Спадкова гіперхолестеринемія прогноз. Сімейна гіперхолестеринемія: генна патологія, можливі причини, симптоми, проведення діагностичних досліджень і лікування
16943 0
Спадкова (сімейна) гіперхолестеринемія - це генетична проблема, яка пов'язана з підвищеним рівнем холестерину в крові і високим ризиком серцево-судинних захворювань.
Лікування сімейної гіперхолестеринемії включає дієту, регулярні фізичні вправи і прийом профілактичних препаратів, що знижують холестерин. Це захворювання також відомо як сімейна гіперліпідемія, гіперхолестерінеміческім ксантоматоз або мутація рецепторів ЛПНЩ.
Холестерин є природним компонентом клітинних мембран. Він необхідний для багатьох біохімічних процесів в нашому організмі, включаючи синтез гормонів. Холестерин ми отримуємо переважно з тваринної їжі. Деяка кількість холестерину виробляється нашої печінкою.
Холестерин крові традиційно поділяють на «поганий» і «хороший». До «поганого» холестерину відносяться ліпопротеїни низької щільності, або ЛПНЩ. Саме вони відповідають за розвиток атеросклерозу - патологічної закупорки артерій. Під «хорошим» холестерином увазі ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ), які тримають рівень ЛПНЩ під контролем і сприяють зниженню ризику серцево-судинних захворювань.
Сімейна гіперхолестеринемія - це спадкове захворювання, яке відповідає за 10% хвороб коронарних артерій, що виникають в ранньому віці, у активних людей молодше 55 років. Причиною сімейної гіперліпідемії є мутація гена, яка зустрічається у одного з 200-300 чоловік.
Фактори ризику сімейної гіперхолестеринемії включають:
Історія цього захворювання в сім'ї.
Серцеві напади в ранньому віці у родичів.
Високий рівень ЛПНЩ у одного або обох батьків, особливо якщо він стійкий до медикаментозної терапії.
прояви хвороби
Високий рівень холестерину в крові сам по собі не викликає ніяких симптомів. Людина навіть не здогадується про свою проблему, поки не здасть аналізи крові.Симптоми цього захворювання можуть бути наступними:
Високий рівень холестерину в крові пацієнта
Холестеринові відкладення на колінах, ліктях і сідницях - ксантоми.
Біль в грудях, викликана звуженням коронарних судин - стенокардія.
Інфаркти, які трапляються у відносно ранньому віці.
Механізм сімейної гіперхолестеринемії
Холестерин доставляється до клітин з током крові. Молекули ЛПНЩ прикріплюються до особливим клітинних рецепторів, будучи як би створеними для них (за принципом «ключ до замка»). Завдяки наявності цих рецепторів холестерин проникає в клітини і виконує свої природні функції.Ген в 19-й хромосомі, званий LDLR-геном, кодує ці клітинні рецептори. При сімейної гіперхолестеринемії у хворих успадковується мутація LDLR-гена, яка порушує розвиток холестеринових рецепторів, їх кількість і структуру. Це означає, що ЛПНЩ недостатньо добре засвоюються клітинами, залишаючись у вільному вигляді в кровотоці. Високий рівень ЛПНЩ в крові призводить до розвитку атеросклерозу - основної причини інфарктів та інших важких захворювань.
Спадкування сімейної гіперхолестеринемії
Сімейна гіперхолестеринемія - це так зване аутосомно-домінантне захворювання. У великій кількості випадків дефектний ген успадковується від одного носія; в рідкісних випадках носіями є обоє батьків.1. Дефектний ген у одного з батьків.
Якщо один з батьків є носієм одного нормального і одного дефектного гена в парі, то кожна дитина має 50% ймовірність успадкування одного гена, що мутує. Ризик розвитку захворювань коронарних судин в ранньому віці залежить від віку і статі хворої дитини:
У 50% чоловіків з цим захворюванням хвороби коронарних артерій розвиваються до того, як вони досягають 50-річного віку.
Всі 100% чоловіків, народжених від носія сімейної гіперліпідемії, будуть страждати коронарними захворювання до 70 років.
Приблизно у 85% таких чоловіків може статися інфаркт міокарда до досягнення ними 60-річного віку.
У 12% жінок, наследовавших цю мутацію, виникнуть захворювання коронарних артерій до 50-річного віку. Близько 74% з них будуть страждати коронарними захворюваннями до 70 років.
2. Дефектний ген у обох батьків.
У цьому випадку прогноз більш песимістичний - кожна четверта дитина (25%) успадковує відразу два дефектних гена в парі. При цьому у дитини розвиваються важкі коронарні захворювання в перші десятиліття життя, навіть в дитячому віці. Ця форма сімейної гіперхолестеринемії стійка до лікування. Незважаючи на всі заходи, ризик серцевого нападу залишається дуже високим. У хворих може спостерігатися інтенсивне відкладення надлишкового холестерину під шкірою - численні ксантоми на колінах, ліктях, сідницях.
діагностика захворювання
Діагноз сімейної гіперхолестеринемії встановлюється за результатами багатьох тестів, серед яких:Фізичний огляд.
Аналізи крові на холестерин.
Дослідження серця (стрес-тест).
Генетичний аналіз для підтвердження.
Лікування сімейної гіперхолестеринемії
Оскільки це захворювання спадкове, то повного лікування від нього немає. Терапія направлена \u200b\u200bна зниження ризику захворювань коронарних артерій і інфаркту.Зміна раціону. Хворим настійно рекомендується зменшити споживання продуктів, які містять холестерин і насичені жири. Також корисно їсти більше клітковини - свіжі фрукти, овочі. Після 3-4 місяців такої дієти лікар проводить повторні аналізи, щоб визначитися з подальшими заходами. У будь-якому випадку, дієта - це найважливіша складова лікування!
Рослинні стероли і станоли. Ці речовини за структурою схожі на холестерин, але вони не засвоюються клітинами організму. Дослідження показали, що вживання стеролов і станолов призводить до зниження рівня холестерину в крові. Джерелами цих речовин є кукурудза, рис, горіхи, рослинні масла.
Вправи. Регулярні фізичні вправи сприяють зниженню рівня холестерину, що підтверджується численними дослідженнями.
Контроль маси тіла. Ожиріння - це дуже суттєвий фактор ризику. Підтримка нормальної індексу маси тіла (ІМТ) - це одна з основних цілей терапії. Крім зниження ризику атеросклерозу, боротьба з ожирінням допоможе зменшити ймовірність цукрового діабету та інших захворювань.
Відмова від куріння. Токсичні компоненти тютюну ініціюють первинне ушкодження судин, з яких починається атеросклероз і поступова закупорка артерій.
Медикаментозна терапія. У дуже невеликого відсотка хворих сімейною гіперліпідемією виходить знизити свій холестерин без ліків. У переважній більшості випадків хворим потрібен постійний прийом спеціальних препаратів, таких як статини (аторвастатин, симвастатин, ловастатин).
Інші методи лікування: аферез ЛПНЩ, що представляє собою очищення крові від ліпопротеїнів через спеціальний апарат.
Вступ
Сімейна гіперхолестеринемія (СГХС) - це генетичне аутосомно-домінантне захворювання, що викликається мутацією генів, що впливають на обмін ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), функціонування рецепторів до них, в результаті чого з народження у людини рівень холестерину ЛПНЩ значно підвищено, що призводить до прискореного розвитку атеросклеротичного ураження судин, переважно коронарних артерій, і клінічної маніфестації ішемічної хвороби серця (ІХС) в молодому і навіть дитячому віці.
За останніми даними ВООЗ захворювання серцево-судинної системи є провідною причиною смерті в усьому світі: у 2012 році померли 17,5 мільйона чоловік, тобто 3 з кожних 10. З цього числа 7,4 мільйона чоловік - від ІХС і 6,7 мільйона - від інсульту Таким чином, рання діагностика СГХС має важливе значення для запобігання захворюваності та дозволить знизити відсоток смертності людей.
Постановка діагнозу цього захворювання грунтується на показниках холестерину ЛПНЩ, клінічних проявах (ксантомах, Ксантелазми), сімейної історії, а також останнім часом на результатах генетичного тестування. На сьогоднішній день не існує єдиних міжнародних критеріїв клінічної діагностики СГХС, проте за кордоном розроблені діагностичні параметри, які можна використовувати в наукових цілях і які зручні для практичного застосування. Крім того, активна робота, спрямована на виявлення хворих СГХС, ведеться і в Росії. Що стосується лікування даного захворювання, то крім статинів починають з'являтися абсолютно нові препарати, мішенню яких є експресія гена АпоВ, мікросомальні білки-переносчкі тригліцеридів (МТР) і PСSK9.
В даному огляді наведено сучасні досягнення в діагностиці та лікуванні СГХС як в зарубіжних країнах, так і в Росії, особлива увага приділяється новим терапевтичним можливостям, застосовуваним до різних (гетерозиготною і гомозиготною) формам даного захворювання. Однак питання, що стосується високого холестерину у більшості хворих дітей, залишається відкритим через недоліки в діагностиці, моніторингу та лікуванні.
трохи статистики
- У 2015 році найбільша кількість смертей в Росії також було викликано хворобами системи кровообігу - коефіцієнт смертності склав 638,1, тобто 48% від загальної кількості. Серед причин серцево-судинної смертності на першому місці стоїть ІХС, на другому - цереброваскулярна хвороба.
- На сьогоднішній день гетерозиготна форма СГХС (геСГХС) зустрічається в багатьох популяціях приблизно у одного з 300-500 чоловік, поширеність найбільш важкою гомозиготною форми (гоСГХС) становить 1: 1 млн, за деякими даними, 1: 500 тис. Населення. В окремих країнах значення відрізняються від вищенаведених: в Данії і Норвегії геСГХС можна зустріти набагато частіше - від 1: 200 до 1: 300.
- У Росії справжня поширеність захворювання залишається невідомою, тому що СГХС діагностується вкрай рідко, що пов'язано з відсутністю системи обліку таких хворих, доступності проведення необхідних аналізів, а також з недостатнім інформуванням про даної хвороби. При населенні Росії 143,5 мільйона чоловік (Росстат, 2013) число хворих з геСГХС (при допустимій частоті 1: 500) може досягати 287 000, а хворих з гоСГХС ~ 143-287 (1: 500 тис. - 1 млн). Але в дійсності ці цифри можуть відрізнятися, що підтверджує ряд досліджень, проведених в деяких суб'єктах РФ. Одним з яскравих прикладів є епідеміологічне моделювання народження геСГХС в Тюменській області, що є суб'єктом з різноманітним національним складом. Це дослідження виявило, що поширеність осіб з певним і ймовірним діагнозом «геСГХС» склала 0,31% (1: 322) і 0,67% (1: 149) відповідно.
- У більшості європейських країн СГХС діагностується лише в 15% випадків і, як правило, після настання серцевого нападу в молодому віці або ж при наявності в анамнезі родичів, які перенесли інфаркт міокарда. Найбільших результатів у діагностиці домоглися країни, які не є передовими в сфері медицини і науки: Нідерланди, де встановлений діагноз має 71% з 33 300 (при допустимій поширеності 1: 500) хворих з геСГХС, далі йдуть Норвегія - 43% діагностованих випадків з 9 900 і Ісландія - 19% з 600.
патогенез
Як вже було сказано вище, СГСХ є генетичним захворюванням і несе аутосомно-домінантний характер, а отже, розрізняють 2 основних форми: гетерозиготну (мутація успадкована від одного з батьків) і гомозиготну (дефектний ген передався від обох батьків). (Виділяють також комбіновану гетерозиготну форму, яка виникає при наявності різних мутацій в одному або одночасно в двох генах.) В даний час відомі причини СГСХ включають мутації генів, що кодують рецептори ЛПНЩ (LDLR; ЛПНЩ-Р), АпоВ (APOB), або субтилизина / кексіна пропротеінконвертази типу 9 (PCSK9), які обумовлюють відповідно 67, 14 і 2,3% випадків даного захворювання. На сьогоднішній день описано понад 1 700 варіацій LDLR, 4 - для APOB і 167 - для PCSK9.
Найважливіша роль рецепторів ЛПНЩ печінки в катаболизме холестерину ЛПНЩ була відкрита в 70-х роках минулого століття М. Брауном і Дж. Голдштейн. Було показано, що рецептори ЛПНЩ зв'язуються зі структурним компонентом АпоВ циркулюючих в крові ЛПНЩ частинок, після чого переносяться всередину гепатоцита, де комплекс ЛПНЩ / рецептор ЛПНЩ піддається дисоціації: звільнився рецептор знову може повернутися на поверхню гепатоцита і брати участь у виведенні з кровотоку нових ЛПНЩ, частка ЛПНЩ руйнується в лізосомах, а звільнений холестерол використовується не тільки для синтезу мембран, стероїдних гормонів, а й пригнічує ГМГ-КoA-редуктазу, а отже de novo синтез холестерину.
Мутації в гені ЛПНЩ-рецептора або АпоВ призводять до того, що ЛПНЩ частки не можуть проникнути всередину гепатоцитів, холестерин продовжує циркулювати в кровотоці, в клітинах печінки активується фермент ГМГ-КоА-редуктаза і починається синтез ендогенного холестерину, який додатково збільшує свою концентрацію в плазмі крові.
