pleksuslar (postganglionik) kelib chiqadi, ular turli organlarda tugaydi.
Ganglionik blokerlar harakatlarning selektivligiga ega emas va ta'sirning keng doirasi bilan ajralib turadi. Shuning uchun ular tibbiy amaliyotda qon bosimining qisqa muddatli pasayishi talab etilganda, xususan neyroxirurgiyada cheklangan foydalanishni topadilar.
Ammo n-antikolinerjiklarning yana bir guruhi mavjud, ular n-xolinergik retseptorlari bilan asab tugunlarida emas, balki mushak uchlari bilan nerv uchlarining aloqa nuqtalarida joylashgan. Tasavvur qilaylik, biror narsa asetilkolinning asab va mushak hujayralari orasidagi aloqa joyida uning retseptorlariga bog'lanishiga to'sqinlik qiladi. Keyin nima bo'ladi? Mushak qisqarishni to'xtatadi, bo'shashadi. Buyurtma yo'q, ish yo'q. Shunday qilib, eng kuchli zaharlardan biri, parazit bo'lib, u ichilganda mushaklarning to'liq falajlanishiga, shu jumladan nafas olish va o'limga olib keladi. O'lim tinch, qichqirmasdan va oh-voh qilmasdan. Birinchidan, bo'yin va oyoq-qo'llarning mushaklari bo'shashadi, so'ngra falaj butun tanaga tarqaladi va ko'krak qafasi va diafragmani ushlaydi - nafas to'xtaydi. Ushbu zaharning faol moddasini ajratish va xususiyatlarini o'rganish - tubokurarin - olimlarga uning asosida skelet mushaklarining ohangini kamaytiruvchi dori-darmonlarni yaratishga ruxsat berildi (deb nomlangan) mushak gevşetici ), operatsiyalar paytida mushaklarni to'liq bo'shashtirish uchun ishlatiladi. Ta'sir qilish mexanizmi va ta'sir qilish davomiyligi farqlanib, ular nafaqat jarrohlik amaliyotida, balki skelet mushaklarining ohangini oshiradigan kasalliklarni davolashda ham qo'llaniladi.
Quyida tez-tez ishlatiladigan xolinergik va ganglion blokerlari keltirilgan, ular veb-saytda batafsilroq tasvirlangan.
[Savdo nomi(tarkibi yoki xarakteristikasi) farmakologik ta'sir dozalash shakllari qattiq]
Arduan (pompuronium bromidi) mushak gevşetici por.liof.d / in. Gedon boyteri (Vengriya)
Atrovent (ipratropium bromid) bronxodilatatsiya aeros.inhal.doz; nafas olish uchun eritma Boehringer Ingelheim Pharma (Avstriya)
Atrovent N (ipratropium bromid) bronxodilatatsiya aeros.inhal.dozlar. Boehringer Ingelheim Pharma (Avstriya)
Berodual (ipratropium bromid + fenoterol) bronxodilatatsiya nafas olish uchun eritma Boehringer Ingelheim Pharma (Avstriya)
Xolinergik sinapslar postganglionik parasempatik tolalarni qabul qiluvchi ichki organlarda, avtonom gangliya, adrenal medulla, karotid glomeruli, skelet mushaklarida lokalizatsiya qilinadi. Xolinergik sinapslarda qo'zg'alishning tarqalishi atsetilxolin yordamida sodir bo'ladi.
Atsetilxolin atsetil-Co A va kolin atsetiltransferaza fermenti (xolinatsetilaza) ishtirokida xolinergik asab tugatish sitoplazmasida sintezlanadi va sinaptik vesikulalarda (vesikulalarda) to'planadi. Nerv impulslari ta'siri ostida atsetilxolin vesikullardan sinaptik yoriqqa chiqariladi. Bu quyidagicha sodir bo'ladi. Presinaptik membrana etib boradigan impuls uning depolarizatsiyasini keltirib chiqaradi, buning natijasida kuchlanish bilan bog'langan kaltsiy kanallari ochiladi, ular orqali kaltsiy ionlari nerv uchiga kiradi. Nerv uchining sitoplazmasida Ca 2+ kontsentratsiyasi ortadi, bu vesikula membranasini presinaptik membrana va vesikulyar ekzotsitoz bilan birlashishiga yordam beradi (8.1-rasm). Vesikulyar va presinaptik membranalarning sintezi jarayoni, natijada vesikulalarning ekzotsitozi va atsetilxolinning chiqarilishi botulinum toksini tomonidan bloklanadi. Asetilkolinning chiqarilishi, shuningdek, Ca 2+ ning asab tugunlarining sitoplazmasiga kirishini kamaytiradigan moddalar, masalan, aminoglikozid antibiotiklari tomonidan bloklanadi.
Atsetilkolin sinaptik yoriqqa tushgandan keyin ham postinaptikada, ham xolinergik sinapslarning presinaptik membranasida lokalizatsiya qilingan xolinergik retseptorlarni rag'batlantiradi.
Sinaptik yoriqda asetilkolin juda tez gidrolizlanadi va atsetilkolinesteraza fermenti kolin va sirka kislotasini hosil qiladi. Kolin asab tugunlari tomonidan ushlanib qoladi (teskari neyron tutilishidan o'tadi) va atsetilxolin sintezida ishtirok etadi. Qon plazmasida, jigarda va boshqa organlarda ferment - butirilxolinesteraza (psevdoxolinesteraza, soxta xolinesteraza) mavjud bo'lib, u ham atsetilxolinni faollashtirishi mumkin.