Повертаючись до питання про рециркуляції ЛПНЩ-рецепторів на поверхню гепатоцитів, слід сказати, що завдяки відкриттю в 2003 р білкової молекули PCSK9 (пропротеін конвертаза субтілізін / кексін типу 9) було встановити наступне. В результаті процесингу всередині гепатоцита PCSK9 секретується в позаклітинний простір у вигляді протеолітичних неактивній молекули, яка приєднується до рецептора ЛПНЩ на поверхні печінкових клітин. Надалі весь комплекс (рецептор ЛПНЩ / ЛПНЩ / PCSK9) переміщається всередину гепатоцита, де PCSK9, не проявляючи протеолітичної активності, утримує ЛПНЩ-рецептор в такий конформації, яка перешкоджає повторному поверненню на поверхню клітини.
Таким чином, знижується кількість експресованих на гепатоците рецепторів. У нормі це необхідно для запобігання зворотного захоплення знову синтезованих і секретувати з гепатоцитів ЛПДНЩ, дозволяючи даними часткам досягти периферичних тканин. Але у хворих СГХС спостерігається специфічна мутація, що підвищує активність ферменту PCSK9, який знижує кількість рецепторів ЛПНЩ до аномально низького рівня.
До теперішнього моменту ідентифіковані мутації в гені PCSK9, що призводять як до підвищення, так і зниження здатності конвертази руйнувати ЛПНЩ-Р. У першому випадку це призводить до виникнення ІХС, а в другому, навпаки, відбувається підвищення експресії ЛПНЩ-Р, зниження рівня ЛПНЩ і ризику розвитку коронарної хвороби серця.
Наявність хоча б однієї з трьох перерахованих вище мутацій призводить до підвищення концентрації холестерину ЛПНЩ в плазмі крові. За механізмом негативного зворотного зв'язку це сприяє додатковому зниженню на поверхні гепатоцитів кількості ЛПНЩ-рецепторів - головних "утилізаторів" поганого холестерину, який, накопичуючись в інтимі судин, прискорює розвиток атеросклерозу у хворих СГХС, а в подальшому - кардіоваскулярних захворювань: гіпертонії, ішемічної хвороби серця (а саме, інфаркту міокарда), інсульту.
клінічна картина
Слід зазначити, що всі три види мутацій СГХС особливо не відрізняються при прояві в фенотипі, тобто клінічна картина не буде залежати від успадкованого генетичного дефекту. Однак при порівнянні гетерозиготною і гомозиготною форм СГХС можна виділити як подібності, так і деякі відмінності. Для кожної форми СГХС характерна наявність ксантом - жирових відкладень на різних ділянках тіла в зв'язку з підвищеним холестерином в крові.
гетерозиготна СГХС: Концентрація ХС ЛПНГ складає 190-450 мг / дл (4,9-11,6 ммоль / л); є ксантоми в області ахіллового сухожилля, розгиначів кисті, ксантелазми, ліпідна дуга рогівки; атеросклероз і кардіоваскулярні захворювання можуть почати розвиватися в молодому віці.
гомозиготна СГХС: Концентрація ХС ЛПНГ складає 400-1000 мг / дл (10,3-26 ммоль / л); крім жирових відкладень, перерахованих для гетерозиготною форми, тут виражені шкірні ксантоми в області сідниць, ліктів, колін і плоскі ксантоми міжпальцевих проміжків; атеросклероз і кардіоваскулярні захворювання розвиваються настільки стрімко, що перший інфаркт міокарда може статися вже в дитячому віці, а хворі доживають в середньому тільки до 20 років.
діагностика
На сьогоднішній день не існує універсального способу діагностування СГХС, оскільки дане захворювання ще недостатньо вивчено і частина питань залишається відкритою. Так, відсутність фенотипічних ознак (шкірні та сухожильні ксантоми, ксантелазми і т.д.) ще не свідчить про відсутність СГХС, а рівень холестерину ЛПНЩ не завжди пов'язаний з наявністю мутації в гені. (Близько 20% носіїв мутації мають низький холестерин, в той час як 15% пацієнтів, що не відносяться до групи носіїв мутації, мають високий рівень холестерину).
Проте, саме ці три складові (ХС ЛПНГ, мутантна форма гена і фізикальні симптоми) є основними для постановки діагнозу СГХС.
З огляду на дані особливості цього захворювання, були створені три клінічні шкали, які використовуються багатьма лікарями у всьому світі:
- британська (Simon Broome Registry)
- голландська (DLCN - Dutch Lipid Clinic Network)
- американська (MEDPED - Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths)
Варто відзначити, що в голландських і британських умовах враховуються як фенотипічні, так і генетичні чинники, а також дані власного і сімейного анамнезів. Американська методика заснована на рівнях загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, віці і ступеня споріднення, що робить цю шкалу простіший для використання.
Проте, для повної впевненості в постановці діагнозу СГХС краще скористатися всіма трьома клінічними шкалами. Грунтуючись на перерахованих вище умовах, можна виділити етапи діагностики даного захворювання:
- перш за все, визначення рівня ХС ЛПНГ
(У дорослих\u003e 190 мг / дл (4,9 ммоль / л)
у дітей молодше 16 років\u003e 155 мг / дл (4,0 ммоль / л))
- необов'язкове, але можливу наявність ксантом, ксантелазм і т.д.
- наявність сухожильних ксантом або ліпоїдному дуги рогівки у пацієнтів молодше 45 років підвищує ймовірність СГХС
- сімейний анамнез:
якщо при обстеженні родичів 1-го ступеня споріднення пробанда
✓ ХС ЛПНГ\u003e 190 мг / дл (4,9 ммоль / л),
✓ є передчасна ІХС (у жінок<60 лет, у мужчин <55 лет) или другое сосудистое заболевание
✓ або ксантоми,
то у індексного пацієнта (пробанда) можна ставити діагноз СГХС без проведення додаткових клінічних обстежень.
3) генетичний скринінг (Виявлення мутацій в гені ЛПНЩ-Р, АпоВ або PCSK9)
У 2012 році Національної ліпідної асоціацією США було підготовлено клінічне керівництво по сімейній гіперхолестеринемії, де, крім зазначених етапів діагностики, особлива увага приділяється рівню ХС ЛПНГ або ХС-ні-ЛПВЩ в різні роки життя, причому для молоді верхньою межею є вік 20 років. Відомо, що саме до 20 років люди, які страждають гомозиготной формою СГХС, вмирають від інфаркту міокарда. Тому для педіатричних хворих в цьому посібнику є окремі рекомендації:
- для виявлення всіх дітей з СГ у віці 9-11 років проводити загальний скринінг, що включає визначення ліпідного спектра натщесерце (у які не отримують лікування ХС ЛПНГ ≥160 мг / дл або ХС-ні-ЛПВЩ ≥190 мг / дл) або вимір холестерину-ні -ЛПВП після прийому їжі
- якщо після прийому їжі концентрації холестерину-ні-ЛПВЩ перевищують 145мг / дл, слід визначити ліпідний спектр натщесерце.
- при наявності випадків гіперхолестеринемії або раннього початку ІХС в сімейному анамнезі, або при наявності інших важливих факторів ризику ІХС скринінг слід проводити раніше (після досягнення 2-річного віку).
Як заходи профілактики і попередження багато досліджень наполягають також на проведенні каскадного скринінгу, який включає в себе обстеження родичів першої, другої і навіть третьої лінії спорідненості. Це необхідно для передчасного виявлення хворих СГХС (особливо пацієнтів-дітей) і попередження розвитку захворювань серцево-судинної системи.
терапія
Всі хворі СГХС протягом усього життя потребують постійного лікування і спостереження лікаря, тому що у таких пацієнтів існує високий ризик початку і розвитку ІХС, для запобігання або уповільнення якої необхідно максимально знизити рівень ЛПНЩ в плазмі крові.
Підвищений ризик ІХС у хворих СГХС може бути обумовлений будь-яким з наступних факторів: наявністю клінічно явною ІХС або іншого атеросклеротичного серцево-судинного захворювання, цукрового діабету, ІХС з дуже раннім початком в сімейному анамнезі (<45 лет у мужчин и <55 лет у женщин), курение в настоящее время, наличие двух или более факторов риска ИБС.
Американські та британські ліпідологіі рекомендують зниження початкової (до лікування) концентрації холестерину ЛПНЩ на 50%, в свою чергу в країнах Європи і Канаді це залежить від ступеня ризику розвитку серцево-судинних захворювань: у пацієнтів з помірним ризиком зниження вмісту холестерину ЛПНЩ до 3 ммоль / л (116 мг / дл), з високим - до 2,5 ммоль / л (97 мг / дл), з дуже високим - до 1,8 ммоль / л (70 мг / дл). Рівні ризику визначаються відповідно до бальної системою, розробленою Європейським товариством кардіологів та Європейським товариством з вивчення атеросклерозу. У разі неможливості досягнення зазначених рівнів, необхідно знизити концентрацію холестерину ЛПНЩ до максимально можливої \u200b\u200bмежі, але без появи побічних ефектів.
У хворих СГХС з серцево-судинними ускладненнями, цукровим діабетом і хронічною нирковою недостатністю слід прагнути до досягнення рівня ХС ЛНП ≤ 1,8 ммоль / л (70 мг / дл) або, якщо це неможливо, спробувати знизити рівень ХС ЛНП на 50-55 % від початкового значення.
Измененить спосіб життя - першорядне завдання
Корекція способу життя відіграє важливу роль в лікуванні СГХС. Вона включає в себе регулярну фізичне навантаження, відмова від алкоголю і куріння, а також дотримання дієти з низьким вмістом насичених жирів і вуглеводів, яка повинна бути розроблена з урахуванням індивідуальних особливостей організму пацієнта. Але на жаль, без медикаментозної терапії СГХС дуже складно піддається лікуванню.
медикаментозна терапія
Одним з основних питань в лікуванні даного захворювання є наступний: «В якому віці можна почати медикаментозну терапію?» До сих пір точної відповіді це запитання немає, але багато лікарів стверджують, що лікування рекомендується проводити вже в 8 років.
1) статини
Статини (інгібітори ГМГ-КоА редуктази) в даний час є препаратами першої лінії при лікуванні СГХС як у дорослих, так і дітей. Вони пригнічують синтез холестерину в клітці, збільшуючи таким чином експресію рецепторів ЛПНЩ, що призводить до швидкого виведення ЛПНЩ-частинок з крові. Однак їх використання безглуздо при лікуванні хворих гоСГХС з нульовим фенотипом, тому що у них ЛПНЩ-рецептори синтезуватися не можуть.
Початок терапії статинами у препубертатном віці залишається спірним, оскільки це потенційно може утруднити вироблення стероїдних гормонів в організмі, що росте. Крім того, багатьох турбує питання нешкідливого впливу статинів на м'язи і печінку дітей і підлітків. Варто відзначити, що в останніх дослідженнях не було виявлено будь-яких серйозних побічних ефектів щодо зростання, статевого розвитку, м'язової та печінкової токсичності. Побоювання з приводу зриву процесу зростання в період статевого дозрівання були марні, почасти парадоксальних висновком збільшення зростання у дітей, які отримували препарат. Проте, слід підкреслити, що всі випробування були нетривалі; довгострокова безпека статинів поки невідома. Найтриваліше дослідження тривало 7 років і проводилося на 185 дітях з СГХС, які отримували правастатин. Незначні побічні ефекти були виявлені у 13% хворих і міопатії у чотирьох пацієнтів.
Згідно Національної асоціації ліпідологіі США терапію статинами потрібно проводити в максимально переносимих дозах.
2) Езетіміб - інгібітор адсорбції холестерину
Езетіміб відноситься до нового класу інгібіторів, що діють на щіткова облямівку тонкого кишкового, а саме на клітини NPCL1C1 (Niemann-Pick C1-like protein1).
Оскільки механізм дії езетіміба не грунтується на експресії рецепторів ЛПНЩ, він особливо корисний при лікуванні гоСГХС. Клінічні випробування продемонстрували ефективність зниження рівня ЛПНЩ при використанні даного препарату як самостійно, так і в комбінації зі статинами.
3) Секвестранти жовчних кислот
Принцип дії заснований на зв'язуванні даних препаратів з освіченими з холестерину жовчними кислотами в кишечнику і виведення з організму, тим самим запобігаючи їх ентерогепатичну циркуляцію. Для того, щоб заповнити втрачені жовчні кислоти, печінку підвищує поглинання холестерину ЛПНЩ з крові для синтезу нових.
Таким чином концентрація холестерину ЛПНГ може бути знижена на 15-20%, тому дані медикаменти ефективно призначаються в комбінації зі статинами.
Статини не завжди справляються з поставленим завданням - на допомогу поспішають додаткові препарати
Проте, навіть на тлі прийому високих доз статинів близько 30% пацієнтів не досягає цільових рівнів ЛПНЩ. Крім того, існує проблема непереносимості даного препарату.
Останнім часом для більш ефективного зниження рівня ХС ЛНП намітилися два підходи:
1) зменшити синтез ліпопротеїдів у печінці, наприклад, за рахунок блокади експресії АпоВ або за рахунок пригнічення активності мікросомального білка-переносника тригліцеридів (МТР);
2) збільшити щільність (кількість) рецепторів до ЛПНЩ на поверхні гепатоцитів за рахунок внутрішньо-або внепеченочной блокади PСSK9.
Було показано, що застосування антисмислового олигонуклеотида, блокуючого трансляцію мРНК, відповідальної за синтез апоВ в печінці, (міпомерсен) і ломітапіда, блокатора мікросомального білка-переносника тригліцеридів (МТР), на додаток до терапії призводить до зниження ХС ЛПНЩ на 50 і 57% відповідно . Обмеженням до широкого призначенням даних препаратів є досить велика частота побічних явищ, пов'язаних з їх прийомом: шлунково кишкові розлади, підвищення трансаміназ, жировий гепатоз. Тому міпомерсен і ломітапід схвалені до застосування тільки у хворих з гоСГХС.
Інгібітори PCSK9 є новим класом препаратів для лікування гіперхолестеринемії. Вивчено різні підходи до пригнічення як самої PCSK9, так і її взаємодії з рецепторами до ЛПНЩ, в результаті чого були створені 4 групи препаратів: 1) моноклональні антитіла (еволокумаб, алірокумаб, бокосізумаб); 2) антисмислового олігонуклеотиди (ALN-PCS); 3) пептидоміметиків (рекомбінантний аднексін); 4) малі молекули - інгібітори (SX-PCSK9).
Повертаючись до статинам, цікаво відзначити, що при зниженні рівня внутрішньоклітинного холестерину при їх використанні також активується ген PCSK9. Тобто на тлі прийому статинів, з одного боку, збільшується кількість рецепторів ЛПНЩ, а з іншого, підвищується рівень PCSK9, яка, руйнуючи рецептори ЛПНЩ, зменшує гіполіпідемічекую ефективність статинів. Дійсно, було показано, що у людей, які отримують статини, рівень PCSK9 на 28-47% вище, ніж в осіб без статинів. У цій разі застосування моноклональних антитіл, які блокують PCSK9, є доцільним, тому що підсилює дію статинів, спрямоване на зниження ЛПНЩ, що особливо актуально в осіб з самого початку високим рівнем холестерину. Крім того, даний препарат може виявитися альтернативним варіантом при наявності непереносимості статинів.
На даний момент найбільш вивченим є підхід із застосуванням моноклональних антитіл проти PCSK9. Одним з представників даного класу є еволокумаб, який представляє собою моноклональних антитіл до PCSK9, позбавлене антигенних властивостей. Еволокумаб був вивчений у багатьох пацієнтів з гіперхолестеринемією, в т.ч. у хворих з гетеро- і гомозиготною формами СГХС.
Інші методи лікування СГХС
аферез ЛПНЩ
Пацієнти СГХС, особливо з гомозиготною формою, часто мають підвищений рівень ліпідів, незважаючи на оптимальну медикаментозну терапію. Численні дослідження підтвердили ефективність зниження рівня холестерину ЛПНЩ на 55-75%.
Видимі ефекти даного методу виявляються в зменшенні ксантом і ксантелазм, які при постійному проведенні процедур протягом 5 років можуть повністю зникнути. Позитивний ефект аферезу ліпопротеїнів низької щільності проявляється в стабілізації і навіть регресії атеросклеротичних бляшок в різних судинних басейнах, що веде до поліпшення серцево-судинного прогнозу у хворих СГХС.
Лікування аферезом можна застосовувати з 5 років.
генна терапія
СГХС є одним з небагатьох захворювань, де вперше була застосована генна терапія - ведення гена рецептора ЛПНЩ у власні гепатоцити з подальшою їх реімплантаціей. Даний метод використовується в крайніх випадках, в основному у хворих гоСГХС.
Хірургічне втручання
Якщо застосування інших методів лікування виявляється недостатнім, або хворий з СГ не переносить фармакотерапию або аферез ЛПНЩ, можуть бути використані інші методи лікування, включаючи шунтування клубової кишки і трансплантацію печінки (обидва методи використовуються рідко) і, потенційно, нові лікарські препарати, які розробляються в теперішній час .
Всі перераховані вище методи лікування для гетеро- і гомозиготних форм можна оформити у вигляді таблиці (табл.1):
Таблиця 1.
Методи лікування для різних форм СГХС
Гетерозиготна форма СГХС |
Гомозиготна форма СГХС |
Статини (не для всіх) |
|
Інгібітори адсорбції холестерину |
|
Секвестранти жовчних кислот |
Секвестранти жовчних кислот |
інгібітори MTP |
|
аферез ЛПНЩ |
аферез ЛПНЩ |
Для окремих випадків: трансплантація печінки |
|
інгібітори PCSK9 |
інгібітори PCSK9 |
Антисмислового олігонуклеотиди, що блокує трансляцію мРНК, відповідальної за синтез апоВ |
Яка ситуація в Росії?
На даний момент про захворювання СГХС в Росії знає невелика кількість людей, серед яких не так вже й багато і лікарів. Варто відзначити, що лідируючої причиною смерті як і раніше залишаються хвороби серцево-судинної системи, нерозривно пов'язані, як уже було сказано вище, в тому числі і з СГХС.
Що стосується діагностики і лікування, то російським лікарям і вченим слід звернутися до робіт зарубіжних колег і провести власне дослідження на виявлення особливостей даного захворювання в нашій країні, а також налагодити систему скринінгу і подальшого лікування населення.
До сьогоднішнього дня подібні дослідження були проведені лише в окремих суб'єктах Росії, де є такі лікувально-діагностичні структури, як ліпідний центр (Москва, Санкт-Петербург, Новосибірськ, Самара, Томськ, Тюмень, Уфа), в той час як загальної картини з даного захворюванню немає. Але ж не варто забувати, що тривалість життя в нашій країні невелика і в більшості випадків залежить від таких гострих станів, як серцево-судинні патології.
Відомо, що в 2014 році провідними російськими вченими в даній області був запропонований проект по реалізації своєчасної діагностики та лікування хворих СГХС. У нього входять 4 основних етапи: 1) формування протоколу дослідження; 2) скринінг, організація досліджень пацієнтів, набір клінічного матеріалу; 3) моніторинг ефективності роботи, статистична обробка матеріалу та контроль серцево-судинних захворювань; 4) впровадження підходів до скринінгу, діагностики та лікування; створення спеціалізованих центрів.
Таким чином, приблизно через 10 років в нашій країні буде більш точне уявлення про дане захворювання і більш ефективне лікування населення. Проте, такі профілактичні заходи, як заняття спортом і правильне харчування ще нікому не принесли шкоду. Отже з раннього віку необхідно вести здоровий спосіб життя, тому що є дані, що у 20% пацієнтів з СГХС не було виявлено ніяких передумов для розвитку ІХС та інших патологій, незважаючи на наявність мутації в гені.
висновок
За останні роки багато що вже було зроблено для поліпшення діагностики та лікування хворих з СГХС. З метою виявлення пацієнтів з даним захворюванням розроблені три клінічні шкали (британська, голландська і американська), які засновані на таких показниках, як рівень ХС ЛПНГ, сімейний анамнез, фенотипічні прояви і наявність однієї з основних мутацій в генах, що кодують рецептори ЛПНЩ (ЛПНП- Р), АпоВ (APOB), або субтилизина / кексіна пропротеінконвертази типу 9 (PCSK9). Однак, що стосується діагностики СГХС саме по фенотипическим ознаками, то тут не завжди можна і потрібно ґрунтуватися на такому клінічному симптомі, як ксантома або ксантелазма, тому що досить часто дані освіти можуть з'явитися або в пізній стадії захворювання, або взагалі не будуть виражені протягом усього часу, незважаючи на наявність однієї з вище перерахованих мутацій. Те ж саме стосується і змісту ХС ЛПНГ в крові: зустрічаються випадки, коли виявлений дефектний ген, а рівень ХС ЛПНГ не виходить за межі норми. Таким чином, постає питання, як же все-таки взаємопов'язані генетика і спосіб життя людини? Чому при своєчасному диференціюванні СГХС від захворювань зі схожою симптоматикою і при виявленні відповідної мутації у частини пацієнтів за все життя не було ніяких передумов для виникнення ІХС? Можливо, це пов'язано з тим, що ще не до кінця вивчений механізм регулювання концентрації ХС в крові і не виявлені інші причини порушення взаємодії ЛПНЩ з відповідними рецепторами, а може бути, саме спосіб життя грає ключову роль і безпосередньо впливає ці складні молекулярні процеси людського організму . Відповіді на ці та багато інших питань ще належить знайти.
Що стосується лікування хворих з СГХС, то в даний час особливо увага приділяється будові і механізму дії PCSK9, яка була виявлена \u200b\u200bвідносно недавно. Є дані, які свідчать про ефективність моноклональних антитіл (еволокумаб) до PCSK9 у всіх пацієнтів з геСГХС, незалежно від типу мутації. Однак препаратами першої лінії як і раніше залишаються статини, які є найбільш дейcтвеннимі, але в той же час сприяють виникненню ряду побічних ефектів: безсоння, головний біль, нудота, діарея, амнезія, парестезії, гепатит, міозит, судоми м'язів, цукровий діабет і т . Д. До того ж, застосування статинів в пубертатному періоді без несприятливих наслідків також не доведене, оскільки за весь час ще не були проведені довгострокові випробування даних препаратів на пацієнтах у віці до 10 років.
Все це говорить про недостатню вивченість даного питання, а також про необхідність створення більш універсальною медотікі діагностики, скринінгу хворих і заходів профілактики. Крім цього, слід продовжувати пошук нових мішеней для створення альтернативних препаратів, як, наприклад, еволокумаб, і нових мутацій, які лежать в основі СГХС, що дозволить в подальшому успішно використовувати стрімко розвивається метод лікування - генну терапію, а також допоможе розвитку Інтелектуальне-превентивної і персоналізованої медицини, метою якої є зниження захворюваності і смертності населення.
Список літератури:
- Watts GF, Gidding S, WierzbickiAS, Toth PP, Alonso R, Brown WV, Bruckert E, Defesche J, Lin KK, Livingston M, Mata P, Parhofer KG, Raal FJ, Santos RD, Sijbrands EJ, Simpson WG, Sullivan DR, Susekov AV, Tomlinson B, Wiegman A, Yamashita S, Kastelein JJ. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation. Int J Cardiol. 2014; 171 (3): 309-25.
- Всесвітня організація здоров'я. Провідні причини смерті в світі http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/index2.html
- Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader DJ., Robinson J.G., Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D., Ito M.K., McGowan M.P., Moriarty P.M., Cromwell W.C., Ross J.L., Ziajka P.E .; Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia, Атеросклероз і дисліпідемії №1 2012, С.4-11
- Norata GD. New therapeutic principles in dyslipidaemia: focus on LDL and Lp (a) lowering drugs. EHJ. 2013; 34: 1783-9.
- Raal FJ, Santos RD, Blom DJ, Marais AD, Charng MJ, Cromwell WC, Lachmann RH, Gaudet D, Tan JL, Chasan-Taber S, Tribble DL, Flaim JD, Crooke ST. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, for lowering of LDLcholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2010 року; 375: 998-1006.
- Information on the socio-economic situation in Russia, 2015. Federal State Statistics Service. URL: www.gks.ru. Russian (Інформація про соціально-економічний стан Росії - 2015. Федеральна служба державної статистики www.gks.ru/free_doc/2015/demo/t3_3.xls)
- Goldstein J, Hobbs H, Brown M: Familial Hypercholesterolemia. In The Metabolic Basis of Inherited Disease. Edited by: Scriver C, Baudet A, Sly W, Valle D. New York: McGraw-Hill; 2001: 2863-2913.
- Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG: Familial hypercholesterolemia in the Danish general population: prevalence, coronary artery disease, and cholesterol-lowering medication. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3956-64
- Ershova AI, Meshkov AN, Storozhok МА, Efanov AY, Shalnova SA, Bazhan SS, Medvedeva IV, Boytsov SA. The prevalence of heterozygous familial hypercholesterolemia in Tyumen region of Russian Federation. XVII ISA, 23- 26.05.2015, Amsterdam, accepted.
- Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al .: for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercho-esterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013; 34: 3478-90.
- Pijlman AH, Huijgen R, Verhagen SN, Imholz BP, Liem AH, Kastelein JJ, Abbink EJ, Stalenhoef AF, Visseren FL. Evaluation of cholesterol lowering treatment of patients with familial hypercholesterolemia: a large cross-sectional study in The Netherlands. Atherosclerosis. 2010 року; 209: 189-94.
- Fahed AC, Nemer GM. Familial hypercholesterolemia: the lipids or the genes? Nutrition & Metabolism. 2011 року; 8: 1-12.
- Goldstein J.L., Brown M.S. The LDL receptor // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009. Vol. 29. P. 431-438.
- Кухарчук В.В., Малишев П.П., Мєшков А.Н. Сімейна гіперхолестеринемія: сучасні аспекти діагностики, профілактики та терапії // Кардіологія. 2009. No 49. С. 76-84.
- Бажан С.С. Збереження рецепторів ЛПНЩ - Новий підхід до терапії гіперліпідемії Архів внутрішньої медицини №6 (14), 2013, с 14-17
- Кухарчук В.В., Бажан С.С. Пропротеін конвертаза субтілізін / кексін типу 9 (PCSK9) - регулятор експресії рецепторів ліпопротеїнів низької щільності; Атеросклероз і дисліпідемії (№2) 2013, С. 19-26
- Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJP, O'Connor AM: Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2013; 34: 962-71
- Marks D, Thorogood M, Andrew H, Neil W, Humphries SE: A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 2003; 168: 1-14.
- Christoffersen M, Frikke-Schmidt R, Schnor P, et al .: Xanthelasmata, arcus corneae, and ischaemic vascular disease and death in general population: prospective cohort study. BMJ 2011 року; 343: d5497.