Xolinergik sinapslarda qo'zg'alishning tarqalishiga quyidagi jarayonlar ta'sir etadigan moddalar ta'sir qilishi mumkin: atsetilxolin sintezi va uning vesikullarga tushishi; atsetilxolinning chiqarilishi; atsetilxolinning xolinergik retseptorlari bilan o'zaro ta'siri; sinaptik yoriqda atsetilxolinning gidrolizi; xolinni presinaptik tugatish bilan teskari neyron bilan olish. Atsetilxolinning vesikullarga tushishi vesamikolni pasaytiradi, bu atsetilxolinning sitoplazmdan vesikulalarga ko'chishini bloklaydi. Asetilkolinning sinaptik yoriqqa chiqishi 4-aminopiridin (pimadin) tomonidan rag'batlantiriladi. Botulinum toksin (botoks) atsetilxolinning chiqarilishini bloklaydi. Kolinni teskari neyron bilan qabul qilish gemiholiniumni inhibe qiladi, bu eksperimental ishlarda qo'llaniladi.
Tibbiy amaliyotda xolinergik retseptorlari bilan bevosita o'zaro ta'sir qiluvchi moddalar asosan ishlatiladi: xolinomimetika (xolinergik retseptorlarni rag'batlantiradigan moddalar) yoki antikolinerjiklar (xolinergik retseptorlarni bloklaydigan va shu tariqa ularga atsetilxolin ta'sirini oldini oladigan moddalar). Asetilkolinning gidrolizini inhibe qiluvchi moddalar ishlatiladi - atsetilkolinesteraza inhibitörleri (antikolineste-boshqa vositalar).
TIBBIYOT CHOLINERGIK SINAPSLARNI HIMOYA QILISh
Ushbu guruhda xolinomimetika xavfsiz holatga keltiriladi - asetilkolin kabi to'g'ridan-to'g'ri xolinergik retseptorlarni qo'zg'atuvchi moddalar va antikolinesteraza agentlari, ular asetilkolinesterazni inhibe qilish orqali sinaptik yorilishda atsetilxolinning konsentratsiyasini oshiradi va shu bilan atsetilxolinning ta'sirini kuchaytiradi.
Xolinomimetika
Turli xil xolinergik sinapslarning xolinergik retseptorlari bir xil moddalarga har xil sezgirlikka ega. Postganglionik parasempatik tolalar oxirida effektor a'zolar hujayralarining postsinaptik membranasida lokalizatsiya qilingan xolinergik retseptorlari muskaringa (amanitaning ayrim turlaridan ajratilgan alkaloid) yuqori sezuvchanlikni namoyish etadi. Bunday retseptorlarga muskarin retseptorlari yoki M-xolinoreseptorlari deyiladi.
Simpatik va parasempatik gangliyaning neyronlarning postinaptik membranasida, adrenal medulla xromafin hujayralarida, karotid glomerulada (umumiy karotid arteriyalarning bo'linmasida joylashgan) va skelet mushaklarining so'nggi plastinkasida joylashgan xolinergik retseptorlari nikotinga sezgir va shuning uchun nes retseptorlari deb ataladi. H-xolinergik retseptorlari. Ushbu retseptorlari neyronal tipdagi H-xolinergik retseptorlari (H N) va mushak turidagi H-xolinergik retseptorlari (lokalizatsiya) va farmakologik moddalarga sezgirligi bo'yicha farqlanadi.
Ganglionning H n-xolinergik retseptorlarini, adrenal medulla va karotid glomerullarni tanlab to'sib qo'yadigan moddalar ganglioblokerlar, skelet mushaklarining H-xolinergik retseptorlarini asosan to'sib qo'yadigan moddalar curariform agentlar deb ataladi.
Xolinomimetika orasida asosan M-xolinergik retseptorlarni (M-xolinomimetika), H-xolinergik retseptorlarini (H-xolinomimetika) yoki xolinergik retseptorlarning ikkala pastki turlarini bir vaqtning o'zida (M-, H-xolinomimetika) qo'zg'atadigan moddalar ajralib chiqadi.
Xolinomimetika tasnifi
M-xolinomimetika:muskarin, pilokarpin, atslidin.
H-xolinomimetika:nikotin, sititon, lobeliya.
M, H-xolinomimetika:atsetilxolin, karbokolin.
M-xolinomimetika
M-xolinomimetetiklar parasempatik innervatsiyani olgan effektli organlar va to'qimalarning hujayralari membranasida joylashgan M-xolinergik retseptorlarini rag'batlantiradi. M-xolinergik retseptorlari bir nechta pastki turlarga bo'linadi, ular turli xil farmakologik moddalarga teng bo'lmagan sezgirlikni namoyon qiladi. M-xolinergik retseptorlarning 5 pastki turini topdi (M, -, M 2 -, M 3 -, M 4 -, M 5 -). Eng yaxshi o'rganilganlar M, -, M 2 - va M 3 -xolinoreseptorlardir (8.1 jadvalga qarang). Barcha M-xolinergik retseptorlari - bu G-oqsillar va ular orqali ma'lum fermentlar yoki ion kanallari bilan o'zaro ta'sir qiladigan membrana retseptorlari. ("Farmakodinamika" bo'limiga qarang). Shunday qilib, M 2-kardiyo membranalarining kollinoreseptorlari
8.1-jadval. Xolinergik retseptorlarning pastki turlari va ularni stimulyatsiya qilish ta'siri
M-xolinergik retseptorlari
m, | Oshqozonning CNS Enterokromaffinga o'xshash hujayralari | Oshqozonning parietal hujayralari tomonidan xlorid kislotasi sekretsiyasini rag'batlantiradigan gistaminning chiqarilishi |
m 2 | Postganglionik parasempatik tolalar uchlarining yurak presinaptik membranasi | Yurak urish tezligining pasayishi. Atrioventrikulyar o'tkazishni inhibe qilish. Atriyal kontraktil faolligining pasayishi, atsetilxolinning ajralishi kamayadi |
m 3 (innervatsiya qilingan) | Irisning dumaloq mushaklari Ko'zning siliyer (siliyer) mushaklari Bronxlar, oshqozon, ichak, o't pufagi va o't yo'llarining silliq mushaklari, siydik pufagi, bachadon Exokrin bezlar (bronxial bezlar, oshqozon, ichak, tupurik, lakrimal, nazofaringeal va ter bezlari). | O'quvchilarning qisqarishi, siqilishi, joylashish spazmi (ko'z yaqin ko'rish nuqtasiga o'rnatiladi) Tovushning ko'tarilishi (sfinkterlardan tashqari) va oshqozon, ichak va siydik pufagi harakatining kuchayishi. |
m 3 (cheklanmagan) | Qon tomirlarining endotelial hujayralari | Qon tomir silliq mushaklarning gevşemesine olib keladigan endotelial gevşetici omil (N0) ni bo'shatish |
H-xolinergik retseptorlari
miyozitlar adenilat siklazasini inhibe qiluvchi Gj-oqsillar bilan o'zaro ta'sir qiladi. Ular hujayralarda stimulyatsiya qilinganida, CAMP sintezi pasayadi va natijada oqsillarni fosforillatadigan sAMPga bog'liq protein kinazining faolligi pasayadi. Kardiyomiyotsitlarda kaltsiy kanallarining fosforillashi buziladi - natijada kamroq potentsial Ca 2+ sinoatrial tugun hujayralariga kirish potentsialining 4-bosqichiga kiradi. Bu sinoatrial tugunning avtomatizatsiyasining pasayishiga olib keladi va shuning uchun
yurak urish tezligining pasayishiga. Yurak ishining boshqa ko'rsatkichlari ham pasayadi (8.1 jadvalga qarang).