- Близнюк С.А., Єжов М. В., Кухарчук В. В., Комар О. А. Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія у молодої жінки: клінічні прояви і сучасна терапія Кардіологічний вісник / №1 / 2016, С. 74-78
- Oosterveer D.M., Versmissen J., Yazdanpanah M., Hamza T.H., Sijbrands E.J. Differences in characteristics and risk of cardiovascular disease in familial hypercholesterolemia patients with and without tendon xanthomas: A systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis. 2009 року; 207: 311-7.
- Висновок ради експертів Національного товариства з вивчення атеросклерозу (НОА). Сімейна гіперхолестеринемія в Російській Федерації: невирішені проблеми діагностики і лікування; Атеросклероз і дисліпідемії №2 2015 року, С. 5-16
- G. Kees Hovingh, Michael H. Davidson, John J.P. Kastelein, and Anne M. O'Connor Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia, European Heart Journal (2013) 34, 962-971
- Varghese MJ. Familial hypercholesterolemia: A review. Ann Pediatr Card 2014; 7: 107-17.
- Ferranti S, Ludwig DS. Storm over statins - the controversy surrounding pharmacologic treatment of children. N Engl J Med 2008; 359: 1309-12.
- O'Gorman CS, Higgins MF, O'Neill MB. Systematic review and metaanalysis of statins for heterozygous familial hypercholesterolemia in children: Evaluation of cholesterol changes and side effects. Pediatr Cardiol 2009 року; 30: 482-9.
- Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, Wiklund O, Hegele RA, Raal FJ, Defesche JC, Wiegman A, Santos RD, Watts GF, Parhofer KG, Hovingh GK, Kovanen PT, Boileau C , Averna M, Borén J, Bruckert E, Catapano AL, Kuivenhoven JA, Pajukanta P, Ray K, Stalenhoef AF, Stroes E, Taskinen MR, Tybjærg- Hansen A; European Atherosclerosis Society Consensus Panel Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013; 34 (45): 3478-90a.
- Cuchel M, Bruckert E, Henry NG et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial. Eur. Heart J. 2014; 35: P. 2146-2157.
- Seidah NG. Proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) inhibitors in the treatment of hypercholesterolemia and other pathologies. Curr Pharm Des. 2013; 19 (17): 3161-72.
- Сафарова М. С., Сергієнко І. В., Єжов М.В., Семенова А.Е., КачковскійМ.А., Шапошник І. І., Гуревич В. С., Воєвода М. І., Нікітін Ю. П., Кухарчук В. В., Карпов Ю.А.: Російська науково-дослідницька програма по своєчасній діагностиці та лікуванню хворих сімейною гіперхолестеринемією: обгрунтування і дизайн російського регістра сімейної гіперхолестеринемії (РоСГХС); Атеросклероз і дисліпідемії №3 2014 року, с.7 -15
- Neil A, Cooper J, Betteridge J, Capps N, et al .: Reductions in all-cause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Eur Heart J 2008; 29: 2625-33.
сімейна гіперхолестеринемія
сімейна гіперхолестеринемія(Скорочено СГ) - це генетична хвороба, що характеризується високим рівнем холестерину в крові, зокрема, дуже високим рівнем ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ, т.зв. "поганий холестерин"), а також раннім (у молодому віці) виникненням серцево-судинних захворювань. У багатьох пацієнтів відбуваються мутації в гені рецептора ЛПНЩ, який кодує відповідний білок ЛПНЩ-рецептора (зазвичай відповідає за поглинання ЛПНЩ з кровотоку) або аполіпопротеїну В (апо-В), який є частиною ЛПНЩ, який зв'язується з рецептором (процес, необхідний для зв'язування ЛПНЩ з рецептором). Мутації в інших генах проявляються у відносно рідкісних випадках. У пацієнтів, що мають одну аномальну копію (гетерозиготна форма СГ) ЛПНПР гена серцево-судинні захворювання можуть виникати передчасно (часто у віці від 30 до 40 років). Наявність двох аномальних копій (гомозиготна форма СГ) може викликати важкі серцево-судинні захворювання навіть у дітей.
Гетерозиготна СГ є поширеним генетичним захворюванням, яке трапляється в загальній популяції в більшості країн у 1: 500 человек.Гомозіготная СГ проявляється набагато рідше і зустрічається в 1: 1000000 новонароджених.
Гетерозиготну СГ, як правило, лікують статинами, що посилюють секрецію жовчних кислот або іншими гіполіпідемічними засобами, що знижують рівень холестерину. Зазвичай, перше виявлення СГ у хворих вимагає проведення генетичної консультації. Гомозиготна СГ вимагає серйозного лікування, оскільки медикаментозна терапія часто не дає достатнього ефекту, і може вимагати інших видів лікування, включаючи аферез ЛПНЩ (видалення ЛПНЩ, даний метод має схожість з діалізом або плазмоферез) і, в окремих випадках, трансплантацію печінки.
Ознаки та симптоми
фізикальні ознаки
Зазвичай, високий рівень холестерину, особливо в молодому віці, не викликає ніяких симптомів. Холестерин може відкладатися в різних частинах тіла і може бути видимим зовні, наприклад, в жовтуватих плямах навколо повік (ксантелазма), на зовнішньому кордоні райдужної оболонки ока (роговичная дуга) і у вигляді грудок в сухожиллях рук, ліктів, колін і стоп, особливо ахіллове сухожиллі (ксантома сухожилля).
Зміни в системі кровообігу
Прискорене відкладення холестерину на стінках артерій призводить до атеросклерозу, який є основною причиною серцево-судинних захворювань. Найпоширенішою проблемою при СГ є розвиток ішемічної хвороби серця (атеросклероз коронарних артерій, що постачають серце кров'ю) в більш ранньому віці, ніж можна було б очікувати в загальній популяції. Це може привести до стенокардії (стиснення в грудях при фізичному навантаженні) або серцевого нападу. Рідше страждають артерії головного мозку, що може призвести до транзиторної ішемічної атаки (короткі епізоди слабкості в одній стороні тіла або нездатність говорити), а іноді до ішемічного інсульту. Периферичний облітеруючий ендартеріїт (закупорка артерій ніг) відбувається в основному у людей з СГ, які курять, що може викликати біль в литкових м'язах при ходьбі, і під час відпочинку (кульгавість) і проблеми пов'язані зі зменшенням кровопостачання ніг (наприклад гангрена).
Якщо ліпіди почали проникати в аортальний клапан (клапан серця між лівим шлуночком і аортою) або висхідну аорту (безпосередньо над клапаном), потовщення стінок аорти може призвести до звуження просвіту, що називається аортальним стенозом. Надклапанний аортальнийстеноз (затвердіння аорти вище рівня аортального клапана) може проявлятися більш ніж в половини гомозиготних пацієнтів, в той час як гетерозиготні рідше бувають ураженими. Аортальний стеноз характеризується задишкою, болями в грудях, тимчасовими запамороченнями або втратою свідомості і часто симптоми нагадують стенокардію.
З віком збільшується ризик захворювання атеросклерозом і у тих, хто курить, має діабет, високий кров'яний тиск і сімейну історію серцево-судинних захворювань.
діагностика
Вимірювання рівня ліпідів в крові
Рівень холестерину часом може бути встановлений під час рутинного медичного обстеження для медичного страхування або проходження медоглядів при працевлаштуванні. Лікар може призначити дослідження крові (розгорнуту ліпідограму) коли спостерігаються зовнішні фізичні ознаки, такі як ксантелазма, ксантома, роговичная дуга, розвиваються симптоми серцево-судинних захворювань або хтось із членів сім'ї мав СГ. Результати аналізу, відповідні гиперлипопротеинемии типу IIa дав згоду на класифікації Фредріксон, як правило, супроводжуються: підвищеним рівнем загального холестерину, помітним підвищенням рівня ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), нормальним рівнем ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) і нормальним рівнем тригліцеридів. ЛПНЩ, як правило, вище 95-ти процентилей, тобто 95% здорового населення буде мати більш низький рівень ЛПНЩ, хоча у хворих з апо-В мутаціями ЛПНЩ є нижче цього рівня в 25% випадків. Рівень холестерину може бути значно
вище у пацієнтів СГ, які страждають ожирінням.
аналіз мутацій
У разі виявлення ізольованих високих ЛПНЩ і клінічних критеріїв (часом дещо відрізняються в залежності від країни), повинні проводитися генетичні тести мутацій ЛПНЩ-рецепторів і апо-В мутацій. Мутації виявляються в 50 - 80% випадків, а ті, що не мають мутацій часто мають більш високий рівень тригліцеридів і в дійсності можуть мати й інші причини для високого рівня холестерину, такі як комбінована гіперліпідемія у зв'язку з метаболічним синдромом.
Диференціальна діагностика
СГ необхідно відрізняти від сімейної комбінованої гіперліпідемії і полігенних гіперхолестеринемія. Генетичний скринінг в такому випадку дозволяє чітко провести диференційну діагностику. Рівень ліпідів і наявність ксантом можуть підтвердити діагноз. Сітостеролемія і Церебротендінальний ксантоматоз - два рідкісних стану, які можуть також проявлятися передчасним атеросклерозом і ксантоми. Останнє стан може також викликати неврологічні або психічні прояви, катаракту, діарею і скелетні аномалії.
генетика
Поширеним генетичним дефектом в СГ є мутації ЛПНПР (зустрічаються в 1: 500 випадках в залежності від чисельності населення), апо-В мутації (зустрічаються в 1: 1000), мутації гена PCSK9 зустрічаються менш ніж в 1: 2500 чоловік і ЛПНПРАБ1. Родинна хвороба сітостеролемія, яка має багато спільного з СГ та характерні особливості накопичення холестерину в тканинах, в зв'язку з мутаціями генів ABCG5 і ABCG8.
ЛПНЩ-рецептор
Схематичний опис білка ЛПНЩ-рецептора.
Ген ЛПНЩ-рецептора знаходиться на короткому плечі хромосоми 19 (19p13.1-13.3). Він складається з 18 екзонів і охоплює 45 пар основ, також білок продукту гена містить 839 амінокислот у зрілій формі. Одна аномальна копія (гетерозиготна) СГ викликає серцево-судинне захворювання у віці від 50 років приблизно в 40% випадків. Наявність двох ненормальних копій (гомозиготи) призводить до прискорення появи атеросклерозу в дитинстві включаючи викликані ним ускладнення. Рівень ЛПНЩ в плазмі обернено пропорційний активності ЛПНЩ-рецептора (ЛПНПР). У гомозигот діяльність ЛПНПР становить менше 2%, тоді як гетерозиготи мають дефективний обробку ЛПНПР в межах 2-25% в залежності від характеру мутацій. Відомо більш ніж 1000 різних мутацій.
Є п'ять основних класів СГ згідно ЛПНЩР мутацій:
. I клас: ЛПНПР взагалі не синтезується.
. II клас: ЛПНПР Забороняється транспортування правильно з ЕПР в апарат Гольджі для вираження на поверхні клітини;
. III клас: ЛПНПР не пов'язують, належним чином, ЛПНЩ на поверхні клітини в зв'язку з дефектом в будь-якому Аполіпопротеїн B100 (R3500Q) або ЛПНПР);
. IV клас: ЛПНПР, що межує з ЛПНЩ, належним чином, не збирається в западинах покритих клатріном для рецепторно-опосередкованого ендоцитозу.
. V клас: ЛПНПР не повертається на поверхню клітини.
Апо-В
Апо-В, у своїй формі Apo-B100, є основним аполіпротеіна або білковою частиною липопротеиновой частки. Його ген знаходиться на другій хромосомі (2p24-p23) між 21,08 і 21,12 Mb довжини. СГ часто пов'язана з мутацією R3500Q, що викликає заміну аргініну глютамина в позиції 3500. Мутація розташована на частині білка, який зазвичай поєднується з ЛПНЩ-рецептором, проте зв'язування порушено в результаті мутацій. Як і у випадку з ЛПНПР, кількість аномальних копій визначає тяжкість гіперхолестеринемії.
PCSK9
Мутації в гені білкової конвертази субтилизина / кексіна типу 9 (PCSK9) були пов'язані з аутосомно-домінантною (тобто потрібна тільки одна аномальна копія) СГ як було показано в 2003 році. Ген розташований на першій хромосомі (1p34.1-P32) і кодує 666 амінокислот білка, який експресується в печінці. Було висловлено думку, що PCSK9 викликає поява СГ в основному за рахунок скорочення числа ЛПНЩ рецепторів в клітинах печінки.
ЛПНЩРАБ1 (LDLRAP1)
Аномалії в гені ARH, також відомому як ЛПНПРАБ1, були вперше описані на прикладі однієї сім'ї в 1973 році. На відміну від інших причин, 2 мутантні копії гена є необхідними для розвитку СГ (аутосомно-рецесивний вид успадкування). Мутації гена, як правило, викликають синтез скороченого білка. Реальна роль цього явища не цілком зрозуміла, проте, очевидно, що вона відіграє певну функцію у зв'язках між ЛПНЩ-рецепторами і заглибленнями покритими клатріном. Пацієнти з аутосомно-рецесивною гіперхолестеринемією, як правило, мають більш важкі прояви хвороби, ніж гетерозиготи з мутаціями ЛПНПР, але дещо легше, ніж гомозиготи з мутаціями гена ЛПНПР.
Патофізіологія
Холестерин синтезується в ферментативном метаболічному шляху із залученням HMG-КоА-редуктази.