Silliq mushak hujayralari va ekzokrin bezlarning M 3-xolinoreseptorlari fosfolipaza S ni faollashtiradigan Gq-oqsillar bilan o'zaro ta'sir qiladi. Ushbu ferment ishtirokida hujayra membranalarining fosfolipidlaridan inozitol-1,4,5-trifosfat (1P 3) hosil bo'ladi, bu esa Ca ajralishini ta'minlaydi. 2+ sarkoplazmatik retikulumdan (hujayra ichidagi kaltsiy ombori). Natijada, M 3 -cholinoreseptorlarni rag'batlantirish natijasida hujayralar sitoplazmasida Ca 2+ kontsentratsiyasi oshadi, bu ichki organlarning silliq mushaklari tonusining o'sishiga va ekzokrin bezlar sekretsiyasining oshishiga olib keladi. Bundan tashqari, innervatsiya qilinmagan (ekstra-sinaptik) M 3 -olinoreseptorlari qon tomir endotelial hujayralar membranasida joylashgan. Ularning stimulyatsiyasi qon tomir silliq mushak hujayralarining gevşemesini keltirib chiqaradigan endotelial bo'shashtiruvchi omilning (NO) chiqarilishini oshiradi. Bu tomir tonusining pasayishiga va qon bosimining pasayishiga olib keladi.
M, -cholinoreseptorlari Gq oqsillari bilan birlashadi. Oshqozonning enterokromaffinga o'xshash hujayralarining M, -cholino-retseptorlarini stimulyatsiyasi Ca 2+ sitoplazmatik kontsentratsiyasining oshishiga va bu hujayralar tomonidan gistamin sekretsiyasining oshishiga olib keladi. Gistamin, o'z navbatida, oshqozonning parietal hujayralarida harakat qilib, xlorid kislotasining sekretsiyasini rag'batlantiradi. Jadvalda M-xolinergik retseptorlarining pastki turlari va ularni stimulyatsiya qilish oqibatlari ko'rsatilgan. 8.1.
M-xolinomimetika prototipi amanita qo'ziqorinlarida joylashgan alkaloid muskarindir. Muskarin, jadvalda ko'rsatilgan M-xolinergik retseptorlarning barcha pastki turlarini rag'batlantirish bilan bog'liq ta'sirlarni keltirib chiqaradi. 8.1. Muskarin qon-miya to'sig'iga kirmaydi va shuning uchun markaziy asab tizimiga deyarli ta'sir qilmaydi. Muskarin dori sifatida ishlatilmaydi. Muskarini o'z ichiga olgan chivin agarlari bilan zaharlanganda uning toksik ta'siri M-xolinergik retseptorlarining qo'zg'alishi bilan namoyon bo'ladi. Shu bilan birga, o'quvchilarning siqilishi, turg'unlik, ko'p miqdorda sho'rlanish va terlash, bronxlar tonusining oshishi va bronxial bezlarning sekretsiyasi (bu siqilish hissi bilan namoyon bo'ladi), bradikardiya va qon bosimining pasayishi, qorin bo'shlig'ining spastikasi, diareya, ko'ngil aynishi va qusish kuzatiladi. Chivin agarik bilan zaharlanganda, oshqozon yuviladi va sho'rlangan laksatiflar beriladi. Muskarinning ta'sirini yo'qotish uchun M-antikolinerjik bloker atropin ishlatiladi.
Pilocarpine - Janubiy Amerikada tug'ilgan Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi butasining barglaridagi alkaloid. Tibbiy amaliyotda ishlatiladigan Pilokarpine sintetik usulda olinadi. Pilokarpin M-xolinergik retseptorlarga to'g'ridan-to'g'ri ogohlantiruvchi ta'sir ko'rsatadi va ushbu guruhdagi dorilarga xos bo'lgan barcha ta'sirlarni keltirib chiqaradi (8.1-jadvalga qarang). Pilokarpin ayniqsa bezlar sekretsiyasini kuchaytiradi, shuning uchun ba'zida kserostomiya uchun og'iz orqali buyuriladi (og'iz shilliq qavatining quruqligi). Ammo pilokarpin juda zaharli bo'lganligi sababli, u ko'z ichi bosimini pasaytirish uchun asosan oftalmik doz shaklida qo'llaniladi.