Холестерин-ЛПНЩ зазвичай циркулює в організмі протягом 2,5 днів, а потім з'єднується з ЛПНЩ-рецептором в клітинах печінки, піддаючись ендоцитозу, що призводить до засвоєння. ЛПНЩ видаляється з кровотоку, синтез холестерину в печінці пригнічується, за рахунок зниження активності HMG-КоА-редуктазної шляху. У СГ функція ЛПНЩ-рецептора порушується або є відсутньою, а ЛПНЩ циркулюють з середньою тривалістю 4,5 дня, що призводить до значного збільшення рівня холестерину-ЛПНЩ в крові з нормальних рівнів інших ліпопротеїдів. Під час мутацій апо-В, знижене поєднання частинок ЛПНЩ з рецептором призводить до підвищення рівня холестерину ЛПНЩ. Сьогодні точно не відомо, як мутації PCSK9 і ARH викликають дисфункцію ЛПНЩ-рецептора в мутації.
Хоча атеросклероз виникає в тій чи іншій мірі у всіх людей, у пацієнтів з СГ він розвивається прискорено, в зв'язку з надмірним рівнем ЛПНЩ. Ступінь тяжкості розвитку атеросклерозу залежить від кількості ЛПНЩ-рецепторів, які все ще залишаються вираженими і ступенем порушення функції цих рецепторів. У багатьох гетерозиготних пацієнтів з СГ, функція рецептора є лише частково порушеною та рівень ЛПНЩ залишається відносно низьким. У більш серйозних гомозиготних формах, рецептор взагалі не є вираженим.
Деякі когортного дослідження СГ дозволяють припустити, що додаткові фактори ризику, як правило, грають істотну роль в розвитку атеросклерозу, коли у пацієнта є ген СГ. На додаток до класичних факторів ризику, таких як: куріння сигарет, високий кров'яний тиск (артеріальна гіпертензія, АГ) і діабету, генетичні дослідження показали, що загальні порушення в гені протромбіну (G20210A) збільшують ризик серцево-судинних захворювань у пацієнтів з СГ.
Кілька досліджень показали, що високий рівень аполіпопротеїну А був додатковим фактором ризику для розвитку ішемічної хвороби серця. Підвищень ризик також був виявлений у пацієнтів з особливим генотипом ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ, англ. Angiotensin-converting enzyme ACE).
Тести для виявлення СГ
Хоча, економічно ефективним підходом для пацієнтів вважається пошук випадків захворювання СГ серед членів сімей, відомі й інші запропоновані стратегії, такі як загальна перевірка у віці від 16 років. Останній підхід може бути менш рентабельними в короткостроковій перспективі (5-10р), однак для довгострокової перспективи такі дослідження були б надзвичайно ефективними, адже вдалося б виявити носіїв відповідних генів і займатися ранньої профілактикою захворювання.
лікування
Гетерозиготна форма СГ
СГ, як правило, в стандартних ситуаціях, лікується препаратами з групи статинів. Статини діють шляхом пригнічення ферменту З-гідрокси-3-метилглютарил-коензим-А редуктази (ГМГ-КоА-редуктази) в печінці. Одночасно в печінці утворюється більше ЛПНЩ-рецепторів, які сприяють видаленню циркулюючих ЛПНЩ з кровотоку. Статини ефективно знижують рівень холестерину і рівень ЛПНЩ, хоча іноді потрібно додаткове лікування іншими лікарськими препаратами, наприклад, що посилюють секрецію жовчних кислот (холестирамином або колестиполом), препаратами нікотинової кислоти або фібратами.
Необхідний контроль і за іншими факторами ризику серцево-судинних захворювань, оскільки ризик залишається дещо підвищеним, у порівнянні із загальною популяцією, навіть якщо рівень холестерину контролюється. Фахівці рекомендують, щоб рішення прийняті щодо лікування пацієнтів хворих СГ за допомогою статинів НЕ базувалися на звичайних засобах прогнозування ризику (наприклад, заходи, запропоновані виходячи з Фремінгемського дослідження), оскільки вони схильні недооцінювати ризик серцево-судинних захворювань у цієї групи хворих. На відміну від решти населення, СГ має високий рівень холестерину від народження, збільшуючи ризик виникнення хвороби в сім'ї. До введення статинів, клофібрат (старший препарат з групи фібратів, часто є причиною виникнення жовчних каменів), пробукол (особливо в разі утворення великих ксантом) і тироксин, використовувались для зниження рівня холестерину-ЛПНЩ.
Неоднозначним є використання езетіміба, що перешкоджає абсорбції холестерину в кишечнику. Хоча він знижує рівень холестерину-ЛПНЩ, це не проявляється в поліпшенні маркера атеросклерозу відомого як потовщення комплексу інтима-медіа. Отже, отримана користь від лікування езетіміба при лікуванні СГ на сьогодні є невідомою.
На сьогоднішній день немає інтервенційних досліджень, які б безпосередньо показували переваги зниження смертності від зменшення рівня холестерину у хворих СГ. Швидше за все, переваги стають очевидними в залежності від числа проведених випробувань у людей, що мають полигенную гиперхолестеринемию (в якій спадковість відіграє меншу роль). Проте, обсерваційне дослідження великого Британського реєстру показали, що смертність у хворих СГ початку трохи знижуватися з початку 1990-х, коли були введені для лікування статини.
Гомозиготна форма СГ
Гомозиготна СГ важче піддається лікуванню. ЛПНЩ-рецептори функціонують мінімально, якщо взагалі діють. Тільки високі дози статинів, часто в поєднанні з іншими препаратами являються помірно ефективними для поліпшення рівня ліпідів. Якщо за допомогою медикаментозної терапії не вдається знизити рівень холестерину, може бути використаний аферез ЛПНЩ, тобто видалення ЛПНЩ з крові в процесі, який нагадує діаліз. У дуже важких випадках може розглядатися питання про трансплантацію печінки, це забезпечить печінку нормальними діючими ЛПНЩ-рецепторами і приведе до швидкого поліпшення рівня холестерину, але тоді збільшується ризик появи ускладнень від самої трансплантації (таких, як реакція відторгнення трансплантата, інфекція або негативний вплив від цитостатичного лікування необхідного для припинення реакції організму на трансплантат). Інші хірургічні методи включають: часткове шунтування клубової кишки, в якій частина тонкої кишки не бере участі в всмоктуванні поживних речовин, звідси і холестерину, крім того, портокавальний анастомоз, при якому комірну вену пов'язують з нижньої порожнистої веною, що дозволяє крові з поживними речовинами з кишечника обходити печінку. Гальмування мікросомального білка трансферу тригліцеридів, наприклад, за допомогою препарату AEGR-733, який на сьогодні досліджується та вливання рекомбінантного людського білка аполіпопротеїну A1 досліджуваного як варіант лікування. Генна терапія, імовірно, є майбутньої альтернативою в лікуванні.
Діти-пацієнти
З огляду на, що СГ присутня з народження і атеросклеротичні зміни можуть початися на ранньому етапі життя, іноді необхідне лікування молодих людей, або навіть підлітків з ознаками серцево-судинних захворювань, які у звичайних людей повинні проявитися в більш зрілому віці. Для більшої безпеки, багато лікарів вважають за краще використовувати у дітей секвестранти жовчних кислот і фенофібрати, оскільки вони ліцензовані для дітей. Проте, статини видаються безпечними і ефективними, як для дітей старшого віку, так і для дорослих.
Міждисциплінарна група експертів у 2006 році проінформувала, що раннє комбіноване лікування у дітей з гомозиготною СГ з найвищим ризиком повинно здійснюватися за допомогою аферезу ліпопротеїнів низької щільності, статинів та інгібіторів поглинання холестерину.
Епідеміологія
У більшості досліджуваного населення, гетерозиготна СГ зустрічається приблизно в 1: 500 людей, але не у всіх виявляються відповідні симптоми. Гомозиготна СГ зустрічається приблизно в 1: 1.000.000 випадків.
Мутації ЛПНПР частіше зустрічаються серед певних груп населення, в зв'язку з генетичним феноменом, відомим як ефект засновника - вони були засновані невеликою групою людей, один або кілька з яких були носіями мутацій. Афріканери, франко-канадці, ліванські християни і фіни мають високі показники особливих мутацій, які роблять СГ надто притаманною цим групам. АпоВ мутації частіше зустрічаються в Центральній Європі.
Історія
Норвезька лікар професор К. Мюллер вперше пов'язав фізичні ознаки, високий рівень холестерину і аутосомно-домінантне успадкування в 1938 році. На початку 1970-х і 1980-х років, генетичну причину СГ описав професор Джозеф Л. Гольдштейн і професор Майкл С. Браун в Далласі, штат Техас. Перш за все, вони виявили підвищену активність HMG-КоА-редуктази, але дослідження показали, що це не пояснює вкрай аномальний рівень холестерину у пацієнтів з СГ.
Тоді, акцент був зміщений в сторону об'єднання ЛПНЩ зі своїм рецептором, і наслідки порушеного поєднання при метаболізмі, що виявилося основним механізмом СГ. Згодом численні мутації в білку були безпосередньо визначені методом секвенування. У 1985 році вони отримали Нобелівську премію з медицини за відкриття холестерину і метаболізму ліпопротеїдів.
(СГХС) - спадкова патологія, що характеризується вираженим підвищенням кількості ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) в крові та високим ризиком раннього розвитку ішемічної хвороби серця. У більшості випадків протікає безсимптомно. Іноді відзначається біль в грудях, пухирі на руках, колінах і навколо очей, сухожильні і підшкірні відкладення холестерину. Основні методи діагностики - збір спадкового анамнезу, аналіз крові на загальний холестерин і ЛПНЩ. Для лікування використовується гиполипидемическая дієта, регулярні фізичні навантаження, медикаментозна корекція ліпідознижуюча препаратами, аферез атерогенних ліпопротеїдів.
МКБ-10
E78.0 Чистий гіперхолестеринемія
Загальні відомості
Синоніми сімейної гіперхолестеринемії - первинна, спадкова гіперхолестеринемія. Є не самостійним захворюванням, а станом схильності до серцево-судинних хвороб - атеросклерозу судин, ішемічна хвороба серця, гострого інфаркту міокарда. Дані про поширеність СГХС мають великий розкид, оскільки в багатьох випадках патологія залишається недіагностованою. Частота гетерозиготною форми, при якій у пацієнта є один дефектний ген з пари, становить 1 випадок на 108-300 чоловік. Гомозиготна форма, що характеризується наявністю двох мутаційних генів в аллели, протікає важче і зустрічається набагато рідше - у 1 людини з 1 мільйона. Серед усіх варіантів гіперхолестеринемії на частку сімейного ГХС припадає 10% випадків.
причини
СГХС є спадковою аутосомно-домінантною патологією, яка викликається мутацією генів, відповідальних за метаболізм ЛПНЩ і активність їх рецепторів. При наявності одного дефектного гена в парі виникає гетерозиготна гіперхолестеринемія - легке і помірне порушення метаболізму ліпідів. У рідкісних випадках у пацієнтів присутній два парних змінених гена (від матері і від батька), розвивається гомозиготна гіперхолестеринемія - важкий розлад ліпідного обміну зі злоякісним перебігом. Причиною сімейної гіперхолестеринемії є мутація в одному з наступних генів:
- LDLR. Ген задає функціональність ЛПНЩ-рецептора, розташованого, в основному, на поверхні клітин печінки. При мутації його активність знижується, процес зв'язування і виведення з кровотоку циркулюючих ліпопротеїдів порушується. Виявлено понад 1600 видів мутацій гена LDLR. Їх частка в загальній кількості СГХС становить 85-90%.
- APOB. Дефект гена призводить до зміни структури аполипопротеина B100, що входить до складу ЛПНЩ, що забезпечує їх зв'язування з рецептором. Мутаційні зміни APOB є у 5-10% хворих на спадкову гіперхолестеринемію. Вони провокують менш виражене підвищення ЛПНЩ, ніж мутації LDLR.
- PCSK9. Цей ген кодує фермент пропротеіновую конвертазу субтілізін-кексінового типу 9, яка підсилює руйнування ЛПНЩ-рецепторів. Мутації в гені PCSK9 збільшують активність ферменту, в результаті чого кількість рецепторів зменшується. Патологія такого типу зустрічається в 5% випадків СГХС.
патогенез
В основі сімейної гіперхолестеринемії лежить генетично обумовлене підвищення рівня ЛПНЩ. Найчастіше воно викликається зниженням активності специфічного рецептора, відповідального за виведення ліпопротеїнів. ЛПНЩ - найбільш атерогенних частки. Атеросклеротичні бляшки формуються при їх накопиченні в субендотеліальному просторі. Чим вище рівень ліпопротеїнів з низькою щільністю в крові, тим інтенсивніше протікає процес.
Найгірше ЛПНЩ виводяться у людей з гомозиготною первинною гіперхолестеринемією: обидва парних гена мають мутацію, функціональність рецептора знижена на більш ніж на 50%, концентрація ЛПНЩ висока, погано піддається корекції за допомогою медикаментів і дієти. Атеросклероз і його ускладнення розвиваються в дитячому та підлітковому віці. При гіперхолестеринемії гетерозиготного типу тільки один ген дефектний, половина або більше рецепторів залишаються функціональними, кількість ЛПНЩ підвищується, але довгий час не проявляється клінічно. Найчастіше першою ознакою СГХС стає атеросклероз, ішемічна хвороба серця або інфаркт міокарда.
симптоми
СГСХ розвивається з народження, але часто не має виражених клінічних ознак. Діагноз встановлюється з запізненням при маніфестації серцево-судинних захворювань, таких як ішемічна хвороба серця, інфаркт серцевого м'яза, атеросклероз. Симптоми гіперхолестеринемії спостерігаються менш ніж у половини хворих. Приблизно у третини пацієнтів формуються сухожильні ксантоми - ущільнення з жироподобного речовини (холестерину), промацуються над сухожиллями. Вузлики особливо легко визначаються на кистях. Холестерин відкладається під шкірою повік, біля очей у вигляді ксантелазм - жовтуватих або не мають специфічного кольору плоских вузликів.
Патогномонічний ознака СГСХ - липоидная дуга рогівки. Вона являє собою скупчення холестерину по краю рогівки, які виявляються при офтальмологічному огляді і виглядають як білий або сіро-білий ободок. В окремих випадках хворі відзначають біль і дискомфорт в області грудей, водянисті висипання на шкірі рук, ліктів і колін. На стадії розвитку атеросклерозу виявляються мозаїчні симптоми ураження внутрішніх органів.
ускладнення
При відсутності лікування гомозиготна первинна гіперхолестеринемія сприяє розвитку атеросклерозу до 20-річного віку, тривалість життя хворих не перевищує 30 років. Неліковані пацієнти з гетерозиготною формою патології мають високий ризик розвитку ІХС, до 60 років діагноз підтверджується у 85,5% чоловіків і у 53% жінок. Середні показники тривалості життя для чоловіків складають 53 роки, для жінок - 62 роки. ІХС стає причиною смерті половини чоловіків із спадковою гетерозиготною гіперхолестеринемією. Близько 20% випадків інфаркту міокарда до 45 років пов'язані з наявністю СГХС.
діагностика
Обстеженням пацієнтів займаються терапевт, кардіолог, лікар-генетик. Важливим етапом діагностики є збір особистого й сімейного анамнезу. Враховується вік хворого і час початку симптомів, тому що для спадкової патології характерний ранній дебют. На користь діагнозу сімейної гіперхолестеринемії розглядається наявність двох і більше близьких родичів (особливо дітей) з підвищеним холестерином крові, ксантоми і / або ліпоїдному дугами рогівки. Основне завдання диференціальної діагностики - виняток вторинної гіперхолестеринемії. Обстеження хворих проводиться наступними методами:
- Фізикальний огляд. При ретельній пальпації сухожиль стоп, гомілок і кистей виявляються ксантоми. На рогівці визначається наявність повної або часткової ліпоїдному дуги, у осіб молодше 45-48 років вона вказує на СГХС. Відсутність ксантом, ксантелазм і роговичной дуги не виключає наявності гіперхолестеринемії.
- Ліпідограма. Комплексне лабораторне дослідження ліпідного профілю є найбільш інформативним методом діагностики. Показник загального холестерину при гетерозиготною патології становить 7,5-14 ммоль / л, при гомозиготною - 14-26 ммоль / л. Рівень ЛПНЩ відповідно підвищується до 3,3-4,9 ммоль / л і до 4,15-6,5 ммоль / л.
- Генетичний скринінг. Виявлення мутацій і їх характеру необхідно при неможливості підтвердити діагноз іншими способами, а також для складання оптимального плану лікування. У 80% пацієнтів виявляються дефекти в генах LDLR, APOB або PCSK9. У решти 20% генетичні зміни не діагностуються навіть при розгорнутих симптомах СГХС.
Лікування сімейної гіперхолестеринемії
Терапія включає комплекс заходів, націлених на зниження кількості ЛПНЩ. Тактика визначається формою гіперхолестеринемії, величиною відхилення показників ліпідограмми від норми, виразністю симптомів і віком пацієнта. Значна частина лікувальних процедур проводиться амбулаторно при регулярному контролі ефективності лікуючим лікарем. Пацієнтам призначається:
- Медикаментозна терапія. Застосовуються препарати, що знижують рівень ліпідів в плазмі крові. Найбільш доцільний комбінований прийом статинів, фібратів, секвестрантов жовчних кислот і інгібіторів абсорбції холестерину в кишечнику.
- Корекція способу життя. Виключаються всі фактори ризику гіперліпідемії: потрібно повна відмова від куріння, контроль артеріального тиску, нормалізація маси тіла, регулярне фізичне навантаження. Дієтотерапія заснована на обмеженні кількості насичених жирів і трансжирів. Щоденне надходження холестерину з їжею - не більше 200 мг.
- Аферез ЛПНЩ. При гомозиготному типі гіперхолестеринемії медикаментозне лікування часто виявляється недостатньо результативним. Проводяться процедури видалення ліпопротеїнів з крові. Аферез також може бути показаний хворим ІХС і атеросклерозом з СГХС гетерозиготною форми, особливо якщо прийом ліків не дає очікуваного позитивного ефекту.
- Стимуляція ЛПНЩ-рецепторів. З недавніх пір в медичну практику впроваджується патогенетична терапія СГХС. Використовується препарат, що стимулює збільшення кількості рецепторів ЛПНЩ в клітинах печінки. В результаті посилюється захоплення і виведення з організму ліпопротеїнів.
Прогноз і профілактика
Сприятливий перебіг сімейної гіперхолестеринемії найбільш ймовірно при гетерозиготному типі, ранньому початку лікування і періодичного контролю рівня холестерину протягом усього життя. Через спадкового характеру патології попередити її розвиток неможливий. Профілактичні заходи спрямовані на ранню діагностику гіперхолестеринемії, що дозволяє скоротити ймовірність атеросклерозу, ІХС, інфаркту серцевого м'яза. Для цього проводиться каскадний скринінг - дослідження рівня ліпідів крові у всіх найближчих родичів пацієнта.
Medical education
Медична освіта
© ПШЕННОВА В.С., 2016 УДК 616.153.922-008.61-055.5 / .7
Пшеннова В. С. сімейна гіперхолестеринемія
ГБОУ ВПО «РНІМУ ім. Н.І. Пирогова »МОЗ Росії, 117997, Москва, Росія
♦ Сімейна гіперхолестеринемія (СГ) є причиною передчасного розвитку серцево-судинних захворювань у людей молодого віку. При цьому захворюванні реєструється високий рівень холестерину ліпопротеі-дов низької щільності і простежується сімейний анамнез, але на сьогоднішній день не існує єдиного міжнародного критерію для діагностики СГ. Питання про діагностику і лікування СГ залишається актуальним до сих пір. З кожним роком відкриваються нові і нові генні мутації, що призводять до СГ. Ця стаття - це огляд робіт, в яких представлений сучасний погляд на дану проблему.
Ключові слова: сімейна гіперхолестеринемія; серцево-судинні захворювання; молодий вік; генетичні мутації.
Для цитування: Пшеннова В.С. Сімейна гіперхолестеринемія. Російський медичний журнал, 2016 року; 22 (5): 272-276. DOI 10.18821 / 0869-2106-2016-22-5-272-276
Для кореспонденції: Пшеннова Вероніка Сергіївна, канд. мед. наук, асистент кафедри внутрішніх хвороб МБФ ГБОУ ВПО «РНІМУ ім. Н.І. Пирогова »МОЗ Росії, Москва, E-mail: [Email protected]
Pshennova V.S. THE FAMILY HYPERCHOLESTEROLEMIA The N.I. Pirogov Russian national research medical university, 117997, Moscow, Russia
♦ The family hypercholesterolemia is among causes of premature development of cardiovascular diseases in patients of young age. At this disease, high level of cholesterol of lipoproteins of low density are registered and family anamnesis is traced. However, nowadays there is no unified international criterion for diagnostic of hypercholesterolemia. The issue of diagnostic and treatment of hypercholesterolemia continues to be actual. With every year, new and yet new gene mutations resulting in hy-percholesterolemia are discovered. The actual article presents review of publications presenting modern view on this problem. Keywords: family hypercholesterolemia; cardio-vascular diseases; young age; genetic mutations.
For citation: Pshennova V.S. The family hypercholesterolemia. Rossiiskii meditsinskii zhurnal (Medical Journal of the Russian Federation, Russian journal). 2016 року; 22 (5): 272-276 (In Russ.). DOI 10.18821 / 0869-2106-2016-22-5-272-276 For correspondence: Veronika S. Pshennova, candidate of medical sciences, assistant of the department of Internal Medicine Medicobiologic faculty The N.I. Pirogov Russian national research medical university, 117997, Moscow, Russia. E-mail: [Email protected]
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Funding. The study had no sponsorship.
Received 27.04.16 Accepted 24.05.16
Сімейна гіперхолестеринемія (СГ) - це група спадкових генетичних порушень, що призводять до різкого підвищення концентрації холестерину в крові. Найчастіше СГ успадковується по аутосомно-доми-нантному типу і характеризується порушенням метаболізму холестерину і ліпідів, що викликається мутаціями в гені рецептора до ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). У таких пацієнтів уже в дитячому віці відзначається підвищення рівня холестерину і ЛПНЩ крові, що призводить до раннього і агресивного розвитку атеросклерозу і його серцево-судинних ускладнень.
Вплив холестерину на організм людини вивчається дуже давно. Вперше запропонував теорію про провідну роль холестерину в патогенезі атеросклерозу російський вчений М.М. Анічков в 1913 р СГ була описана в 1938 р норвезьким лікарем-ученим К. Мюллером як «вроджена помилка метаболізму», яка призводить до високого рівня холестерину в крові і інфаркту міокарда (ІМ) у молодих. Мюллер зробив висновок про те, що СГ передається як аутосомно-домінантна ознака, який визначається окремо взятим геном. У 1986 р американські вчені Джозеф Л. Гольдштейн і Майкл Браун були удостоєні Нобелівської премії в області фізіології і медицини за роботи по регуляції метаболізму холестерину в організмі людини і з'ясування причини розвитку СГ.
СГ зустрічається досить часто - від 1/200 до 1/500 в Європі. У всьому світі таких хворих від 20 до 35 млн, в РФ налічується приблизно 287 - 700 тис. Пацієнтів з СГ, що становить менше 5% всіх пацієнтів з гіперхолестеринемією.
На сьогоднішній день найбільш поширеною причиною, що приводить до СГ, є мутації ЛПНЩ-рецептора (ЛПНПР), аполіпротеіна В (апоВ), РС8К9 (білкова конвертаза субтилизина / кексіна типу 9) і мутації гена ЛПНПР-аб1 (Адапторная білок 1 ЛПНПР).
Ген ЛПНПР. На сьогоднішній день налічується більш ніж 1700 різних мутацій цього гена, які є причиною СГ в 85-90% випадків. Уро Відень ЛПНЩ в плазмі обернено пропорційний активності ЛПНПР. У пацієнтів з гомозиготною типом активність ЛПНПР становить менше 2%, тоді як у гетерозигот - від 2 до 25% в залежності від характеру мутацій.
Виділяють п'ять основних класів СГ згідно мутацій ЛПНПР:
♦ I клас - ЛПНПР взагалі не синтезується;
♦ II клас - ЛПНПР неправильно транспортується з ЕПР в апарат Гольджі для надання на поверхні клітини;
Медична освіта
♦ III клас - ЛПНПР не пов'язують належним чином ЛПНЩ на поверхні клітини в зв'язку з дефектом апоВ-100 або ЛПНПР;
♦ IV клас - ЛПНПР належним чином не збирається в западинах, покритих клатріном (мембранний білок, який бере участь в процесах адсорбції і транспорту різних речовин), для рецепторно-опосре-довай ендоцитозу;
♦ V клас - ЛПНПР не повертається на поверхню клітини.
АпоВ. Мутація розташована на частині білка, який зазвичай зв'язується з ЛПНПР, в результаті чого їх з'єднання не відбувається. Як і у випадку з ЛПНПР, до -лічество аномальних копій визначає тяжкість гіпер-холестеринемии. Як причина СГ зустрічається порівняно рідко в порівнянні з мутаціями ЛПНПР.
РСБК9. Мутація цього гена викликає поява СГ в основному за рахунок скорочення числа ЛПНПР в клітинах печінки. Мутації можливі як по аутосомно-рецесії-ному, так і по аутосомно-домінантним типом.
ЛПНПР-аб1. Аномалії в гені ЛПНПР-аб1 призводять до того, що не може статися ітерналізація (занурення молекул рецептора всередину клітини) і все рецептори ЛПНЩ накопичуються на клітинній мембрані. На відміну від інших причин мутація цього гена має ау -тосомно-рецесивний тип спадкування. Мутації гена, як правило, викликають синтез скороченого білка.
Всі перераховані мутації призводять до порушення структури або функції рецепторів до ЛПНЩ на соматичних клітинах (печінкових та інших) і / або їх кількості або до порушення в структурі молекули апоВ-100 і апоС, білкових компонентів ліпопротеїдів. В результаті порушуються синтез, транспорт, зв'язування ЛПНЩ в клітці.
Тяжкість клінічної картини і вік, в якому розвивається хвороба, визначаються станом ЛПНПР. За цією ознакою всіх хворих можна розділити на дві групи - гетерозиготи і гомозиготи. У пацієнтів, що мають одну аномальну копію гена ЛПНПР (гетерозиготна форма, коли дитина отримує мутантні гени від одного з батьків), серцево-судинні захворювання (ССЗ) можуть виникати досить рано (часто у віці від 30 до 40 років). Наявність двох аномальних копій (гомозиготна форма, мутантні гени дитина отримує від обох батьків) може викликати важкі ССЗ навіть в дитячому віці. При цьому поширеність в популяції гетерозиготних форм набагато вище, ніж гомозиготних.