Ko'z ichi bosimining qiymati asosan ikkita jarayonga bog'liq: siliyer tanasi tomonidan ishlab chiqariladigan va ko'z ichi suyuqligining (ko'zning suvli hazil) shakllanishi va chiqishi, asosan, oldingi kameraning burchagi (iris va shox parda orasidagi) drenaj tizimi orqali oqadi. Ushbu drenaj tizimiga trabekulyar tarmoq (taroqsimon ligament) va skleraning venoz sinusi (Shlemm kanali) kiradi. Trabekulyar tarmoqning trabekula (favvora bo'shliqlari) orasidagi bo'shliqlar orqali suyuqlik Shlemm kanaliga suziladi va u erdan kollektor tomirlari orqali skleraning yuzaki tomirlariga oqib chiqadi (8.2-rasm).
Ko'z ichidagi suyuqlikni ishlab chiqarishni kamaytirish va / yoki uning chiqishini ko'paytirish orqali ko'z ichidagi bosimni kamaytirish mumkin. Ko'z ichi suyuqligining chiqishi asosan irisning ikkita mushaklari tomonidan tartibga solinadigan o'quvchining hajmiga bog'liq: dumaloq mushak (m. Sphincter pupillae) va radial mushak (ya'ni, dilatator pupillae). O'quvchining dumaloq mushaklari parasempatik tolalar (oculomotorius elementi) va radial mushak simpatik tolalar tomonidan innervatsiya qilinadi (element sympaticus). Dumaloq mushak qisqarganda, o'quvchi torayadi va radial mushak qisqarganda, u kengayadi.
Pilokarpin, barcha M-xolinomimetika singari, irisning dumaloq mushaklarining qisqarishiga va o'quvchilarning torayishiga olib keladi (mioz). Bunday holda, iris ingichka bo'lib qoladi, bu ko'zning oldingi kamerasi burchagini ochish va favvora bo'shliqlari orqali ko'z ichi suyuqligining Schlemm kanaliga oqib chiqishiga yordam beradi. Bu ko'z ichi bosimining pasayishiga olib keladi.
Pilokarpinning ko'z ichi bosimini pasaytirish qobiliyati glokomni davolashda qo'llaniladi, bu ko'z ichi bosimining doimiy yoki uzluksiz ko'payishi bilan tavsiflanadi, bu optik asab atrofiyasini va ko'rishni yo'qotishiga olib keladi. Glaukoma ochiq va yopiq burchakdir. Glaukomaning ochiq burchakli shakli ko'z ichi suyuqligining oqishi amalga oshiriladigan ko'zning oldingi kamerasi drenaj tizimining buzilishi bilan bog'liq; burchakning o'zi ochiq. Yopiq burchakli shakl, ko'zning oldingi kamerasining burchagiga kirish buzilganda, ko'pincha qisman yoki to'liq iris ildizi bilan qoplanganida rivojlanadi. Bunday holda, ko'z ichi bosimi 60-80 mm Hg ga ko'tarilishi mumkin. (normal ko'z ichi bosimi 16 dan 26 mm Hg gacha).
O'quvchilarni toraytira olish qobiliyati (miotik effekt) tufayli, pilokarpin burchakni yopuvchi glaukomani davolashda juda samarali va bu holda birinchi navbatda qo'llaniladi (bu afzal qilingan doridir). Pilokarpin, shuningdek, ochiq burchakli glaukoma uchun buyuriladi. Pilokarpin 1-2% suvli eritmalar (ta'sir muddati - 4-8 soat), uzoq muddatli ta'sirga ega polimer birikmalari (8-12 soat), polimer materialdan tayyorlangan malham va maxsus ko'z plyonkalari (pilokarpinli ko'z plyonkalari) shaklida qo'llaniladi. pastki ko'z qovog'i uchun kuniga 1-2 marta).
Pilokarpin siliyer mushaklarning qisqarishini keltirib chiqaradi, bu esa linzalarni bog'laydigan bo'shashishga olib keladi. Ob'ektivning egriligi oshadi, u ko'proq konveksga aylanadi. Ob'ektiv egriligining ortishi bilan uning sinish qobiliyati oshadi - ko'z yaqin ko'rish nuqtasiga o'rnatiladi (yaqinroq bo'lgan narsalar yaxshiroq ko'rinadi). Turar joy spazmasi deb nomlangan ushbu hodisa pilokarpinning yon ta'siri hisoblanadi. Konyunktiva qopchasiga kiritilganda, pilokarpin deyarli qonga singib ketmaydi va sezilarli resorptiv ta'sir ko'rsatmaydi.
Atslidin sintetik birikma bo'lib, M-xolinergik retseptorlarga to'g'ridan-to'g'ri ogohlantiruvchi ta'sir ko'rsatadi va ushbu retseptorlarning qo'zg'alishi bilan bog'liq barcha ta'sirlarni keltirib chiqaradi (8.1-jadvalga qarang).
Glyukoma ichidagi bosimni pasaytirish uchun asetslidinni topikal ravishda ishlatish mumkin (kon'yunktival qopchaga o'rnatilgan). Bir marta o'rnatilgandan so'ng, ko'z ichi bosimining pasayishi 6 soatgacha davom etadi, ammo asotslidin eritmalari mahalliy tirnash xususiyati beruvchi ta'sirga ega va kon'yunktiva tirnash xususiyati keltirib chiqarishi mumkin.
Pilocarpine bilan solishtirganda zaharliligi pastligi sababli, atslidin ichak va qovuq atoniyasida resorptiv ta'sir qilish uchun ishlatiladi. Nojo'ya ta'sirlari: pasayish, diareya, silliq mushak a'zolarining spazmlari. Atslidin bronxlarning silliq mushaklarining ohangini oshirishi sababli bronxial astmada kontrendikedir.
M-xolinomimetika dozasini oshirib yuborish holatlarida ularning antagonistlari - M-xolinoblokatorlar (atropin va atropinga o'xshash dorilar) qo'llaniladi.
H-xolinomimetika
Bu guruhga alkaloidlar nikotin, lobeliya, tsitsin kiradi, ular asosan neyronal tipdagi H-xolinergik retseptorlari, simpatik va parasempatik gangliya, adrenal medulla xromafin hujayralarida, karotid glomeruli va markaziy asab tizimida joylashgan. Ushbu moddalar ancha yuqori dozalarda skelet mushaklarining H-xolinergik retseptorlariga ta'sir qiladi.