Клінічні прояви
Клінічні критерії СГ:
♦ високий рівень загального холестерину і ЛПНЩ плазми крові;
♦ сімейний анамнез гіперхолестеринемії;
♦ відкладення холестерину в тканинах (ксантелазми, Ксан-томи сухожиль, стареча дуга (липоидная дуга рогівки));
♦ ранній розвиток серцево-судинних ускладнень у пацієнта і / або його родичів.
Гетерозиготна форма СГ
Гіперхолестеринемія у хворих з гетерозиготною формою відзначається з народження, її вираженість наростає з віком. Рівень загального холестерину у цих хворих в 2 рази вище, ніж у здорових, і становить приблизно 9-14 ммоль / л, при цьому рівень тригліцеридів і ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) зазвичай не підвищений.
Специфічним діагностичною ознакою СГ вважаються сухожильні ксантоми. Ксантоми сухожилля зустрічаються в будь-якому віці (частіше бувають в ахіллове сухожилля і сухожиллях м'язи разгибателя пальців, але також можуть виникати в сухожиллях коліна і трицепса), горбкувата ксантома, або ксантелазма, - у пацієнтів молодше 20-25 років.
Наявність старечої дуги рогівки і ксантелазм більш характерно для хворих з гетерозиготною фенотипом СГ молодше 45 років.
Перераховані ознаки, виявлені при фізкабінет-кальном обстеженні, присутні не у всіх хворих СГ, однак при наявності їх лікар повинен запідозрити СГ і призначити необхідні аналізи для визначення рівня ліпідів.
Дослідження, проведені у цих пацієнтів ще до появи ефективних гіполіпідемічних препаратів (статинів), показали, що без специфічного (тобто гіполіпідемічної) лікування ішемічна хвороба серця (ІХС) у гетерозигот чоловічої статі маніфестує в середньому в 30-40-річному віці, а жіночої статі - на 10-15 років пізніше. При гетерозиготною СГ під час відсутності лікування шанс перенести ІМ у віці до 30 років становить у чоловіків 5%, у жінок<1%, к 50 годам - 50 и 15% и к 60 годам - 85 и 50% соответственно. Таким образом, выживаемость в таких семьях, особенно среди мужчин, существенно снижена. В популяции пациентов с ранней ИБС частота гетерозиготной СГ резко повышена, примерно в 20-30 раз. Считается, что СГ, являющаяся наиболее частой причиной ранней ИБС вследствие дефекта отдельного гена, ответственна приблизительно за 5% всех случаев ИМ у пациентов в возрасте до 60 лет. Несмотря на то что СГ является моногенным заболеванием, скорость развития атероскле-ротического поражения кровеносных сосудов у разных пациентов иногда значительно различается. Существенная разница в сроках появления и тяжести атеросклеро-тических осложнений отмечена даже среди носителей одной и той же мутации .
Гомозиготна форма СГ
Гомозиготна форма виникає в тому випадку, коли дитина успадковує дві копії алелі ЛПНПР від обох батьків. Як правило, клінічні прояви при цій формі починаються раніше і протікають набагато важче, ніж у пацієнтів з гетерозиготною формою. Внаслідок повної відсутності ЛПНПР або різкого зниження їх активності (до 2-25% від норми) розвивається виражена гіперхолестеринемія. При цьому рівень ЛПНЩ у хворих з гомозиготною формою перевищує аналогічний показник здорових в 5-10 разів і може досягати 15-20 ммоль / л. Рівень ЛПВЩ зазвичай знижений. Характерні виражений шкірний ксантоматоз (плоскі ксантоми на тильній поверхні міжпальцевих перетинок кистей, сідницях, в ліктьовий і підколінної ямках), ураження кореня аорти і аортального клапана. Розвиток туберозний ксантом на розгинач-ної стороні ліктів і колінах може з'являтися пізніше. Сухожильні ксантоми у гомозигот є в 100% випадків. В анамнезі можливий розвиток рецидивних ахіллове тендовагінітів. Серцево-судинні ускладнення через агресивну розвитку атеросклерозу у таких хворих можуть розвивається вже в дитинстві (стенокардія, вади аортального клапана і т.д.). Описано окремі випадки розвитку ІМ у дітей з СГ у віці двох років. Тривалість життя таких пацієнтів без лікування не перевищує 20-30 років.
Medical education
Швидкість прогресування захворювання як у Гете-розігот, так і у гомозигот непередбачувана, крім того, в основі гострих клінічних проявів атеросклерозу, таких як гострий коронарний синдром, мозковий інсульт і гангрена, лежить дестабілізація атеросклеротичної бляшки з подальшим тромбоутворення.
Таким чином, СГ є мультифакторіальних захворюванням з генетичною схильністю. Ризик розвитку ускладнень при цьому захворюванні визначається не тільки тим, якою мірою порушений метаболізм ЛПНЩ, а й присутністю інших факторів ризику (паління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет і т.д.). В останні роки показано, що факторами ризику можуть бути і дефекти інших генів, які пов'язані з метаболізмом ЛПНЩ.
клінічний приклад
Пацієнт П., 1973 року народження, поступив зі скаргами на головний біль, переважно в правій половині, нудоту, іноді блювоту, запаморочення, з'являються на тлі підвищення артеріального тиску.
З анамнезу відомо, що з 2006 р реєструється артеріальна гіпертензія з максимальним підвищенням артеріального тиску до 230/140 мм рт. ст .; під час обстеження була виявлена \u200b\u200bвиражена гіперхолестеринемія (холестерин\u003e 10 ммоль / л з дисліпідемією). У 2007 р переніс гостре порушення мозкового кровообігу (ГПМК) в вертебробазилярной системі, в 2008 р - повторне ГПМК за ішемічним типом в середньої мозкової артерії, в 2009 р на фоні гіпертонічного кризу - транзиторну ішемічну атаку. Постійно бере амлодипін 5 мг на ніч, Конкор 5 мг вранці, Атаканд 8 мг вранці, тромбоцитопенія АСС 100 мг / сут. На тлі проведеної терапії відзначалося деяке поліпшення самопочуття, зниження артеріального тиску; від гіполіпідемічної терапії пацієнт відмовився. Однак через рік спостерігалося погіршення стану, почастішали зазначені вище скарги на тлі дестабілізації артеріального тиску. Протягом декількох місяців пацієнт не звертався за допомогою, після чергового гіпертонічного кризу була викликана швидка допомога, на ЕКГ виявлена \u200b\u200bнестабільність кровопостачання задньої стінки (негативні зубці Т), пацієнт негайно госпіталізований.
Спадковість: батько страждав з раннього віку на артеріальну гіпертензію, гіперліпідемією.
Шкідливі звички: куріння до 15 сигарет в день, алкоголем не зловживає.
Супутня патологія: псоріаз, ерозивний гастрит, бронхіальна астма. Цереброваскулярна хвороба (ЦВБ). Дис-циркуляторна енцефалопатія III стадії. Залишкові явища повторних порушень мозкового кровообігу в правій лобно-тім'яної та лівої тім'яної областях. Церебральний атеросклероз. Стенозуючий атеросклероз магістральних артерій головного мозку. Фокальна симптоматична епілепсія з фокальними та вторинно-генералізованими нападами. Органічне розлад особистості в зв'язку з судинним захворюванням головного мозку з епілептиформними нападами середньої частоти і астенодепрессівнимі синдромом.
Алергологічний анамнез: застосування стрептоциду викликає задуху, тальку - дерматит, локальний набряк, укус бджоли - набряк Квінке.
Об'єктивний статус на момент надходження: стан задовільний. Шкірні покриви нормального забарвлення і вологості, висипань немає. У легенях дихання везикулярне, проводиться в усі відділи, хрипів немає. Частота дихання 17 в 1 хв. Тони серця приглушені, акцент II тону над аортою, шумів немає. Ритм правильний. ЧСС 64 в 1 хв, АТ 180/90 мм рт.ст. Мова вологий, обкладений білим нальотом. Живіт при пальпації м'який, безболісний в епігастрії, не роздутий. Печінка не збільшена. Стілець: норма. Дизурії немає.
Лабораторне обстеження. Клінічний аналіз крові без патології; біохімічний аналіз: глюкоза 4,7 (3,85- 6,10) ммоль / л; тригліцериди 0,9 (0,32-1,71) ммоль / л; холестерин загальний 10,5 (3,70 - 5,17) ммоль / л; холестерин ЛПВЩ 2,1 (0,90-1,90) ммоль / л; холестерин ЛПДНЩ 0,52 (0,00- 1,00) ммоль / л; холестерин ЛПНЩ 7,37 (0,00-2,59) ммоль / л.
Дані інструментальних досліджень. На ЕКГ: ритм синусовий, 66 в 1 хв; вертикальне положення електричної осі серця; помірні зміни міокарда у вигляді негативного зубця Т у відведеннях III, aVF.
На ЕхоКГ: корінь і доступний візуалізації висхідний відділ аорти не розширені, ущільнені. Порожнини серця в межах допустимої норми. Помірна гіпертрофія міокарда лівого шлуночка. Глобальна скоротність міокарда лівого шлуночка задовільна. Зон порушення локальної скоротливості не виявлено. Ущільнення стулок аортального клапана. Аортальна регургітація не реєструється. Ущільнення стулок мітрального клапана. Мітральна регургітація I-II ступеня. Трикуспидальная регургітація I ступеня. Легеневої гіпертензії не виявлено.
Мультиспіральна комп'ютерна томографія головного мозку: наслідки раніше перенесених ГПМК за ішемічним типом в басейні середньої мозкової артерії, лівої середньої мозкової артерії; поодинокі вогнищеві зміни речовини мозку, ймовірно, судинного генезу.
Дуплексне / триплексное ангиосканирование екстракраніальних відділів брахіоцефальних артерій з кольоровим картуванням кровотоку: луна-ознаки атеросклерозу брахіоцефальних артерій і стенозу в біфуркації загальних сонних артерій з обох сторін: справа 30%, зліва 20%. Ехопрізнакі стенозу в гирлі внутрішніх сонних артерій з обох сторін: справа на 45-50%, зліва на 30%. Без динаміки в порівнянні з попереднім протоколом дослідження.
УЗД органів черевної порожнини та нирок: патології не виявило.
Консультація невролога. Висновок: ЦВБ. Дісціркуля-торная енцефалопатія III ступеня, змішаного генезу (атеро-склеротичного, гіпертонічного), декомпенсація в верте-ки-базилярної артеріальній системі. Залишкові явища перенесених повторних порушень мозкового кровообігу в вертебро-базилярної артеріальній системі від 2007 р правої гемісфери від 2008 року і лівої гемісфери від 2009 р Стенозуючий церебральний атеросклероз. Гіпертонічна хвороба III стадії, 3-й ступеня, ризик 4. Фокальна симптоматична епілепсія з фокальними та вторинно-генералізованими нападами.
Заключний діагноз. Основний: гіпертонічна хвороба III стадії, 3 ступеня, ризик 4. Гіпертонічний криз.
Супутня патологія: ЦВБ - дисциркуляторна енцефалопатія III ступеня, змішаного генезу (атеросклеротіче-ського, гіпертонічного), декомпенсація в вертебро-базіляр-ної артеріальної системи. Залишкові явища перенесених повторних порушень мозкового кровообігу в вертебро-базилярної артеріальній системі від 2007 р правої гемісфери від 2008 року і лівої гемісфери від 2009 р Стенозуючий церебральний атеросклероз. Фокальна симптоматична епілепсія з фокальними та вторинно-генералізованими нападами Органічне розлад особистості в зв'язку з захворюванням (ГПМК) з епілептиформними нападами середньої частоти. Дислипидемия IIb тип.
Проведена терапія: амлодипін 5 мг 1 раз на добу, бісо-пролол 5 мг 1 раз на добу, Мікардіс + 80 / 12,5 1 раз на добу, тромбоцитопенія АСС 100 мг / добу 1 раз на добу, Туліп 20 мг / сут 1 раз на добу
На тлі проведеної терапії протягом 14 днів стан пацієнта значно покращився: досягнута стабілізація АТ в межах цільових значень, покращилося загальне самопочуття, зменшилися прояви дисциркуляторної енцефалопатії. У контрольному біохімічному аналізі крові відзначалося зниження рівня холестерину до 7,5 ммоль / л.
Таким чином, у пацієнта в досить ранньому віці (33 роки) маніфестувала артеріальна гіпертензія і була виявлена \u200b\u200bдисліпідемія з високим вмістом ЛПНЩ. Крім того, його батько також з молодого віку страждав гіперхолесте-рінеміей. Високий рівень холестерину, сімейний анамнез, рання маніфестація і тяжкий перебіг артеріальної гіпер-тензии, швидке прогресування атеросклерозу, наводять на думку, що у пацієнта СГ. Відсутність своєчасної специфічної гіполіпідемічної терапії СГ призвело до розвитку важких ускладнень у вигляді повторних ішемічних інсультів.
Медична освіта
діагностика СГ
1. Оцінка ліпідного профілю. Базова діагностика порушень ліпідного профілю полягає в кількісному визначенні рівня загального холестерину і тригліцеридів в сироватці крові натще. Патологічні результати вимагають підтвердження через кілька тижнів. Повторне дослідження має бути доповнене визначенням рівня ЛПВЩ і ЛПНЩ.
Підозра на СГ може виникнути у дорослих старше 20 років при рівні ЛПНЩ\u003e 4,9 ммоль / л або ЛПВЩ\u003e 5,7 ммоль / л; у дітей, підлітків і молодих людей (до 20 років) - ЛПНЩ\u003e 4,1 ммоль / л або ЛПВЩ\u003e 4,9 ммоль / л.
2. Перевірку рівня холестерину необхідно проводити починаючи з двох років у дітей з сімейною схильністю до раннього розвитку ССЗ або підвищеному рівню холестерину.
3. У пацієнтів з підвищеним рівнем холестерину необхідно зібрати сімейний анамнез (каскадний скринінг) з приводу підвищеного рівня холестерину і наявності серцевих захворювань у найближчих родичів (першого ступеня споріднення). Імовірність розвитку СГ набагато вище у людей з генетичною схильністю до гіперхолестеринемії або ранньої маніфестацією ІХС в сімейному анамнезі (початок захворювання до 55 років у чоловіків і до 65 років у жінок).
4. Фізикальні дані. Можлива поява додаткових зовнішніх ознак цього захворювання, які можуть помітити як самі пацієнти, так і навколишні: ксантоми сухожилля в будь-якому віці; роговичная дуга у пацієнтів молодше 45 років; бугорчатая ксантома або ксантелазма у пацієнта молодше 20-25 років.
Важливо враховувати, що відсутність всіх цих проявів не виключає наявності СГ.
В даний час не існує будь-яких єдиних міжнародних критеріїв клінічного діагнозу СГ, хоча трьома незалежними дослідницькими групами (США, Великобританії і Нідерландів) розроблені власні діагностичні ознаки, які використовуються в науково-практичних цілях в цих країнах і ряді інших.
Для виявлення фенотипу, характерного для гетерозиготною форми СГ, пропонується використовувати критерії MedRed і ВООЗ (див. Таблицю).
Гомозиготна СГ діагностується на підставі таких клінічних ознак, як рівень загального холестерину\u003e 15,4ммоль / л (\u003e 600 мг / дл), наявність Ксан-те на шкірі, ранній розвиток ІХС в дитинстві і наявність гетерозиготной СГ в сімейному анамнезі батьків.
5. Генетичне обстеження на наявність СГ звичайно не потрібно для постановки діагнозу або клінічної оцінки, але може бути корисно, якщо діагноз неоднозначний. Проте відсутність виявлених мутацій не виключає діагнозу СГ, особливо якщо фенотип хворого з великою часткою ймовірності вказує на наявність СГ.
2. Контроль АТ.
3. Контроль рівня глюкози в крові, лікування цукрового діабету, метаболічного синдрому.
Медикаментозне лікування
1. У всіх дорослих з СГ терапія повинна починатися з призначення високоефективних статинів в максимально переносимих дозах з досягненням цільового значення ЛПНЩ< 2,59 ммоль/л. Больным с СГ чаще всего назначают симвастатин, аторвастатин и розувастатин, которые характеризуются высокой активностью в снижении уровня ЛПНП. Больным с СГ необходимо назначать статины в достаточно высокой дозе, которая могла бы обеспечить снижение уровня ЛПНП на 45-50%.
Статини навіть у високих дозах добре переносяться хворими і побічні ефекти у вигляді підвищення рівня печінкових ферментів, міопатії і рабдоміолізу спостерігаються рідко. Однак контроль печінкових ферментів (АЛТ, АСТ, КФК) слід проводити регулярно, один раз на місяць.
2. При непереносимості статинів або для інтенсифікації терапії доцільно призначення езетеміба, ніацину і препаратів, що виводять жовчні кислоти (колесевелам).
Езетіміб - гиполипидемический препарат, який пригнічує абсорбцію харчового і біліарного холестерину в тонкій кишці за рахунок зниження транспорту холестерину через стінку кишечника. Монотерапія езетіміба супроводжується зниженням рівня холестерину в сироватці крові всього лише на 15-17%. Однак при комбінації езетіміба зі статинами гіполіпідеміче-ський ефект істотно зростає.
Фібрати, секвестранти жовчних кислот і нікотинова кислота для лікування СГ в якості монотерапії не застосовуються і призначаються тільки у випадках, коли гіперхолестеринемія поєднується з гіпертрігліцеріде-мией або низькою концентрацією ЛПВЩ.
3. Іноді для досягнення цільового рівня холестерину ЛПНЩ хворим потрібно призначення трьох препаратів і більш, що особливо важливо для вторинної профілактики.
Екстракорпоральна терапія СГ Як екстракорпоральних можливе застосування різних методів, зокрема гемосорбції, плаз-
Діагностичні критерії гетерозиготной СГ згідно MedPed і
критерії
спадковий анамнез
клінічний анамнез
Лікування СГ комплексне, довічне, направлено на зниження високого рівня холестерину і ризику розвитку серцево-судинних ускладнень, таких як ІМ та інсульт.
немедикаментозне лікування
1. Зміна способу життя (гіпохолестеринову дієта, відмова від куріння, алкоголю, зниження маси тіла, фізична активність).
фізикальне обстеження
рівень ЛПНЩ
Примітка ложітельная СГ -діагноза - оцінка<3.
Ранній початок розвитку ССЗ і / або рівень 1 ЛПНЩ вище 95-й центів у найближчого родича
Наявність сухожильних ксантом у бліжайше- 2 го родича і / або рівень ЛПНЩ вище 95-й центів у дітей молодше 18 років
Ранній розвиток ССЗ 2
Ранній розвиток атеросклеротичних 1
поразок церебральних / периферичних артерій
Сухожильні ксантоми 6
Дуга рогівки у пацієнтів молодше 45 років 4
\u003e 8,5 ммоль / л (більше ~ 330 мг / дл) 8
6,5-8,4 ммоль / л (~ 250-329 мг / дл) 5
5,5-6,4 ммоль / л (~ 190-249 мг / дл) 3
5,4-4,9 ммоль / л (~ 155-189 мг / дл) 1
Оцінка: певна СГ - оцінка\u003e 8; предпо-- оцінка 6-8; можлива СГ - оцінка 3-5; немає
мофереза, іммунофереза, селективної сорбції ЛПНЩ з плазми крові (апоферез ліпопротеїнів).
Аферез ліпопротеїнів - екстракорпоральний метод лікування, при якому з кровотоку видаляються чи-попротеіни, що містять апоВ. Видалення ЛПНЩ за допомогою апофереза \u200b\u200bпокращує результати ІХС, уповільнює прогресування атеросклерозу і фіброзу аорти, сприяє нормалізації ендотеліальної функції і показників гемокоагуляції при СГ.
Як варіант лікування апоферез можна розглядати у пацієнтів при неефективності медикаментозної терапії в максимально переносимих дозах. Кількість процедур протягом 6 місяців і більше варіюється індивідуально. Основною проблемою цього методу є його висока вартість (вартість лікування, порівнянна з вартістю гемодіалізу).
Нові методи лікування
На жаль, наявними в розпорядженні лікарів методами не завжди можна домогтися оптимального і стабільного зниження рівня холестерину ЛПНЩ в плазмі. Тому з'являються нові високотехнологічні інноваційні методи лікування, що забезпечують істотне зниження рівня холестерину ЛПНЩ в плазмі, особливо у пацієнтів з гомозиготною СГ.
Інгібування PCSK9. Терапія моноклональних-ми антитілами до PCSK9 збільшує час знаходження і щільність рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що тягне за собою посилене виведення ЛПНЩ з кровотоку. Важливо також враховувати, що антитіла до PCSK9 також значно знижують рівень апоВ, загального холестерину, ЛПВЩ. Ці моноклональні антитіла в даний час проходять дослідження III фази і поки офіційно не схвалені для клінічного застосування.
Міпомерсен. Міпомерсен - антисмислової 20-мірний олигонуклеотид, який зв'язується з переносником комплементарної послідовності РНК, що кодує апоВ, пригнічуючи таким чином трансляцію на рибосомах. Інгібуючи біосинтез апоВ, міпомерсен значно знижує продукцію і секрецію ЛПДНЩ. Після підшкірного введення міпомерсен концентрується в печінці, де метаболізується. Даний препарат отримав схвалення FDA (Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США) на використання для лікування гомозиготною СГ. Міпомерсен також істотно знижує рівень загального холестерину, апоВ, тригліцеридів, ЛПНЩ і ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Крім реакцій у місці введення, швидко проходить втоми і міалгії міпомер-сен може викликати стеатоз печінки, а також підвищення рівня амінотрансфераз. Міпомерсен має статус Орфа препарату (лікарський засіб, розроблене для лікування рідкісних захворювань) і через свою гепатотоксичности в США може призначатися тільки в рамках програми «Стратегії по оцінці та зменшенню ризику» (REMS).
Ломітапід. Мікросомальний білок, який переносить тригліцериди (MTP), локалізується в ендоплазматіче-ському ретикулуме клітин печінки і кишечника і переносить тригліцериди в ЛПДНЩ в печінці і в хиломікрони в кишечнику. Ломітапід - пероральний інгібітор МТР, який знижує синтез і секрецію ЛПДНЩ в печінці. Ломітапід дозволений до застосування в США і Європі в якості додаткової терапії гомозиготной СГ.
На закінчення можна сказати, що раціонально організована терапія дозволяє в кілька разів знизити частоту розвитку у пацієнтів з СГ будь-яких проявів
Medical education
ІХС і істотно продовжити їхнє життя. Особливо важливо відзначити, що терапію потрібно починати в дитячому віці, з 8-10 років, а іноді навіть з народження і продовжувати її протягом усього життя, періодично коригуючи лікування в залежності від етапу розвитку захворювання і досягнутих результатів.
Фінансування. Дослідження не мало спонсорської підтримки.
ЛІТЕРАТУРА (п. П. 1, 4, 6 - 10, 12-14 см. References)
2. Кухарчук В.В., Малишев П.П., Мєшков А.Н. Сімейна гіперхо-лестерінемія: сучасні аспекти діагностики, профілактики та терапії. Кардіологія. 2009 року; (1): 76-83.
3. Сафарова М.С., Сергієнко І.В., Єжов М.В., Семенова А.Е., Качковський М.А., Шапошник І.І. і ін. Російська науково-дослідницька програма по своєчасній діагностиці та лікуванню хворих сімейною гіперхолестеринемією: обгрунтування і дизайн російського регістра сімейної гіперхолестеринемії (РоСГХС). Атеросклероз і дисліпідемія. 2014; (3): 7-15.
5. Бочков Н.П. Клінічна генетика. М .: ГЕОТАР-Мед; 2002. 11. Засіків А.В. Езетіміб, інгібітор адсорбції холестерину: нові можливості в лікуванні дисліпідемій та атеросклерозу. Терапевтичний архів. 2005; 77 (8): 24-9.
1. Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader D.J., Robinson J.G. et al. Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J. Clin. Lipidol. 2011 року; 5 (3Suppl.): S1-8.
2. Kukharchuk V.V., Malyshev P.P., Meshkov A.N. Familial hypercholesterolemia: new diagnostic aspects, prevention and treatment. Kar-diologiya. 2009 року; (1): 76-83. (In Russian)
3. Safarova M.S., Sergienko I.V., Ezhov M.V., Semenova A.E., Kachkovskiy M.A., Shaposhnik I.I. et al. Russian research program on early diagnosis and treatment of patients with familial hypercholesterolemia. Ateroskleroz i dislipidemiya. 2014; (3): 7-15. (In Russian)
4. Fahed A.C., Nemer G.M. Familial hypercholesterolemia: the lipids or the genes? Nutr. Metab. (Lond). 2011 року; 8 (1): 23.
5. Bochkov N.P. Clinical Genetics. Moscow: GEOTAR-Med; 2002. (in Russian)
6. Luirink I.K., Hutten B.A., Wiegman A. Optimizing Treatment of Familial Hypercholesterolemia in Children and Adolescents. Curr. Cardiol. Rep. 2015; 17 (9): 629.
7. Daniels S.R. Familial Hypercholesterolemia: The Reason to Screen Children for Cholesterol Abnormalities. J. Pediatr. 2016 року; 170: 7-8.
8. Watts G.F., Gidding S., Wierzbicki A.S., Toth P.P., Alonso R., Brown W.V. et al. Integrated guidance on the care of familial hypercholes-terolaemia from the International FH Foundation. Int. J. Cardiol. 2014; 171 (3): 309-25.
9. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G., Graham I., Taskinen M.R. et al. ESC / EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur. Heart J. 2011 року; 32 (14): 1769-818.
10. Patel R.S., Scopelliti E.M., Savelloni J. Therapeutic Management of Familial Hypercholesterolemia: Current and Emerging Drug Therapies. Pharmacotherapy. 2015; 35 (12): 1189-203.
11. Susekov A.V. Ezetimibe cholesterol absorption inhibitor, new possibilities in the treatment of dyslipidemia and atherosclerosis. Tera-pevticheskiy arkhiv. 2005; 77 (8): 24-9. (In Russian)
12. Seidah N.G. Proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) inhibitors in the treatment of hypercholesterolemia and other pathologies. Curr. Pharm. Des. 2013; 19 (17): 3161-72.
13. Visser M.E., Witztum J.L., Stroes E.S., Kastelein J.J. Antisense oligonucleotides for the treatment of dyslipidaemia. Eur. Heart J. 2012; 33: 1451-8.