H-xolinergik retseptorlari to'g'ridan-to'g'ri ion kanallari bilan bog'liq bo'lgan membrana retseptorlari. Ular strukturaviy glikoproteinlar bo'lib, bir nechta bo'linmalardan iborat. Shunday qilib, nerv-mushak sinapslarining H-xolinergik retseptorlari tarkibiga ion (natriy) kanalini o'rab turgan 5 ta oqsil bo'linmasi kiradi (a, a, (3, y, 6). Ikki atsetilxolin molekulasi a-subunitsalarga bog'langanida Na + kanali ochiladi) Na + ionlari hujayraga kiradi, bu skelet mushaklarining postinaptik membranasining depolarizatsiyasiga va mushaklarning qisqarishiga olib keladi.
Nikotin tamaki barglarida uchraydigan alkaloiddir (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). Tamaki chekish paytida nikotin inson tanasiga kiradi, taxminan 3 mg - bitta sigaret chekish paytida (nikotinning halokatli dozasi - 60 mg). Nafas olish yo'llarining shilliq pardalaridan tezda so'riladi (u teriga yaxshi singib kiradi).
Nikotin simpatik va parasempatik ganglionning H-xolinergik retseptorlarini, buyrak usti bezining kromafin hujayralarini (adrenalin va norepinefrin chiqarilishini ko'paytiradi) va karotid glomerulini (nafas olish va vazomotor markazlarni rag'batlantiradi) rag'batlantiradi. Simpatik gangliya, adrenal medulla va karotis glomerulining stimulyatsiyasi yurak-qon tomir tizimida nikotinning eng xarakterli ta'siriga olib keladi: yurak urishi, vazokonstriksiyaning kuchayishi va qon bosimining oshishi. Parasempatik ganglionning stimulyatsiyasi ichak tonusi va harakatlanishning kuchayishiga va ekzokrin bezlarning sekretsiyasining oshishiga olib keladi (nikotinning katta dozalari bu jarayonlarga depressiv ta'sir ko'rsatadi). Nikotin ta'sirining boshlanishida kuzatilishi mumkin bo'lgan parasempatik ganglionning H-xolinergik retseptorlarini stimulyatsiya qilish ham bradikardiyaning sababidir.
Nikotin juda lipofil (bu uchlamchi amin) bo'lgani uchun miya to'qimalariga qon-miya to'sig'ini tezda kesib o'tadi. Markaziy asab tizimida nikotin ba'zi boshqa biogenik dopaminni chiqarilishiga olib keladi
chekuvchilarda paydo bo'ladigan subyektiv yoqimli hislar bilan bog'liq bo'lgan aminlar va qo'zg'atuvchi aminokislotalar. Kichik dozalarda nikotin nafas olish markazini rag'batlantiradi va katta dozalarda u ruhiy tushkunlikni nafas olishni to'xtatgunga qadar (nafas olish markazining falaji) keltirib chiqaradi. Nikotin yuqori dozalarda titroq va soqchilikni keltirib chiqaradi. Kusish markazining tetik zonasida harakat qiluvchi nikotin ko'ngil aynishi va qusishni keltirib chiqarishi mumkin.
Nikotin asosan jigarda metabollanadi va buyraklar tomonidan o'zgarishsiz va metabolitlar shaklida chiqariladi. Shunday qilib, tanadan tezda yo'q qilinadi (t] / 2 - 1,5-2 soat). Nikotinning ta'siriga bardoshlik (qaramlik) tez rivojlanadi.
Nikotinning o'tkir zaharlanishi nikotin eritmalari teriga yoki shilliq pardalarga tushganda paydo bo'lishi mumkin. Bunday holda, gipersalivatsiya, ko'ngil aynish, qusish, diareya, bradikardiya, so'ngra taxikardiya, qon bosimi oshishi, avval nafas qisilishi, so'ng nafas olishning pasayishi, konvulsiyalarning paydo bo'lishi mumkin. O'lim nafas olish markazining falajidan kelib chiqadi. Yordamning asosiy o'lchovi sun'iy nafas olishdir.
Tamaki chekayotganda, nikotin bilan surunkali zaharlanish, shuningdek tamaki tutunida bo'lgan va bezovta qiluvchi va kanserogen ta'sir ko'rsatadigan boshqa zaharli moddalar mavjud. Nafas olish tizimining yallig'lanish kasalliklari, masalan, surunkali bronxit, chekuvchilarning aksariyati uchun xosdir; o'pka saratoni ko'proq tarqalgan. Yurak-qon tomir kasalliklari xavfi ortadi.
Nikotinga psixik qaramlik rivojlanadi, shuning uchun chekishni tashlashda chekuvchilar chekish sindromini rivojlantiradi, bu og'riqli hislarning paydo bo'lishi, ish qobiliyatining pasayishi bilan bog'liq. Chiqib ketish sindromini kamaytirish uchun, tirnoq davrida nikotin (2 yoki 4 mg) yoki transdermal terapevtik tizimni (24 soat ichida oz miqdordagi nikotinni teng miqdorda chiqaradigan maxsus teri patch) foydalanish tavsiya etiladi.
Tibbiy amaliyotda ba'zan H-xolinomimetika lobeliyasi va tsitsin ishlatiladi.
Lobelia - Lobelia inflata o'simlikning alkaloidi uchlamchi omin. Karotid glomerulining H-xolinergik retseptorlarini rag'batlantirish, lobeliya nafas olish va vazomotor markazlarni refleksli ravishda rag'batlantiradi.
Sistizin, supurgi (Cytisus laburnum) va termopsis (Thermopsis lanceolata) o'simliklarida uchraydigan alkaloid, tarkibida ikkinchi darajali omin. Harakat lobelinga o'xshaydi, ammo nafas olish markazini biroz ko'proq rag'batlantiradi.
Tsitsin va Lobeliya Tabex va Lobesil tabletkalari tarkibiga kiradi, ular chekishni tashlashni engillashtirish uchun ishlatiladi. Sititon (0,15% tsitin eritmasi) va lobelin eritmasi ba'zan nafasni refleks qo'zg'atish uchun tomir ichiga yuboriladi. Biroq, bu dorilar nafas olish markazining refleks qo'zg'aluvchanligi saqlangan taqdirdagina samarali bo'ladi. Shuning uchun ular nafas olish markazining qo'zg'aluvchanligini kamaytiradigan moddalar bilan zaharlanish uchun ishlatilmaydi (gipnozlar, giyohvand analjeziklar).
M, H-xolinomimetika
Asetilkolin barcha xolinergik sinapslarda vositachi bo'lib, M va H xolinergik retseptorlarini rag'batlantiradi. Asetilkolin asetilkolin xloridining liyofilizlangan preparati sifatida mavjud. Asetilxo-
tanadagi lin, uning ta'siri M-xolinergik retseptorlarini rag'batlantirish bilan bog'liq: bradikardiya, vazodilatatsiya va qon bosimining pasayishi, oshdi oshqozon-ichak trakti, bronxlar silliq mushaklari tonusi, o't pufagi va siydik pufagi, bachadon, bronxial va oshqozon bezlari sekretsiyasining oshishi. Atsetilkolinning periferik H-xolinergik retseptorlariga ogohlantiruvchi ta'siri (nikotinga o'xshash ta'sir) M-xolinergik retseptorlari (masalan, atropin) blokadasida namoyon bo'ladi. Natijada, atropin fonida atsetilxolin taxikardiya, vazokonstriksiyani va natijada qon bosimining ko'tarilishini keltirib chiqaradi. Bu simpatik ganglionning qo'zg'alishi, buyrak usti bezining xromafin hujayralari tomonidan adrenalin chiqarilishining ko'payishi va karotid glomerulining stimulyatsiyasi tufayli sodir bo'ladi.
Juda yuqori dozalarda atsetilxolin postinaptik membrananing doimiy depolarizatsiyasiga va xolinergik sinapslarda qo'zg'alish uzatilishining blokadasiga olib kelishi mumkin.
Kimyoviy tuzilishi jihatidan atsetilxolin to'rtlamchi ammiak birikmasidir va shuning uchun qon-miya to'sig'iga yomon kiradi va markaziy asab tizimiga deyarli ta'sir qilmaydi.
Organizmda atsetilxolin atsetilkolinesteraza tomonidan tezda yo'q qilinadi va shuning uchun qisqa muddatli ta'sirga ega (bir necha daqiqa). Shuning uchun asetilkolin deyarli hech qachon dori sifatida ishlatilmaydi. Asosan, asetilkolin tajribalarda qo'llaniladi.
Karbaxol (karbaxolin) atsetilkolinga o'xshash, ammo farqli o'laroq
asetilkolinesteraza tomonidan deyarli yo'q qilinadi va shuning uchun ko'proq harakat qiladi
uzoqroq (1-1,5 soat ichida). Xuddi shu farmakologik sabab
effektlari. Ko'z tomchilari shaklida karbaxol eritmasi kamdan kam qo'llaniladi
glaukoma.
Xolinergik retseptorlari atsetilxolin vositachisiga javob beradigan hujayra molekulalaridir. Xolinergik retseptorlari tabiatdagi glikoproteinlar bo'lib, bir nechta bo'linmalardan iborat. Xolinergik retseptorlarining aksariyati jim (ortiqcha): skelet mushaklarida ortiqcha retseptorlari miqdori 40 dan 99% gacha, silliq mushak hujayralarida esa 90 dan 99% gacha.
1914 yilda ser GenriDeyl to'qimalarda 2 xil xolinergik retseptorlari mavjudligini aniqladi. Muskarin tomonidan qo'zg'atilgan retseptorlari (agar chivin zahari) Amanita muskariya) muskarinik (M-xolinergik retseptorlari) deb nomlangan. Nikotinni rag'batlantiruvchi retseptorlari (tamaki zahari) Nikotiana tabakum) nikotinik (H-xolinergik retseptorlari) deb nomlangan.
Nikotinli xolinergik retseptorlari.Ular pentamerik oqsillar, ya'ni. 5 ta bo'linmadan iborat va ular ion kanallari bilan bog'langan membrana retseptorlari oilasiga kiradi.Retseptorning β-pastki qismida ion kanalini ochadigan va yopadigan atsetilxolin va darvoza mexanizmlarini bog'lash uchun faol joy mavjud. Sub-birliklar, , va membranada ion kanalini hosil qiladi, bu esa natriy ionlarining o'tishiga imkon beradi. Retseptorda har doim 2-subunitsalar va 3-kanal oqsil bo'linmalari mavjud. Molekulyar klonlash usuli bilan H-xolinergik retseptorlarning ikkita faol markazi mavjudligi aniqlandi (shuning uchun retseptor faqat 2 atsetilxolin molekulasi unga bog'langanidan keyin faollashadi):
H H -cholinoreseptorlari - neyronlarning membranalarida joylashgan bo'lib, 2 va 3 bo'linmalardan iborat.
H M -cholinoreseptorlari - skelet mushaklarida joylashgan bo'lib, 2-bo'linmalar va kanallar majmuasidan iborat, , .
Muskarinik xolinergik retseptorlari.Ular G-oqsillari bilan bog'liq membrana retseptorlari oilasiga tegishli. Molekulyar klonlash natijasida 5 turdagi M-xolinergik retseptorlari mavjudligi aniqlandi, ularni 2 guruhga birlashtirish mumkin:
M 1, M 3, M 5 -cholinoreseptorlari oilasi G q-prototein bilan bog'lanib, fosfatidilinozitol bifosfat (PIP 2) ni inozitol trifosfatga (IP 3) va diatsilgliserolga (DAG) gidroliz qiluvchi fosfolipaza C ga signal yuboradi. Keyinchalik, IP 3 hujayra ichidagi do'konlardan kaltsiy ionlarining safarbar qilinishini va kaltsiyga bog'liq fermentlarning faollashuvini ta'minlaydi, DAG esa protein faolligini oshiradi.
M 2 va M 4 retseptorlari oilasi G i oqsillari bilan bog'liq bo'lib, ular adenilat siklazasining faolligini kamaytiradi va sub-birliklar orqali bu oqsillar K + kanallarini faollashtiradi va hujayradagi Ca 2+ kanallarining ishini bloklaydi.
Xolinergik retseptorlarning batafsil tavsiflari, shuningdek ularning faollashuvining o'ziga xos ta'siri 2-jadvalda keltirilgan.
Xolinergik yuqishning asosiy bosqichlari va ularni farmakologik tuzatish
1. Mediatorning sintezi va cho'kishi.Asetilkolin presinaptik terminallarda asetil-CoA va xolindan sintezlanadi. Presinaptik terminal sitoplazmasida ko'plab mitoxondriyalar mavjud, bu erda atsetil-CoA keto kislotalarning oksidlovchi dekarboksillanishi orqali sintezlanadi. Kolin maxsus transmembran tashuvchisi yordamida hujayradan tashqariga kiradi. Xolinning neyronga o'tkazilishi natriy ionlarining tashilishi bilan birlashadi va gemicholin tomonidan bloklanishi mumkin.
2-jadval. Hujayraviy xolinergik retseptorlarning qiyosiy tavsifi.
Agonist |
Antagonist |
Mahalliylashtirish |
Funktsiya |
Mexanizm |
|
d-tubokurarin -bungarotoksin |
Skelet mushaklari |
Plitalar depolarizatsiyasi, mushaklarning qisqarishi |
Na + kanal ochilishi |
||
Epibatidin |
Trimetafan |
Vegetativ Adrenal medulla Karotid glomeruli |
Postganglionik neyronning depolarizatsiyasi va qo'zg'alishi Adrenalin va norepinefrin sekretsiyasi Nafas olish markazining refleksli stimulyatsiyasi |
Na +, K + va Ca 2+ kanali ochilishi |
|
Muscarine Oksotremorin |
Pirenzepin |
Vegetativ gangliya (esdan tashqari) |
Depolyarizatsiya, mediator sekretsiyasining ko'payishi (kechikib postinaptik potentsial) Aqliy va motor funktsiyalarini, kognitiv jarayonlarni boshqarish. |
Fosfolipaza C ni G q oqsillari orqali faollashtirish va IP 3 sintezi (Ca 2+ ni depozitdan ozod qilish), DAG (Ca 2+ kanallarini faollashtirish, oqsil kinazasi C). |
|
Muscarine Metakolin |
Metoktramin Tripitramin |
ACS: pasaytirilgan avtomatizm; AVU: o'tkazuvchanlikning pasayishi; Ishlaydigan miyokard: kontraktiliyaning bir oz pasayishi. |
G i-prototeinning -birligi orqali adenilat siklazasini (AMPCAMP) inhibe qilish. G i-prototeinning -birliklari orqali K + -kanellarni faollashishi va L-tipidagi Ca 2+ -chanellarining blokadasi. |
||
Bethanekol |
Darifenatsin |
Silliq mushaklar Qon tomir endoteliy (ekstrasinaptik) |
Kamaytirish, ohang Sekretsiyani ko'payishi Sekretsiya va tomir kengayishi YO'Q |
M 1 ga o'xshash |
|
Alveolalar |
M 2 ga o'xshash |
||||
Tuprik bezlari Iris Monotsitlar |
M 1 ga o'xshash |
Eslatma: -bungarotoksin - Tayvan zaharli zahari Bungaris ko'p yo'nalishli va kobralar Naja naja.
PTMA - feniltrimetilammoniy
DMPP - dimetilfenilpiperazin
HHSDP - hexahidrosiladifenol
AVU - atrioventrikulyar tugun
ACS - sinoaurikulyar tugun
Asetilkolinning sintezi maxsus ferment kolin atsetiltransferaza, xolinning atsetilatsiyasi orqali amalga oshiriladi. Olingan atsetilxolin proton evaziga tashuvchi antiporter yordamida vesikulalarga kiradi. Ushbu vektorning faolligi veksamikol tomonidan bloklanishi mumkin. Odatda, har bir vesikulada 1000 dan 50000 gacha asetilkolin molekulalari mavjud bo'lib, presinaptik terminalda vesikullarning umumiy soni 300000 ga etadi.
2. Mediatorni ajratish.Dam olish davrida medinatorning bitta kvantasi presinaptik membrana orqali chiqariladi (1 vesikul tarkibiga quyiladi). Bitta atsetilxolin molekulasi membrana potentsialining o'zgarishini atigi 0.0003 mV ga, bitta vesikulada esa 0,3-3,0 mV ga o'zgartirishi mumkin. Bunday miniatyuraviy siljishlar biologik reaktsiyaning rivojlanishiga olib kelmaydi, ammo maqsadli to'qimaning fiziologik reaktivligini va ohangini qo'llab-quvvatlaydi.
Sinaps faollashishi presinaptik membranaga ta'sir qilish potentsiali paydo bo'lganda sodir bo'ladi. Potentsial ta'sirida membrana depolarizatsiya qilinadi va bu sekin kaltsiy kanallarining eshik mexanizmini ochilishiga olib keladi. Ushbu kanallar orqali Ca 2+ ionlari presinaptik terminalga kiradi va vesikul membranasidagi maxsus protein - sinaptobrevin (VAMP) bilan o'zaro ta'sir qiladi. Synaptobrevin faol holatga o'tadi va o'ziga xos "kanca" yoki langar sifatida harakat qilishni boshlaydi. Ushbu langar yordamida vesikullar maxsus proteinlar - SNAP-25 va sintaksin-1 joylashgan joylarda presinaptik membranaga mahkamlanadi. Keyinchalik, bu oqsillar vesikulyar membranani akson membranasi bilan sintez qilishni boshlaydi va nasos pistoni kabi transmitterni sinaptik yoriqqa itarib yuboradi. Ta'sir potentsiali presinaptik membranadan o'tib ketganda, bir vaqtning o'zida 2.000-3.000 vesikulalar bo'shatiladi.
Sxema 4. Xolinergik sinapsda signal uzatish. CHAT - xolin atsetiltransferaza, B 1 - tiamin,Ach - atsetilxolin, M 1 -Xr - M 1 - xolinergik retseptorlari, AChE - atsetilkolinesteraza, FLS - fosfolipaza C,PIP 2 - fosfatidilinozitol bifosfat,IP 3 - inozitolli fosfat,DAG - diatsilgliserol,PkC - oqsil kinazasi C, B - protein-ferment, B-RO 4 - ferment oqsilining fosforlangan shakli.
Mediatorning chiqarilishi botulinum toksinining (bakterial toksin) ta'siri ostida buzilishi mumkin Clostridium botulinum). Botulinum toksin vositachini chiqarishda ishtirok etadigan oqsillarning proteolizini keltirib chiqaradi (SNAP-25, sintaksin, sinaptobrevin) Lat-latrotoksin - qora beva o'rgimchakning zahari SNAP-25 (neureksin) oqsiliga ulanadi va atsetilxolinning o'z-o'zidan massiv eksotsitozini keltirib chiqaradi.
3. Biologik javobni ishlab chiqish.Sintaktik yoriqda, diffuziya natijasida, atsetilxolin postinaptik membrana ichiga kiradi va u erda xolinergik retseptorlarni faollashtiradi. H-xolinergik retseptorlari bilan o'zaro ta'sirlashganda, natriy kanallari ochiladi va postsinaptik membranada ta'sir potentsiali yaratiladi.
Agar atsetilxolin M-xolinergik retseptorlarini faollashtirsa, signal G-protein tizimi orqali fosfolipaza C, K + va Ca 2+ ion kanallariga o'tadi va bularning barchasi oxir-oqibat membrana polarizatsiyasining o'zgarishiga, hujayra ichidagi oqsillarning fosforlanish jarayoniga olib keladi.
Postynaptik membranadan tashqari, atsetilxolin presinaptik membrananing xolinergik retseptorlariga ta'sir qilishi mumkin (M 1 va M 2). M 1 -presinaptik retseptorlarning atsetilxolin tomonidan faollashtirilganda, vositachining chiqarilishi kuchayadi (ijobiy aloqa). M 2-xolinergik retseptorlarning presinapetik membranadagi roli etarlicha aniq emas, ular o'tkazgich sekretsiyasini inhibe qilishi mumkinligiga ishonishadi.
Biologik reaktsiyaning rivojlanishi xolinergik retseptorlarni rag'batlantiradigan yoki ushbu retseptorlarni blokirovka qiluvchi dorilarni kiritishni oldini olgan dorilarni kiritish natijasida yuzaga kelishi mumkin. Ta'sirning rivojlanishiga retseptorlarga ta'sir qilmasdan ta'sir qilish mumkin, ammo faqat post-retseptorlarning mexanizmlariga ta'sir qilish:
Pertussis toksinlari G i-prototeinni faollashtirishi va M-xolinergik retseptorlariga ta'sir qilish orqali adenilat siklazasining faolligini kamaytirishi mumkin;
Vibrio vabo toksinlari G s -proteinni faollashtirishi va adenilat siklazasining faolligini oshirishi mumkin;
Diterpene forskolin o'simlikdan Koleus forskohliiretseptorlari va G-oqsillarini chetlab o'tib, adenilat siklazasini to'g'ridan-to'g'ri faollashtira oladi.
4. Mediatorni tugatish.Sinaptik yoriqda atsetilxolinning ishlash muddati atigi 1 mS ni tashkil qiladi, shundan so'ng u xolingacha gidrolizlanadi va sirka kislotasining qolgan qismi. Sirka kislotasi Krebs tsiklida tezda ishlatiladi. Kolin atsetilxolinga qaraganda 1000-10000 marta kam faoldir, uning 50% molekulalari atsetilxolin reintezi uchun aksonga qaytariladi, qolgan molekulalar fosfolipidlarga qo'shiladi.
Asetilkolinning gidrolizi maxsus ferment - xolinesteraza tomonidan amalga oshiriladi. Hozirgi vaqtda uning ikkita izoformi ma'lum:
Asetilkolinesteraza (AChE) yoki haqiqiy xolinesteraza - atsetilkolinning yuqori o'ziga xos gidrolizini o'tkazadi va xolinergik sinapslarning postsynaptik membranasida lokalizatsiya qilinadi.
Butirilkolinesteraza (ButChE) yoki psevdokolinesteraza - past-o'ziga xos esterlarni gidrolizini amalga oshiradi. Qon plazmasida va perisinaptik bo'shliqda lokalizatsiya qilingan.
Ushbu fermentlarning qiyosiy xususiyatlari 3-jadvalda keltirilgan.
3-jadval. Xolinesterazlarning qiyosiy xususiyatlari.
Parametr |
Asetilkolinesteraza |
Butirilkolinesteraza |
Manba Tarqalish |
Xolinergik neyronlar Barcha xolinergik neyronlar, eritrotsitlar, miyaning kulrang moddalari |
Gepatotsitlar Plazma, jigar, ichak, oq modda |
Gidroliz substratlari Asetilkolin Metakolin Butirilkolin |
Juda tez Gidroliz qilmaydi |
Sekin Gidroliz qilmaydi Sekin |
Antagonistlar |
Fizostigminga nisbatan sezgir |
FOSga nisbatan sezgir |
Asetilkolin ta'sirining tugashi |
Oziq-ovqat efirlarining gidrolizi |